专利名称：药用肝素制剂的评估的制作方法
药用肝素制剂的评估本发明涉及分析肝素样品以及从肝素衍生的材料的方法。
背景技术：
在很多疾病过程(包括肿瘤学、炎症性疾病以及血栓症)中，多种复合多糖已经被用作 药物干预。在这类中的药物干预的例子是透明质酸(一种创伤愈合的助剂和抗癌剂)以及肝 素(一种有效的抗凝血剂和抗血栓剂)。多种复合多糖主要通过结合可溶蛋白信号分子(包 括存在于细胞表面以及在细胞间的细胞外基质之内的生长因子、细胞因子以及形态发生 素，连同它们存在于这种环境之内的同源受体)引出它们的功能。在这种情况下，这些复合 多糖影响对于细胞和组织功能重要的在细胞外和细胞内信号通路方面的关键变化。例如， 肝素结合至凝血抑制因子抗凝血酶III促进它对因子IIa和)(a的抑制能力。发明概述
在一个方面，本披露的特征为评估一种肝素制剂的一种方法，包括提供一种肝素制 剂；通过SAX-HPLC分析该肝素制剂以确定超硫酸化硫酸软骨素(OSCS)的缺乏或存在，其中 在该肝素制剂中OSCS的检测限是0. 05% (w/w),该OSCS是从基线解析并且该OSCS是从该 肝素制剂的其他的多种成分解析。评估可以是，例如确定用作一种药物或用于制造一种药 物的适合性。该方法可以包括做出一种决定，以便至少部分基于该分析来进行例如分类、选 择、接受或丢弃、释放或留存、加工成一种药物产品、以船运送、移动到一个不同的位置、按 配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂。在一个实施方案中，OSCS不存在或者存在于检测限以下，并且该制剂适合用作一 种药物产品或用于一种药物产品的制备。在一个实施方案中，该方法可以包括提供一个记 录，例如关于OSCS含量的分析的证书，或者其他印刷的或计算机可读的记录，用于确定一 种制剂适合用作药物或用于制造一种药物。该记录可以包括其他信息，例如一种特异测试 剂的鉴定剂、一个日期、该方法的一个操作员，或关于来源、结构的信息。在一个实施方案 中，该方法进一步包括做出选择、接受、释放、加工成一种药物产品、以船运送、移动到一个 不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂的决定。在一个实施方案中，OSCS是存在的或在检测限以上，并且该制剂是不适合被用作 一种药物产品或用于一种药物产品的制备的。在一个实施方案中，该方法可以包括提供一 个记录，例如关于OSCS含量的分析的证书，或其他印刷的或计算机可读的记录，用于确定 一种制剂不适合用作药物或用于制造一种药物。该记录可以包括其他信息，例如一种特异 测试剂的鉴定剂、一个日期、该方法的一个操作员，或关于来源、结构的信息。在一个实施方 案中，该方法进一步包括做出丢弃或留存该制剂的决定。在一个实施方案中，该方法进一步包括建议所采取的决定或骤。在一个实施方案中，该制剂是选自下组用于一种药物的生产的起始材料、在一种 药物的生产中的一种中间产物、一种药品或一种药物产品。在一个实施方案中，该肝素制剂 是一种未分段肝素制剂。在一个实施方案中，该方法进一步包括提供一种肝素制剂，该肝素制剂不包括 OSCS或包括检测限以下的0SCS，并且评估该制剂诱导一种免疫反应或与一种抗OSCS抗体反应的能力。在一个实施方案中，该方法进一步包括提供一种肝素制剂，该肝素制剂包括在检 测限或在检测限以上的0SCS，并且评估该制剂诱导一种免疫反应或与一种抗OSCS抗体反 应的能力。在一个实施方案中，该方法进一步包括用包括在0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之间 的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)、l. 0% (w/w)的 OSCS 的一个标准品来 校准一种SAX-HPLC柱。在一个实施方案中，使用一种SAX-HPLC柱分析了该肝素制剂，该SAX-HPLC柱已经 用包括在 0. 05% (w/w)禾口 1. 0% (w/w)之间的 OSCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)U. 0% (w/w)的OSCS的一个标准品进行了校准。