专利名称：抗肝素化合物的制作方法
技术领域：
本发明部分涉及化合物或其药用盐，和含有所述化合物和/或盐的组合物，以及采用ー种或多种所述化合物或其药用盐或含有这些化合物或其药用盐的组合物拮抗抗凝血剂，如普通肝素(未分级肝素,unfractionated heparin)、低分子量肝素,和/或肝素或低分子量肝素衍生物的方法。
背景技术：
治疗和预防血栓形成，是对于药物疗法和手术的患者主要的临床问题。肝素，是ー种高度硫酸化的多糖，通常用于预防静脉血栓栓塞和治疗静脉血栓形成、肺栓塞、不稳定型心绞痛和心肌梗死(參见，例如，Walenga et al. , “Factor Xa inhibition in mediatingantithromootic actions application of a syntnetic heparin pentasaccharide，，In.Paris Universite Pierre et Marie Curie, Paris VI ; 1987 ;和 Hirsh et. al. , Chest,2001，119，64-94)。肝素也用作肾透析和冠状动脉搭桥手术的体外血液循环期间的抗凝血齐 。虽然肝素是ー种有效的抗凝血剂，也有许多与其临床使用相关的限制。例如，肝素的异质性和多分散性导致非特异性蛋白结合和一旦皮下注射(s. c.)，甚至静脉注射时药代动力学性质可预测性较差(參见，例如，Bendetowicz et. al.，Thromb. Hemostasis. , 1994,71,305-313)。因此，在其抗凝血作用能够测定的医院，实施普通肝素(UHO的输注，能够最大限度地降低出血的危险。除了出血之外，给予UHl与19Γ2%的肝素诱导的血小板減少症(HIT)发病率有关(參见，例如，Morabia, Lancet, 1986，1，1278-1279 ；Mureebe et. al.，Vase. Endovasc. Surg.，2002,36,163-170 ;和 Lubenow et. al.，Chest,2002,122,37-42)。为了解决UHl的ー些缺点，人们已经开发出低分子量肝素(LMWH)。LMWH是通过化学或酶促解聚法生产的UFH片段(參见，例如，Hirsh et. al.，Blood，1992，79，1-17)。由于其尺寸较小和多分散性较低，LMWH在s.c.给予之后生物利用更可再现，并具有更可预见的药代动力学，而导致更加安全(參见，例如，Ofosu et. al. , “Mechanisms of action of丄ow molecular weight heparins and heparmoids.，，In :Hirsh J (ed)。AntithromboticTherapy, Bailliere’ s Clinical Haematology (Volume 3)。London, UK BailliereTindall, 1990，pp. 505-529)。LMWH的较小尺度也与抗凝血酶与抗FXa活性之比较低有关(參见，例如，Hirsh et. al. , Chest，2001，119，64-94)。LMWH之所以高频使用，是因为其易于给予，持效期长，以及肝素诱导的血小板減少症发病率降低(參见，例如，Hirsh et. al.，Chest, 2004，126 (Suppl 3)，188S-203S)。在广泛的临床情况下，包括骨科手术，高危妊娠和癌症疗法，LMWH常见用于治疗深度静脉血栓形成、不稳定型心绞痛和急性肺栓塞，以及血栓预防剂(參见，例如，Hirsh et. al.，Chest, 2004，126 (Suppl 3)，188S-203S ；Becker,J.Thrombosis and Thrombolysis,1999, 7,195 ；Antman et.al. , Circulation,1999,100,1593-601 ；Cohen et. al. , New England J. Med. ,1997,337,447 ;和 Lee et. al. , J Clin.Oncol.,2005，23，2123-9)。磺达肝素是肝素衍生的五糖，代表能够加速抗凝血酶介导的因子Xa抑制作用的最小肝素片段(參见，例如，Walenga et. al.，Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005,14,847-58)。磺达肝素目前批准用于髋关节修复和/或置換，膝关节置換和腹部手术之后预防深静脉血栓形成和结合华法林使用时的DVT/ΡΕ治疗。采用LMWH抗凝血治疗的最常见并发症是出血。许多已发表的临床研究报告了 I的重大(危及生命)出血与HMWH疗法有关，而对于急性冠脉综合征患者如果接受了抗凝血剂治疗而经历重大出血时总死亡率升高5倍(參见，例如，Hirsh et. al.，Chest, 2001,119,64-94 ;和 Mehta et. al.，J. Am. Coll. Cardiol.，2007,50,1742-1751)。
鱼精蛋白，是ー种从鱼精子中分离出来而富含精氨酸的异构肽(异质肽，heterogeneous peptide)混合物，经常用于中和治疗时出血的患者中肝素的作用(參见，例如，Ando et. al. , in Kleinzeller, A. (,ed) uProtamine Molecular biology,biochemistry and biophysics，，Vol 12. 1973. New York, Springer-Verlag,I - 109)。多阳离子鱼精蛋白通过静电相互作用结合阴离子肝素，从而中和肝素的所述抗凝血作用。虽然鱼精蛋白在冠状动脉搭桥手术之后常用于中和UFH，但是这不能完全逆转LMWH (參见，例如，Hubbard et. al. , Thromb. Haemost. ,1985,53,86-89 ；Poon et. al. , Thromb.Haemost. ,1982,47, 162-165 ;Massonnet_Castel et. al. , Haemostasis,1986,16,139-146 ；和 Doutremepuich et. al. , Semin. Thromb. Hemost. , 1985,11, 318-322)或磺达肝素(參见，例如，Walenga, “Factor Xa inhibition in mediating antithrombotic actions application of a synthetic heparin pentasaccharide，，In. Paris :Universite Pierreet Marie Curie, Paris VI ；1987)的抗凝血作用。此外，使用鱼精蛋白转逆肝素作用会出现包括全身血管扩张、低血压、心动过缓、肺动脉高压、肺血管收缩、血小板减少症和嗜中性白血球减少症相关的不良副汉应(參见，例如，Metz et. al. , “Protamine and newer heparin antagonists” inStoetlmg, R. K. (ed) Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice.Vol.I.Philadelphia, PA, JB Lippincott,1-15,1994 ；ffeiler et.al. , J. Allergy Clin.Immunol. ,1985,75,297-303 ；Horrow, Anest. Analg.,1985,64,348-361 ；和 Porscheet. al. , Heart Lung J. Acute Crit. Care,1999,28,418-428)。因此，对于开发安全而有效的ura和/或LMWH拮抗剂，存在强烈的医疗需求。缺乏有效拮抗剂，限制了尤其是在搭桥手术过程和可能需要近期手术过程的情况下，LMWH和磺达肝素的临床使用。对于有效的，无毒的鱼精蛋白替代物，存在強烈的医疗需求。此外，抗LMWH抗凝血性能的功效，将大大解决无有效解毒剂(矫正方法,antidote)可用的重要和日益扩大的医疗市场
