专利名称：：一种肝素衍生的多糖混合物及其制法和药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及由肝素衍生的多糖混合物，及其制备方法与含有所述多糖混合物的药物组合物。
背景技术：
：肝素是动物(猪或牛)来源的硫酸多糖混合物，由于它们具有良好的抗血栓形成性质，因而得到了广泛应用，例如制备抗血栓形成药物、治疗心血管疾病的药物、和治疗脑血管疾病的药物等。然而，天然肝素有许多缺陷，这些缺陷限制肝素的应用。一个主要缺陷是肝素用药过多可致自发性出血，故每次注射前应测定凝血时间。此外，肝素还可引起过敏反应、血小板减少、骨质疏松和自发性骨折。肝素钠自发性出血危险很大，临床使用中必须监测凝血时间，这给医生和患者均带来很大不便。同时，血小板减少和骨质疏松等不良反应也让医生在使用中有所顾忌。因此，广大医药工作者希望找到一种优化方法，既保留肝素钠的高效抗血栓，又能减少其出血等不良反应。科学研究表明，肝素的高抗凝血活性(抗凝血因子IIa活性)可能引起出血，降低抗IIa活性可降低出血风险。肝素的高抗凝血因子IIa活性与其分子链的长短即分子大小有关。因此，通过对肝素的化学降解，可获得低分子肝素，如对肝素酯的进行碱性降解(或解聚)，获得了依诺肝素钠。临床试验表明，这些降低了抗凝血因子IIa活性的低分子肝素大大降低了肝素的出血等缺陷。但是，这些产物还具有较高抗凝血因子IIa活性，因此，仍然具有一定的出血等风险。中国专利CN01814187中公布了一种低分子量肝素混合物，其平均分子量为15003000道尔顿。然而，该文献的混合物含有大量(至少约35%)分子量过低(如小于1700道尔顿)因而无抗凝血因子Xa活性的组分。此外，该文献公开了一种制备方法，其中包括了与苄索氯铵二次成盐以及用胍类有机碱进行降解的步骤。然而，二次成盐会增加成本，且胍类有机碱易残留于成品中，造成危害。因此，本领域迫切需要开发既具有优异抗血栓形成性质，且副作用小(如出血风险低)的肝素产品。
发明内容本发明的目的就是提供一种具有优异抗血栓形成性质，且副作用小(如出血风险低)的肝素产品。在本发明的第一方面，提供了一种肝素衍生的多糖混合物，所述混合物是肝素或肝素酯或肝素酯盐的降解产物，并且所述混合物具有下述特性-重均分子量为31004500道尔顿；_抗凝血因子Xa的活性为100-150IU/毫克，抗凝血因子IIa的活性为0.001-10IU/毫克，且抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子IIa活性的比值》10;-在所述混合物中的构成多糖中，在其一端具有不饱和的4，5-葡糖醛酸2-0-硫酸酯结构单元；禾口-所述的多糖混合物为碱金属盐或碱土金属盐形式。在另一优选例中，所述多糖混合物的抗凝血因子Xa活性是125-150IU/毫克。在另一优选例中，重均分子量是32004000道尔顿。在另一优选例中，所述混合物为钠盐、钾盐、*丐盐或镁盐形式。在另一优选例中，所述混合物的抗凝血因子IIa活性为0.01-5IU/毫克。在另一优选例中，所述混合物的抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子Ila活性的比值>20，较佳地^25，更佳地^30。在另一优选例中，按下式计，所述混合物中分子量《1700道尔顿的肝素衍生的多糖的含量Y《20%:分子量《1700道尔顿的肝素衍生的多糖的重量Y=-X100%。肝素衍生的多糖混合物的重量较佳地，所述的含量Y《15%;更佳地，所述的含量Y《10%。在另一优选例中，所述的肝素是来源于牛、猪的肝素，即猪肝素或牛肝素。在本发明的第二方面，提供了本发明上述的肝素衍生的多糖混合物的制备方法，包括步骤(a)在水性溶剂中，在pH10-14(更佳地11-13)和碱金属氢氧化物存在下，降解肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐，从而形成降解的肝素衍生的多糖；禾口(b)从反应体系中分离或纯化出本发明所述的肝素衍生的多糖混合物。在另一优选例中，所述的肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐的酯化度是60_99%，更佳地为7095%。在另一优选例中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。在另一优选例中，在降解步骤(a)中，所述碱金属氢氧化物和肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐的重量比为0.060.2，更佳地为0.080.15。在步骤(a)中，反应温度范围在60°C9(TC，更佳地为70°C85°C;反应时间范围在30分钟3小时，更佳地为13小时。在另一优选例中，在步骤(b)中还包括对制得的所述的肝素衍生的多糖混合物用硼氢化钠进行脱色处理。在本发明的第三方面，提供了本发明所述的肝素衍生的多糖混合物的用途，它们被用于(a)制备抗血栓形成药物；(b)制备治疗心血管疾病的药物；或(c)制备治疗脑血管疾病的药物。在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，它含有作为活性组分的本发明上述的肝素衍生的多糖混合物和药学上可接受的载体。