在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间不超过1小时、45分钟、30分钟、 20分钟或15分钟。在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间在约15至45分钟之 间、20至40分钟之间或30至35分钟之间。在一个方面，本披露的特征为评估一种肝素制剂的一种方法，包括接受关于 OSCS含量的信息，其中该信息是通过在此说明的一种方法获得的，至少部分基于收到的该 信息做出例如分类、选择、接受或丢弃、释放或留存、加工成一种药物产品、以船运送、移动 到一个不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂的决定。在一个方面，本披露的特征为评估一种肝素制剂的一种方法，包括获得关于 OSCS含量的信息，其中该信息是通过在此说明的一种方法获得的，并且将该传送到一个团 体，该团体至少部分基于该信息做出进行例如分类、选择、接受或丢弃、释放或留存、加工成 一种药物产品、以船运送、移动到一个不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进入贸 易、销售或许诺销售该制剂的决定。在另一方面，本披露的特征为检测在一种肝素制剂中的OSCS的一种方法。该方法 包括提供一种肝素制剂并且通过具有一个0. 05% (w/w)的检测限的一种SAX-HPLC方法分 析该肝素制剂，从一个基线解析OSCS并且从该肝素制剂的其他成分解析0SCS，由此来检测 在该肝素制剂中的OSCS。在一个实施方案中，当检测到OSCS时，该方法进一步包括做出一个决定，例如在 此说明的一个决定。例如，当在该肝素制剂中检测到OSCS时，该方法进一步包括至少部分 基于该分析做出一个记录、分类、丢弃、留存、纯化该肝素制剂，或者当在该肝素制剂中未检 测到OSCS时，该方法进一步包括至少部分基于该分析做出一个记录、分类、选择、接受、加 工成一种药物产品、以船运送、移动到一个不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、准予进 入贸易、销售或许诺销售该肝素制剂。在一个实施方案中，该制剂是选自下组用于一种药物的生产的起始材料、在一种 药物的生产中的一种中间产物、一种药品或一种药物产品。在一个实施方案中，该肝素制剂 是一种未分段肝素制剂。在一个实施方案中，该方法进一步包括用包括在0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之间 的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)、l. 0% (w/w)的 OSCS 的一个标准品来 校准一种SAX-HPLC柱。
在一个实施方案中，使用一种SAX-HPLC柱分析了该肝素制剂，该SAX-HPLC柱已经 用包括在 0. 05% (w/w)禾口 1. 0% (w/w)之间的 OSCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)U. 0% (w/w)的OSCS的一个标准品进行了校准。在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间不超过1小时、45分钟、30分钟、 20分钟或15分钟。在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间是在约15至45分钟 之间、20至40分钟之间或30至35分钟之间。在一个方面，本披露的特征为确定在一种肝素制剂中的OSCS的量的一种方法。该 方法包括提供一种肝素制剂并且通过一种具有0. 05% (w/w)的检测限的SAX-HPLC方法分 析该肝素制剂，从一个基线解析OSCS并且从该肝素制剂的其他成分解析0SCS，由此来确定 在该肝素制剂中的OSCS的量。在一个实施方案中，该方法包括提供一个记录，例如关于OSCS含量的分析的证 书，或者其他印刷的或计算机可读的记录，用于确定一种制剂适合用作一种药物或用于制 造一种药物。该记录可以包括其他信息，如一种特异测试剂的鉴定剂、一个日期、该方法的 一个操作员，或关于来源、结构或OSCS的量的信息。