发明内容
本发明部分提供了用于拮抗抗凝血剂(包括，例如，普通肝素、低分子量肝素，以及合成上改性的肝素(合成上修饰的肝素，synthetically modified heparin)或低分子量肝素衍生物)的化合物和方法，包括向哺乳动物给予式I、la、Ia-U Ia_2、Ia_3、II、Ila、III、IV或V的化合物R1- [-X-A1-Y-X-A2-Y-] m-R2I
权利要求
1.ー种式I的化合物或其药用盐R1- [-X-A1-Y-X-A2-Y-] m-R2 I其中 每个X独立地为NR8 ； 每个Y为C=O ; 每个R8独立地为氢或烷基； 每个A2是可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基，而每个A1为-(CH2)q-,其中q为f 7，其中A1和A2每ー个独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代； R1为氢、PL基团或NPL基团，而R2为-X-A1-Y-R11,其中R11为氢、PL基团或NPL基团；或 R1和R2每ー个独立地为氢、PL基团或NPL基团；或 R1和R2 —起是单键；或 R1为-Y-A2-X-R12,其中R12为氢、PL基团或NPL基团，而R2为氢、PL基团或NPL基团； 每个 NPL 基团独立地为-B (0R4) 2 或-(NR3' ) q1NPL-Unpl-LKnpl- (NR3" ) q2NPL-R4 '，其中 R3、R3'和R3"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基； R4和R4'每ー个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、稀基、块基、环烧基、芳基和杂芳基甸个用一个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为烧基、齒代基或齒代烧基；每个 Unpl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR3、-C (=0) -、-C (=0) -NR3-、-C (=0) -N=N-NR3-、-C (=0) -NR3-N=N-、-N=N-NR3-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR3-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的取向； 每个LKm独立地为-(CH2)pm-和C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2)pm和C2_8亚烯基用一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为氨基、羟基、氨烷基、羟烷基或烷基; 每个pNPL独立地为(Γ8的整数； qlNPL和q2NPL每ー个独立地为O、I或2 ; 甸个PL基团独立地为齒代基、轻こ氧基甲基、甲氧基こ氧基甲基、聚氧こ稀基或-(殿5' ) q1PL-Upl-LKpl- (NR5" ) q2PL-V，其中 R5>R5/和R5"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基；每个 Upl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR5、-C (=0) -、-C (=0) -NR5-, -C (=0) -N=N-NR5-、-C (=0) -NR5-N=N-、-N=N-NR5-、-C (=N-N (R5) 2) _、_C (=NR5) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR5-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取所述两种可能的取向之一； 甸个V独立地为硝基、氛基、氣基、齒代基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氨基、-NH(CH2)pNH2,其中 P 为 I 5、-C (=0) NH(CH2) PNH2，其中 P 为 I 5、-C (=0) NH(CH2)PNHC (=NH) NH2，其中 P 为 I 5、-C (=0) NH (CH2) PNHC (=0) NH2，其中 p 为 I 5、-NHC (=0)-烷基、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、-C(=0)0H、-C(=0)0R\ -C(=0)NH-OH、-O-NH-C(=NH)NH2、-NH-S(=0)20H、S(=0)20H、NRdRe、半卡巴腙、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中每个所述芳基和环烷基用一个或多个取代基取代，其中每个所述杂环烷基和杂芳基用一个或多个取代基可选取代，而其中所述芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基的甸一个所述取代基独立地为硝基、氰1基、氣基、齒代基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氨基、-NH(CH2)pNH2，其中P为广5、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、-C (=0) OH、-C (=0) 0RC、-C (=0) NH-OH、-O-NH-C (=NH) NH2, -NH-S (=0) 20H、S (=0) 20H、NRdRe,半卡巴腙、氨磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基或苄氧羰基； 每个Re独立地为C^6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，每个被一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为0H、氨基、卤代基、C^6烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基； Rd和R6独立地为H、C^6烷基、C^6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基，杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基，其中甸个所述Ci_6烧基、Ci_6齒代烧基、C2_6稀基、C2_6块基、芳基、杂芳基、环烧基，杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基和杂环烷基烷基被0H、氨基、卤代基、CV6烷基、C1^6卤代烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基可选取代； 或Rd和R6与其连接的N原子一起形成4-、5-、6-、7_或8-元的杂环烷基； 每个LKa独立地为-(CH2) pPL-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2) pNPL-和C2_8亚烯基用一个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为氣基、轻基、氣烧基、轻烧基或烧基；每个pPL独立地为(Γ8的整数；qlPL和q2PL每ー个独立地为O、I或2 ;m为广约20的整数；且 至少ー个A1为ー个取代基取代的-(CH2)q-基团，其中所述取代基为(og-v1、(CH2)[V^-(CH2)S-V^-(CH2)4-V1 或-(CH2)5-V1,其中 V1 为吲哚基。
2.根据权利要求I所述的化合物、或其药用盐，其中 姆个X为NH ; 每个A2独立地为ー个或多个取代基可选取代的苯基，其中每个取代基独立地为O-(CH3)、齒代基或 O- (CH2) 2-V ； 每个A1独立地为ー个取代基可选取代的-(CH2)-基团，其中所述取代基为CH3、-(CH2)-V、- (CH2) 2-V、- (CH2) 3-V、- (CH2) 4-V 或-(CH2)「V ； 每个V独立地为羟基、氨基、杂芳基氨基、脲基、胍基、氨甲酰基、C(=0)0H、-C (=0)ORc, -C (=0) NH-OH、-O-NH-C (=NH) NH2, -NH-S (=0) 20H、S (=0) 20H、吖丙啶基、氮杂环丁 基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、氮杂环辛基、四唑基、1，2，4-噁ニ唑基、1，3，4-噁ニ唑基、咪唑基、吡啶基、吲哚基或取代苯基，其中所述取代苯基用ー个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为OH或氨基；且 至少ー个A1为ー个取代基取代的-(CH2)-基团，其中所述取代基为(og-v1、(CH2) 2-V1、-(CH2) S-V^-(CH2)4-V1 或-(CH2)5-V1,其中 V1 为吲哚基。
3.—种药物组合物，包括权利要求I或权利要求2所述的化合物或其药用盐、和药用载体。
4.一种用于拮抗普通肝素、低分子量肝素或肝素/低分子量肝素衍生物的方法，包括向哺乳动物给予式I的化合物或其药用盐 R1- [-X-A1-Y-X-A2-Y-] m-R2I 其中 每个X独立地为NR8、-N (R8) N (R8) -、O或S ;每个 Y 独立地为 C=0、C=S、O=S=O, -C (=0) C (=0)-或-CRaRb-； Ra和Rb每ー个独立地为氢、PL基团或NPL基团； 每个R8独立地为氢或烷基； A1和A2每ー个独立地为可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基，其中A1和A2独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代；或 每个A1独立地是可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基而每个A2为CfC8环烷基或-(CH2)q-,其中q为f 7，其中A1和A2独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代；或 每个A2是可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基，而每个A1为CfC8环烷基或-(CH2)q-,其中q为f 7，其中A1和A2每ー个独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代； R1为氢、PL基团或NPL基团，而R2为-X-A1-Y-R11,其中R11为氢、PL基团或NPL基团；或 R1和R2每ー个独立地为氢、PL基团或NPL基团；或 R1和R2 —起是单键；或 R1为-Y-A2-X-R12,其中R12为氢、PL基团或NPL基团，而R2为氢、PL基团或NPL基团； 每个 NPL 基团独立地为-B (0R4) 2 或-(NR3' ) q1NPL-Unpl-LKnpl- (NR3" ) q2NPL-R4 '，其中 R3、R3'和R3"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基； R4和R4'每ー个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基每个用一个或多个取代基可选取代，其中所述取代基是烷基、齒代基或齒代烷基；每个 Unpl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR3、-C (=0) -、-C (=0) -NR3-、-C (=0) -N=N-NR3-、-C (=0) -NR3-N=N-、-N=N-NR3-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR3-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的取向； 每个LKm独立地为-(CH2)pm-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2)pm和C2_8亚烯基用一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为氨基、羟基、氨烷基、羟烷基或烷基; 每个pNPL独立地为(Γ8的整数； qlNPL和q2NPL每ー个独立地为O、I或2 ; 甸个PL基团独立地为齒代基、轻こ氧基甲基、甲氧基こ氧基甲基、聚氧こ稀基或-(殿5' ) q1PL-Upl-LKpl- (NR5" ) q2PL-V，其中 R5>R5/和R5"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基；每个 Upl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR5、-C (=0) -、-C (=0) -NR5-, -C (=0) -N=N-NR5-、-C (=0) -NR5-N=N-、-N=N-NR5-、-C (=N-N (R5) 2) _、_C (=NR5) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR5-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取所述两种可能的取向之一； 甸个V独立地为硝基、氛基、氣基、齒代基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氨基、-NH(CH2)pNH2,其中 P 为 I 5、-C (=0) NH(CH2) PNH2，其中 P 为 I 5、-C (=0) NH(CH2)PNHC (=NH) NH2,其中 P 为 I 5、-C (=0) NH (CH2) PNHC (=0) NH2，其中 P 为 I 5、-NHC (=0)-烷基、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、-C(=0)0H、-C(=0)0R\ -C(=0)NH-OH、-O-NH-C(=NH)NH2、-NH-S(=0)20H、S(=0)20H、NRdRe、半卡巴腙、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中每个所述芳基和环烷基用一个或多个取代基取代，其中每个所述杂环烷基和杂芳基用一个或多个取代基可选取代，而其中所述芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基的甸一个所述取代基独立地为硝基、氰1基、氣基、齒代基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氨基、-NH(CH2)pNH2，其中P为广5、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、-C (=0) OH、-C (=0) 0RC、-C (=0) NH-OH、-O-NH-C (=NH) NH2, -NH-S (=0) 20H、S (=0) 20H、NRdRe,半卡巴腙、氨磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基或苄氧羰基； 