在一个实施方案中，当检测到0SCS，该方法进一步包括做出一个决定，例如在此说 明的一个决定。在一个实施方案中，该制剂是选自下组用于一种药物的生产的起始材料、在一种 药物的生产中的一种中间产物、一种药品或一种药物产品。在一个实施方案中，该肝素制剂 是一种未分段肝素制剂。在一个实施方案中，该方法进一步包括用包括在0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之间 的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)、l. 0% (w/w)的 OSCS 的一个标准品来 校准一种SAX-HPLC柱。在一个实施方案中，使用一种SAX-HPLC柱分析了该肝素制剂，该SAX-HPLC柱已经 用包括在 0. 05% (w/w)禾口 1. 0% (w/w)之间的 OSCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)U. 0% (w/w)的OSCS的一个标准品进行了校准。在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间不超过1小时、45分钟、30分钟、 20分钟或15分钟。在一个实施方案中，用于该SAX-HPLC的运行时间在约15至45分钟之 间、20至40分钟之间或30至35分钟之间。在一个方面，本披露的特征为一种标准制剂或一系列标准制剂。该标准品包括一 种溶剂和在约 0. 05% (w/w)和 1. 0% (w/w)之间的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)U. 0% (w/w)的OSCS。该系列包括多个标准品，每个标准品具有不同浓度的0SCS。在 一个实施方案中，该溶剂可以是一种未分段肝素制剂，该制剂不含有可检出量的0SCS。该标 准品或该系列的标准品可以用于校准一种SAX-HPLC柱。该柱可以用于在此说明的这些方 法中。在另一方面，本发明的特征为通过提供在约0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之间的 0SCS，例如 0. 05% (w/w)、0. 1% (w/w)、0. 5% (w/w)、l. 0% (w/w)的 OSCS，并且使它与一种溶 剂(例如一种在此说明的溶剂)结合来制造一种制剂，例如一种具有已知浓度的标准制剂。如在此使用的一种肝素制剂是含有肝素或一种从它衍生的一种制剂，并且因此包 括 UFH、LMWH、ULMWH 等等。
如在此使用的术语“未分段肝素(UFH)”是从猪肠粘膜纯化的肝素，该肝素可以被 用作一种药物或作为在形成一种LMWH的过程中的起始材料。复合多糖药物产品可以从天然来源分离或衍生并且是多糖链的复杂混合物。UFH 是否被用作一种药物或被用作一种肝素衍生药物(例如一种LMWH，不含有不可接受水平的 OSCS)的制剂的的起始材料是重要的。在此说明的这些方法是有用的，例如从一个过程立 场，例如以此监控或确保批次间一致性或质量，并且以此鉴别可能或可能不导致一种不良 的患者反应的多种肝素制剂。一种不良的患者反应可能是局部刺激、疼痛、水肿，周围水肿； 在注射位点的局部反应(例如皮肤坏死、小结节、炎症、渗出)，系统性变态反应(例如瘙痒、 风疹、过敏反应)，昏迷或死亡。如在此使用的超硫酸化硫酸软骨素(OSCS )是指具有以下结构的硫酸软骨素。
权利要求
1.一种评估肝素制剂的方法，包括提供肝素制剂以确定它对于用作药物或用于药物的制剂的适合性；以及通过SAX-HPLC分析该肝素制剂以确定超硫酸化硫酸软骨素(OSCS)的缺乏或存在，其 中在该肝素制剂中的OSCS的检测限是0. 05% (w/w),该OSCS是从基线解析的并且该OSCS 是从该肝素制剂的其他成分中解析的，由此评估该肝素制剂。
2.如权利要求1所述的方法，进一步包括基于该分析作出关于该肝素制剂的决定。
3.如权利要求2所述的方法，其中OSCS以在或检测限或高于检测限而存在的并且该决 定是分类、丢弃或留存该制剂。