每个Re独立地为C^6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，每个被一个或多个取代基可选取代，其中所述取代基独立地为0H、氨基、卤代基、C^6烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基； Rd和R6独立地为H、C^6烷基、C^6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基，其中甸个所述Ci_6烧基、Ci_6齒代烧基、C2_6稀基、C2_6块基、芳基、杂芳基、环烧基，杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基和杂环烷基烷基被0H、氨基、卤代基、CV6烷基、C1^6卤代烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基可选取代； 或Rd和R6与其连接的N原子一起形成4-、5-、6-、7_或8-元的杂环烷基； 每个LKa独立地为-(CH2) pPL-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2) pNPL-和C2_8亚烯基用一个或多个取代基可选取代，其中所述取代基独立地为氨基、羟基、氨烷基、羟烷基或烷基；每个pPL独立地为(Γ8的整数；qlPL和q2PL每ー个独立地为O、I或2 ;且m为I 约20的整数。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述低分子量肝素是伊诺肝素、瑞肝素或亭扎肝素，而所述肝素/低分子量肝素衍生物是磺达肝素。
6.一种用于拮抗普通肝素、低分子量肝素或肝素/低分子量肝素衍生物的方法，包括向哺乳动物给予式II的化合物或其药用盐 R1- [-X-A1-X-Y-A2-Y-] m-R2II 其中每个 X 独立地为 NR8、O、S、-N (R8) N (R8) -、-N (R8) - (N=N) -、- (N=N) -N (R8) -、-C (R7R7')NR8-、-C (R7R7' ) O-或-C (R7R7' ) S-；每个 Y 独立地为 C=0、C=S、0=S=0、-C(=0)C(=0)-、C(R6R6/ ) C=O 或 C (R6R6' )c=s ；每个R8独立地为氢或烷基； 每个R7和每个R7'独立地为氢或烷基；或R7和R7' —起构成-(CH2)p-,其中P为4 8 ;每个R6和每个R6'独立地为氢或烷基；或R6和Rfw —起构成-(CH2)2NR12 (CH2)2-,其中R12 为氢、-C (=N) CH3 或-C (=NH) -NH2 ； A1和A2每ー个独立地为可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基，其中A1和A2每ー个独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代； 或每个A2独立地为可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基，而每个A1独立地为可选取代的C3 C8环烷基，其中A1和A2每ー个独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代； R1为氢、PL基团或NPL基团，而R2为-X-A1-X-R1,其中A1如以上定义而用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代；或 R1为氢、PL基团或NPL基团，而R2为-X-A' -X-R1，其中Ai是C3 C8环烷基、芳基或杂芳基并用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代；或 R1为-Y-A2-Y-R2,而R2每ー个独立地是氢、PL基团或NPL基团；或R1为-Y-A'和R2为-X-A'，其中每个Ai独立地是CfC8环烷基、芳基或杂芳基，并用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团，或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代；或 R1和R2独立地为PL基团或NPL基团；或 R1和R2 —起构成单键；每个 NPL 独立地为-B (OR4) 2 或-(NR3' ) q1NPL-Unpl-LKnpl- (NR3" ) q2NPL-R4 '，其中 R3、R3'和R3"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基； R4和R4'每ー个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基每个用一个或多个烷基或齒代基可选取代；每个 Unpl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR3、-C (=0) -、-C (=0) -NR3-、-C (=0) -N=N-NR3-、-C (=0) -NR3-N=N-、-N=N-NR3-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR3-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的取向； 每个LKm独立地为-(CH2)pm-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2)pm-和C2_8亚烯基用一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为氨基、羟基、氨烷基、羟烷基或烷基; 每个pNPL独立地为(Γ8的整数； q INPL和q2NPL每ー个独立地为O、I或2 ; 每个PL独立地为卤代基、羟こ氧基甲基、甲氧基こ氧基甲基、聚氧こ烯基或-(NR5')仰l-Upl-LKpl-(NR5')仰l-V，其中 R5>R5/和R5"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基；每个 Upl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR5、-C (=0) -、-C (=0) -NR5-, -C (=0) -N=N-NR5-、-C (=0) -NR5-N=N-、-N=N-NR5-、-C (=N-N (R5) 2) _、_C (=NR5) -、-C (=0) 0-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20-、-S-C=N-或-C (=0) -NR5-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的取向； 每个V独立地为硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、ニ烷基氨基、-NH (CH2)pNH2，其中 P 为 I 5、C (=0) NH (CH2)pNH2,其中 P 为 I 5、-C (=0) NH (CH2)pNHC (=NH) NH2,其中P 为 I 5、-C (=0) NH(CH2)PNHC (=0) NH2,其中 P 为 I 5、-NHC (=0)-烷基、-N(CH2CH2NH2) 2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、_C(=0)0H、-C(=0)0R。、-C(=0)NH-OH、-O-NH-C(=NH)NH2, -NH-S(=0)20H, S(=0)20H、NRdRe、半卡巴腙、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中每个所述芳基和环烷基用一个或多个取代基取代，其中每个所述杂环烷基和杂芳基用一个或多个取代基可选取代，而其中所述芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基的每ー个所述取代基独立地为硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、ニ烷基氨基、-NH(CH2)pNH2，其中P为I 5、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、_C(=0)0H、-C(=0)0R。、-C(=0)NH-OH、-O-NH-C (=NH) NH2、-NH-S (=0) 20H, S (=0) 20H, NRdRe、半卡巴腙、氨磺酰基、氨基烷氧基、氣基烧硫基、低级酸基氣基或节氧擬基； 每个LKa独立地为-(CH2) pPL-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2) pNPL-和C2_8亚烯基用一个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为氣基、轻基、氣烧基、轻烧基或烧基；每个pPL独立地为(Γ8的整数；qlPL和q2PL每ー个独立地为O、I或2 ;且m为I 约20的整数。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式II的化合物、或其药用盐是式IIa的化合物或其药用盐 R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2IIa 其中每个X独立地为NR8、O、S或-N (R8) N (R8)-； 每个Y独立地为C=0、C=S或O=S=O ； 每个R8独立地为氢或烷基； A1和A2每ー个独立地为可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基，其中A1和A2每ー个独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代； R1是PL基团或NPL基团； R2 是 R1 ;每个 NPL 为-(NR3' ) ^inpl-Unpl-LKnpl- (NR3" ) q2NPL-R4 '，其中 R3、R3'和R3"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基； R4和R4'每ー个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基每个用一个或多个烷基或齒代基可选取代；Um 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR3、-C (=0) -、-C (=0) -NR3-, -C (=0) -N=N-NR3-、-C (=0) -NR3-N=N-、-N=N-NR3-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S)-、-O-P (=0) 20-、-S-C=N-或-C (=0)-NR3-O-，其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取所述两种可能的取向之一；每个LKm独立地为-(CH2)pm-或C2_8亚烯基，其中所述-(CH2)pm-用一个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为氣基、轻基或烧基； 每个pNPL独立地为(Γ8的整数； qlNPL和q2NPL每ー个独立地为O、I或2 ; 每个PL独立地为卤代基、羟こ氧基甲基、甲氧基こ氧基甲基、聚氧こ烯基或-(NR5')仰l-Upl-LKpl-(NR5')仰l-V，其中 R5>R5/和R5"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基；每个 Upl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR5、-C (=0) -、-C (=0) -NR5-, -C (=0) -N=N-NR5-、-C (=0) -NR5-N=N-、-N=N-NR5-、-C (=N-N (R5) 2) _、_C (=NR5) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20-、-R50-、-R5S-、-S-C=N-或-C (=0) -NR5-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的取向； 每个V独立地为硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、ニ烷基氨基、-NH (CH2)PNH2，其中 P 为 I 5、-C (=0) NH (CH2)pNH2，其中 P 为 I 5、-C (=0) NH (CH2)pNHC (=NH) NH2，其中P 为 I 5、-C (=0) NH(CH2)PNHC (=0) NH2,其中 P 为 I 5、-NHC (=0)-烷基、-N(CH2CH2NH2) 2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、_C(=0)0H、-C(=0)0R。、-C(=0)NH-OH、-O-NH-C(=NH)NH2, -NH-S (=0)20H、S(=0)20H、NRdRe、半卡巴腙、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述芳基用一个或多个取代基取代，其中每个所述杂环烷基和杂芳基用一个或多个取代基可选取代，而其中所述芳基、杂环烷基和杂芳基的每个所述取代基每ー个独立地为硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、ニ烷基氨基、-NH(CH2)pNH2，其中P为广5、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、_C(=0)0H、-C(=0)0R。、-C(=0)NH-OH、-O-NH-C(=NH)NH2, -NH-S(=0)20H、S(=0)20H、NRdRe、半卡巴腙、氨磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基或苄氧羰基； 每个LKa独立地为-(CH2)pPL-或C2_8亚烯基，其中所述-(CH2) pm_用一个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为氣基、轻基或烧基； 每个pPL独立地为(Γ8的整数；和 qlPL和q2PL每ー个独立地为O、I或2。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述低分子量肝素是伊诺肝素、瑞肝素或亭扎肝素，而所述肝素/低分子量肝素衍生物是磺达肝素。
9.ー种式III的化合物或其药用盐 ,-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]mi rR2a Y.