4.如权利要求2所述的方法，其中OSCS在该检测限是不存在的并且该决定是分类、选 择、接受、释放、加工成药物产品、以船运送、移动到不同的位置、按配方制造、贴标签、包装、 准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中该肝素制剂是未分段肝素制剂。
6.如权利要求1所述的方法，进一步包括用包括在0.05% (w/w)和1. 0% (w/w)之间的 OSCS的标准品来校准SAX-HPLC柱。
7.如权利要求1所述的方法，其中该SAX-HPLC方法使用了SAX-HPLC柱，该SAX-HPLC 柱已经用包括在0. 05% (w/w)和1. 0% (w/w)之间的OSCS的标准品进行了校准。
8.如权利要求1所述的方法，其中用于该SAX-HPLC的运行时间是不超过45分钟。
9.如权利要求8所述的方法，其中用于该SAX-HPLC的运行时间是不超过30分钟。
10.如权利要求8所述的方法，其中用于该SAX-HPLC的运行时间是在约20至40分钟 之间。
11.一种评估肝素制剂的方法，包括接收关于肝素制剂的OSCS含量的信息，其中该信息是通过包括提供该肝素制剂并且 用SAX-HPLC分析该肝素制剂以确定超硫酸化硫酸软骨素(OSCS)的缺乏或存在的方法而获 得的，其中在该肝素制剂中的OSCS的检测限是0. 05% (w/w)，该OSCS是从基线解析的并且 该OSCS是从该肝素制剂的其他成分中解析的；以及基于该分析作出决定，由此评估该肝素制剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中在该肝素制剂中的OSCS是以在检测限或高于检测 限而存在的并且该决定是分类、丢弃或留存该制剂。
13.如权利要求11所述的方法，其中OSCS在该检测限是不存在的并且该决定是分类、 选择、接受、释放、加工成药物产品、以船运送、移动到不同的位置、按配方制造、贴标签、包 装、准予进入贸易、销售或许诺销售该制剂。
14.如权利要求11所述的方法，其中该肝素制剂是未分段肝素制剂。
15.一种评估肝素制剂的方法，包括确定关于肝素制剂的OSCS含量的信息，其中该信息是通过包括提供该肝素制剂并且 用SAX-HPLC分析该肝素制剂以确定超硫酸化硫酸软骨素(OSCS)的缺乏或存在的方法获得 的，其中在该肝素制剂中的OSCS的检测限是0.05% (w/w)，该OSCS是从基线解析的并且该 OSCS是从该肝素制剂的其他成分中解析的；以及将该信息提供给基于该分析作出关于该肝素制剂的决定的团体，由此评估该肝素制
16.一种检测在肝素制剂中的超硫酸化硫酸软骨素(OSCS)的方法，包括提供肝素制剂；用强阴离子交换高效液相色谱法(SAX-HPLC)方法分析该肝素制剂，该方法在该肝素制 剂中具有0. 05% (w/w)的OSCS的检测限，从基线解析该OSCS并且从该肝素制剂中的其他 成分中解析该0SCS，由此检测在该肝素制剂中的0SCS，由此检测0SCS。
17.如权利要求16所述的方法，其中在该肝素制剂中的OSCS是在该检测限或高于该检 测限而检出的并且该方法进一步包括基于该分析做出关于该肝素制剂的决定。
18.如权利要求16所述的方法，其中在该肝素制剂中的OSCS在该检测限未被检出并且 该方法进一步包括基于该分析做出关于该肝素制剂的决定。
19.一种确定在肝素制剂中的超硫酸化硫酸软骨素(OSCS)的量方法，包括提供肝素制剂；通过强阴离子交换高效液相色谱(SAX-HPLC)方法分析该肝素制剂，此方法具有0. 05% (w/w)的在该肝素制剂中的OSCS的检测限，从基线解析该OSCS并且从该肝素制剂中的其他 成分中解析该0SCS，由此确定在该肝素制剂中的OSCS的量。
20.如权利要求19所述的方法，其中该方法进一步包括基于在该肝素制剂中存在的 OSCS的量做出决定。
21.如权利要求19所述的方法，其中该方法进一步包括基于在该肝素制剂中存在的 OSCS的量做出关于该肝素制剂的决定。
全文摘要
本披露的特征为使用强阴离子交换高效液相色谱法(SAX-HPLC)分析肝素的多种制剂以及从肝素衍生的材料的方法。
文档编号B01D15/08GK102143790SQ200980134429
公开日2011年8月3日 申请日期2009年9月2日 优先权日2008年9月3日
发明者D·施里尔, M·萨卡托, N·S·古奈, S·史密斯, Z·什里弗 申请人:动量制药公司