[-X-ArY-X-A2-Y-]ml2-R2bHI 其中 每个X独立地为NR8 ； 每个Y为C=O ; 每个R8独立地为氢或烷基； 每个A2是可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基，而每个A1为-(CH2)q-,其中q为f 7，其中A1和A2每ー个独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代；R2和R2a每ー个独立地为氢、PL基团、NPL基团或-X-A1-Y-R11,其中R11为氢、PL基团或NPL基团； L1是用ー个或多个取代基可选取代的C1,亚烷基，其中每个取代基独立地为烷基、卤代基、卤代烷基、氨烷基、羟烷基、V或-(CH2)pa-V,其中pPL是I飞的整数；每个 NPL 基团独立地为-B (OR4) 2 或-(NR3' ) q1NPL-Unpl-LKnpl- (NR3" ) q2NPL-R4 '，其中 R3、R3'和R3"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基； R4和R4'每ー个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基，其中每个所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基用一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为烧基、齒代基或齒代烧基；每个 Unpl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR3、-C (=0) -、-C (=0) -NR3-、-C (=0) -N=N-NR3-、-C (=0) -NR3-N=N-、-N=N-NR3-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR3-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的取向； 每个LKm独立地为-(CH2)pm-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2)pm和C2_8亚烯基用一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为氨基、羟基、氨烷基、羟烷基或烷基; 每个pNPL独立地为(Γ8的整数； qlNPL和q2NPL每ー个独立地为O、I或2 ; 甸个PL基团独立地为齒代基、轻こ氧基甲基、甲氧基こ氧基甲基、聚氧こ稀基或-(殿5' ) q1PL-Upl-LKpl- (NR5" ) q2PL-V，其中 R5>R5/和R5"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基；每个 Upl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR5、-C (=0) -、-C (=0) -NR5-, -C (=0) -N=N-NR5-、-C (=0) -NR5-N=N-、-N=N-NR5-、-C (=N-N (R5) 2) _、_C (=NR5) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR5-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取所述两种可能的取向之一； 甸个V独立地为硝基、氛基、氣基、齒代基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烧基氨基、-NH(CH2)pNH2,其中 P 为 I 5、-C (=0) NH(CH2)pNH2,其中 P 为 I 5、-C (=0) NH(CH2)PNHC (=NH) NH2，其中 P 为 I 5、-C (=0) NH (CH2) PNHC (=0) NH2，其中 p 为 I 5、-NHC (=0)-烷基、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、-C(=0)0H、-C(=0)0R\ -C(=0)NH-OH、-O-NH-C(=NH)NH2、-NH-S(=0)20H、S(=0)20H、NRdRe、半卡巴腙、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中每个所述芳基和环烷基都用一个或多个取代基取代，其中每个所述杂环烷基和杂芳基用一个或多个取代基可选取代，而其中所述芳基、环烷基、杂环烷基和杂芳基的甸一个所述取代基独立地为硝基、氰1基、氣基、齒代基、轻基、烧氧基、烧硫基、烧氣基、_■烷基氨基、-NH(CH2)pNH2，其中P为广5、_N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脲基、氨甲酰基、-C (=0) OH、-C (=0) 0RC、-C (=0) NH-OH、-O-NH-C (=NH) NH2, -NH-S (=0) 20H、S (=0) 20H、NRdRe,半卡巴腙、氨磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基或苄氧羰基； 每个Re独立地为C^6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，每个被一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为0H、氨基、卤代基、C^6烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基； Rd和R6独立地为H、C^6烷基、C^6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基，其中甸个所述Ci_6烧基、Ci_6齒代烧基、C2_6稀基、C2_6块基、芳基、杂芳基、环烧基，杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基和杂环烷基烷基被0H、氨基、卤代基、CV6烷基、C1^6卤代烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基可选取代； 或Rd和R6与其连接的N原子一起形成4-、5-、6-、7_或8-元的杂环烷基； 每个LKa独立地为-(CH2) pPL-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2) pNPL-和C2_8亚烯基用一 个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为氣基、轻基、氣烧基、轻烧基或烧基； 每个pPL独立地为(Γ8的整数； qlPL和q2PL每ー个独立地为O、I或2 ; mil是广约20的整数；和 ml2是I 约20的整数。
10.根据权利要求9所述的化合物、或其药用盐，其中 每部分十X-A,-Y-X-A2-Yt独立地为
11.ー种药物组合物，包括权利要求9或权利要求10所述的化合物或其药用盐、和药用载体。
12.一种用于拮抗普通肝素、低分子量肝素或肝素/低分子量肝素衍生物的方法，包括向哺乳动物给予式III的化合物或其药用盐
13.根据权利要求12所述的方法，其中 每部分十X-A1-Y-X-A2-Yl—独立地为
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述低分子量肝素是伊诺肝素、瑞肝素或亭扎肝素，而所述肝素/低分子量肝素衍生物是磺达肝素。
15.ー种式IV的化合物或其药用盐R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-] ^3-X-L1-Y- [-X-A1-Y-X-A2-Y-] ml4-R2 IV其中 每个X独立地为NR8 ； 每个Y为C=O ; 每个R8独立地为氢或烷基； 每个A2是可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基，而每个A1为-(CH2)q-,其中q为f 7，其中A1和A2每ー个独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代； R1为氢、PL基团或NPL基团，而R2为-X-A1-Y-R11,其中R11为氢、PL基团或NPL基团；或 R1和R2每ー个独立地为氢、PL基团或NPL基团；或 R1和R2 —起是单键；或R1为-Y-A2-X-R12,其中R12为氢、PL基团或NPL基团，而R2为氢、PL基团或NPL基团；L1是用ー个或多个取代基可选取代的C1,亚烷基，其中每个取代基独立地为烷基、卤代基、南代烷基；氨烷基、羟烷基、V或-(CH2)pll-V,其中pPL是I飞的整数； 每个V独立地为羟基、氨基、烷氨基、ニ烷基氨基、-NH(CH2)pNH2，其中P为广5、-C(=0)NH (CH2) pNH2,其中 P 为 I 5、-C (=0) NH (CH2) PNHC (=NH) NH2，其中 p 为 I 5、-C (=0) NH (CH2)PNHC (=0) NH2，其中P为广5、-NHC (=0)-烷基、-N (CH2CH2NH2) 2、胍基、脒基、脲基、氨甲酰基、-C (=0) OH、-C (=0) 0RC、-C (=0) NH-OH、-O-NH-C (=NH) NH2, -NH-S (=0) 20H、S (=0) 20H、NRdRe,取代芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个所述杂环烷基和杂芳基用一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为氨基、卤代基、氰基、硝基、羟基、-NH (CH2)pNH2，其中P为Γ5, -N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、氨磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基或苄氧羰基；且其中所述取代芳基用一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为氨基、卤代基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2，其中P为广5、_N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、氨磺酰基、氨基烧氧基、氣基烧硫基、低级酸基氣基或节氧擬基；每个 NPL 基团独立地为-B (0R4) 2 或-(NR3' ) q1NPL-Unpl-LKnpl- (NR3" ) q2NPL-R4 '，其中 R3、R3'和R3"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基； R4和R4'每ー个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、稀基、块基、环烧基、芳基和杂芳基甸个用一个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为烧基、齒代基或齒代烧基；每个 Unpl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR3、-C (=0) -、-C (=0) -NR3-、-C (=0) -N=N-NR3-、-C (=0) -NR3-N=N-、-N=N-NR3-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR3-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的取向； 每个LKm独立地为-(CH2)pm-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2)pm和C2_8亚烯基用一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为氨基、羟基、氨烷基、羟烷基或烷基; 每个pNPL独立地为(Γ8的整数； q INPL和q2NPL每ー个独立地为O、I或2 ; 甸个PL基团独立地为齒代基、轻こ氧基甲基、甲氧基こ氧基甲基、聚氧こ稀基或-(殿5' ) q1PL-Upl-LKpl- (NR5" ) q2PL-V，其中 R5>R5/和R5"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基；每个 Upl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR5、-C (=0) -、-C (=0) -NR5-, -C (=0) -N=N-NR5-、-C (=0) -NR5-N=N-、-N=N-NR5-、-C (=N-N (R5) 2) _、_C (=NR5) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR5-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取所述两种可能的取向之一； 每个IT独立地为C^6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，每个被一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为0H、氨基、卤代基、CV6烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基； Rd和R6独立地为H、C^6烷基、C^6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基，其中甸个所述Ci_6烧基、Ci_6齒代烧基、C2_6稀基、C2_6块基、芳基、杂芳基、环烧基、杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基和杂环烷基烷基被0H、氨基、卤代基、CV6烷基、C1^6卤代烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基可选取代； 或Rd和R6与其连接的N原子一起形成4-、5-、6-、7_或8-元的杂环烷基； 每个LKa独立地为-(CH2) pPL-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2) pNPL-和C2_8亚烯基用一 个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为氣基、轻基、氣烧基、轻烧基或烧基； 每个pPL独立地为(Γ8的整数； qlPL和q2PL每ー个独立地为O、I或2 ; ml3是Γ约10的整数；和 ml4是I 约10的整数。
16.根据权利要求15所述的化合物、或其药用盐，其中 每部分十X-A1-Y-X-A2-Yl—独立地为
17.ー种药物组合物，包括权利要求15或权利要求16所述的化合物或其药用盐、和药用载体。
18.一种用于拮抗普通肝素、低分子量肝素或肝素/低分子量肝素衍生物的方法，包括向哺乳动物给予式IV的化合物或其药用盐R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-] ^3-X-L1-Y- [-X-A1-Y-X-A2-Y-] ml4-R2 IV其中 每个X独立地为NR8 ； 每个Y为C=O ; 每个R8独立地为氢或烷基； 每个A2是可选取代的亚芳基或可选取代的亚杂芳基，而每个A1为-(CH2)q-,其中q为f 7，其中A1和A2每ー个独立地用ー个或多个PL基团、ー个或多个NPL基团、或ー个或多个PL基团和ー个或多个NPL基团的组合可选取代； R1为氢、PL基团或NPL基团，且R2为-X-A1-Y-R11,其中R11为氢、PL基团或NPL基团；或 R1和R2每ー个独立地为氢、PL基团或NPL基团；或 R1和R2 —起是单键；或 R1为-Y-A2-X-R12,其中R12为氢、PL基团或NPL基团，且R2为氢、PL基团或NPL基团；L1是用ー个或多个取代基可选取代的C1,亚烷基，其中每个取代基独立地为烷基、卤代基、南代烷基；氨烷基、羟烷基、V或-(CH2)pll-V,其中pPL是I飞的整数； 每个V独立地为羟基、氨基、烷氨基、ニ烷基氨基、-NH(CH2)pNH2，其中P为广5、-C(=0)NH(CH2)pNH2,其中 P 为 I 5、-C (=0) NH (CH2)pNHC (=NH) NH2,其中 P 为 I 5、-C (=0) NH (CH2)PNHC (=0) NH2，其中P为广5、-NHC (=0)-烷基、-N (CH2CH2NH2) 2、胍基、脒基、脲基、氨甲酰基、-C (=0) OH、-C (=0) 0RC、-C (=0) NH-OH、-O-NH-C (=NH) NH2, -NH-S (=0) 20H、S (=0) 20H、NRdRe,取代芳基、杂环烷基或杂芳基，其中每个所述杂环烷基和杂芳基用一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为氨基、卤代基、氰基、硝基、羟基、-NH (CH2)pNH2，其中P为Γ5, -N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、氨磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基或苄氧羰基；而其中所述取代芳基用一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为氨基、卤代基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2，其中P为广5、_N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、氨磺酰基、氨基烧氧基、氣基烧硫基、低级酸基氣基或节氧擬基；每个 NPL 基团独立地为-B (0R4) 2 或-(NR3' ) ^npl-Unpl-Lknpl- (NR3" ) q2NPL-R4 '，其中 R3、R3'和R3"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基； R4和R4'每ー个独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、稀基、块基、环烧基、芳基和杂芳基甸个用一个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为烧基、齒代基或齒代烧基；每个 Unpl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR3、-C (=0) -、-C (=0) -NR3-、-C (=0) -N=N-NR3-、-C (=0) -NR3-N=N-、-N=N-NR3-、-C (=N-N (R3) 2) _、_C (=NR3) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR3-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取两种可能的取向； 每个LKm独立地为-(CH2)pm-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2)pm和C2_8亚烯基用一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为氨基、羟基、氨烷基、羟烷基或烷基; 每个pNPL独立地为(Γ8的整数； qlNPL和q2NPL每ー个独立地为O、I或2 ; 甸个PL基团独立地为齒代基、轻こ氧基甲基、甲氧基こ氧基甲基、聚氧こ稀基或-(殿5' ) q1PL-Upl-Lkpl- (NR5" ) q2PL-V,其中 R5>R5/和R5"每ー个独立地为氢、烷基或烷氧基；每个 Upl 独立地为，不存在或 O、S、S (=0)、S (=0) 2、NR5、-C (=0) -、-C (=0) -NR5-, -C (=0) -N=N-NR5-、-C (=0) -NR5-N=N-、-N=N-NR5-、-C (=N-N (R5) 2) _、_C (=NR5) -、-C (=0) O-、-C (=0) S-、-C (=S) -,-O-P (=0) 20_、-S-C=N-或-C (=0) -NR5-O-,其中具有两个化学非等效端基的基团能够采取所述两种可能的取向之一； 每个IT独立地为C^6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，每个被一个或多个取代基可选取代，其中每个取代基独立地为0H、氨基、卤代基、C^6烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基； Rd和R6独立地为H、C^6烷基、C^6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基，其中甸个所述Ci_6烧基、Ci_6齒代烧基、C2_6稀基、C2_6块基、芳基、杂芳基、环烧基、杂环烧基、芳烧基、杂芳烧基、环烧基烧基和杂环烷基烷基被0H、氨基、卤代基、CV6烷基、C1^6卤代烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烧基、环烧基或杂环烧基可选取代； 或Rd和R6与其连接的N原子一起形成4-、5-、6-、7_或8-元的杂环烷基； 每个LKa独立地为-(CH2) pPL-或C2_8亚烯基，其中每个所述-(CH2) pNPL-和C2_8亚烯基用一 个或多个取代基可选取代，其中甸个取代基独立地为氣基、轻基、氣烧基、轻烧基或烧基； 每个pPL独立地为(Γ8的整数； qlPL和q2PL每ー个独立地为O、I或2 ; ml3是Γ约10的整数；和 ml4是I 约10的整数。
19.根据权利要求18所述的方法，其中 每部分十X-A1-Y-X-A2-Yl—独立地为
20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述低分子量肝素是伊诺肝素、瑞肝素或亭扎肝素，而所述肝素/低分子量肝素衍生物是磺达肝素。
21.ー种式V的化合物或其药用盐R1- [-X-A1-X-Y-A2-Y-] m-R2 V 其中 每个部分-X-A1-X-独立地为式 XXI-I、XXI-2、XXI-3、XXI-4、XXI-5、XXI-6、XXI-7 或XXI-8的部分
22.根据权利要求21所述式V的化合物、或其药用盐，其中式XXII-I部分是XXII-1-a或XXII-1-b的部分
23.ー种药物组合物，包括权利要求21或权利要求22所述的化合物或其药用盐、和药用载体。
24.一种用于拮抗普通肝素、低分子量肝素或肝素/低分子量肝素衍生物的方法，包括向哺乳动物给予式V的化合物或其药用盐R1- [-X-A1-X-Y-A2-Y-] m-R2 V其中每个部分-X-A1-X-独立地为式 XXI-I、XXI-2、XXI-3、XXI-4、XXI-5、XXI-6、XXI-7 或XXI-8的部分
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述低分子量肝素是伊诺肝素、瑞肝素或亭扎肝素，而所述肝素/低分子量肝素衍生物是磺达肝素。
26.根据权利要求1、2、9、10、15、16、21或22任一项所述的化合物或含有所述化合物的药物组合物，用于作为药物。
27.根据权利要求I、2、9、10、15、16、21或22任一项所述的化合物或含有所述化合物的药物组合物，用于拮抗哺乳动物内的普通肝素、低分子量肝素，或肝素/低分子量肝素衍生物。
28.权利要求1、2、9、10、15、16、21或22任一项所述的化合物或含有所述化合物的药物组合物用于拮抗哺乳动物内的普通肝素、低分子量肝素，或肝素/低分子量肝素衍生物的用途。
29.权利要求1、2、9、10、15、16、21或22任一项所述的化合物或含有所述化合物的药物组合物在生产用于拮抗哺乳动物内的普通肝素、低分子量肝素，或肝素/低分子量肝素衍生物的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了用于拮抗患者体内选自UFH、LMWH和肝素/LMWH衍生物的抗凝血剂的抗凝血作用的化合物和方法，包括向所述患者给予本发明的一种化合物或其盐、或包含其的组合物。
文档编号A61K31/727GK102686228SQ201180005399
公开日2012年9月19日 申请日期2011年1月5日 优先权日2010年1月7日
发明者刘大慧, 卡罗尔·穆鲁尼, 特雷弗·扬, 理查德·W·斯科特, 罗伯特·W·卡沃什, 迈克尔·J·科斯坦佐 申请人:波利梅伊公司