具体实施例方式本发明人经过广泛而深入的研究，通过改进肝素衍生多糖混合物的制备方法，采用在特定条件下用无机碱进行降解，并用甲醇使得处于特定重均分子量范围内的衍生多糖析出，从而首次制备了一种具有优异抗血栓形成性质，且副作用小(如出血风险低)的肝素产品。本发明的肝素衍生的多糖混合物具有以下主要优点(l)无活性成分的含量低；(2)抗凝血因子Xa的活性高(通常为100-150IU/毫克)且抗凝血因子Ila的活性很低(通常为0.001-10IU/毫克)，故抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子Ila活性的比值远大于10(如20-200或更高)。如本文所用，术语"本发明的混合物"和"本发明的肝素衍生的多糖混合物"可互换使用。本发明的肝素衍生的多糖混合物可以采用如下方法制备在水性溶剂(如水或水与醇(如甲醇、乙醇)形成的混合溶剂)中，借助氢氧化钠，对高酯化度的肝素苄酯钠盐进行降解，从而形成降解的肝素衍生多糖，然后进行分离和/或纯化。在本发明的一个优选例中，所述的制备方法包括步骤1、将肝素与季铵盐(以苯乙铵盐为佳，例如氯化苄乙氧铵)在惰性溶剂(如水)中反应形成盐，从而得到肝素苄乙氧铵盐。肝素与季铵盐(如氯化苄乙氧铵)的重量比约为1:4，以1:2.52.8为佳。其中，反应温度和时间没有特别限制，通常反应温度可以为4°c-e(TC，较佳地为10-50°C;反应时间通常为5分钟-24小时。2、在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，将肝素铵盐(如肝素苄乙氧铵盐)与苄基氯反应形成肝素酯。通常所形成的肝素酯的酯化度为60%99%，优选地75%95%。在形成肝素酯后，可进一步与醋酸碱金属盐(如醋酸钠)的甲醇溶液反应，形成肝素酯碱金属盐。其中，酯化反应的温度和时间没有特别限制，通常反应温度可以为15-60°C;反应时间通常为30分钟-72小时。一种特别优选的肝素酯是肝素苄酯。形成肝素酯碱金属盐的反应温度和时间没有特别限制，通常反应温度可以为15-6(TC;反应时间通常为15分钟-24小时。一种特别优选的肝素酯碱金属盐是肝素苄酯钠。在一具体实施例中，为得到范围为60%99%的酯化度，在3-5份体积的氯溶剂中，用每1份重量肝素苄乙氧铵盐约与11.5份体积的苄基氯是特别有利的，在温度为25°C45t:下，以30°C4(TC为佳，持续2448小时的反应时间来进行。在反应结束后，加入反应体积11.5倍体积的10%醋酸钠甲醇溶液，得到肝素苄酯钠盐。3、在水性溶剂中，在pH10-14(更佳地pH11_13)下，用碱金属氢氧化物对肝素酯碱金属盐进行降解，形成降解的肝素衍生多糖。如本文所用，术语"水性溶剂"包括水以及水与醇(如甲醇、乙醇)形成的混合溶剂。例如，醇含量低于5%(v/v)的水溶液可视为水性溶剂。—种优选的无机碱是氢氧化钠。通常，碱和酯的重量比范围为0.060.2，更佳地为0.080.15。降解反应中的温度通常为50°C90°C，以60°C85t:更佳，反应时间范围在30分钟3小时，以13小时为佳。降解反应中，水/酯重量比范围通常为550:1，较佳地为1030:1。4、对于制得的肝素衍生多糖，可以用常规方法进行分离和纯化。本发明的由肝素衍生的多糖混合物，它们与天然肝素相比，具有更高的抗血栓活性和更低的副作用。换言之，抗凝血因子X(因子Xa)的活性很高，而抗凝血因子IIa(因子IIa)的活性很低。例如，本发明混合物的抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比>10，较佳地^20，更佳地^25。更具体地，本发明的多糖混合物具有下述特性它们的重均分子量为3100-4500道尔顿，抗凝血因子Xa活性为100-150IU/毫克，抗凝血因子IIa活性为0.001-10IU/毫克，抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比高于10;这些混合物的构成多糖中，在其一端具有不饱和的4，5-葡萄糖醛酸2-0-硫酸酯结构单元；这些多糖混合物呈碱金属盐或碱土金属盐形式。在本发明中，作为碱金属盐或碱土金属盐，优选地是钠、钾、钙和镁盐。药物组合物和施用方法本发明的肝素衍生的多糖混合物可以用作抗血栓形成剂，预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成)，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞。治疗不稳定心绞痛及非Q波心梗，用于血液透析体外循环中，防止血栓形成。此外，本发明的肝素衍生的多糖混合物还可用于治疗或辅助治疗心血管疾病和脑血管疾病。因此，本发明还提供一种药物组合物，它含有作为活性组分的本发明的肝素衍生的多糖混合物和药学上可接受的载体。通常，在药物组合物中，本发明的肝素衍生的多糖混合物的含量为0.01-50wt^，更佳地为0.l_30wt%。一种优选的药物组合物剂型为注射剂(包括溶液和冻干剂)。本发明的药物组合物可用常规方法制备和施用。一种优选的施用方法是皮下或静脉内给药。本发明的主要优点在于(1)无抗血栓活性的成分含量低(通常可小于10%)。(2)抗凝血因子Xa的活性高(通常为100-150IU/毫克)且抗凝血因子IIa的活性很低(通常为0.001-10IU/毫克)，抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子IIa活性的比值远大于10(如20-200或更高)，因此抗血栓性能优异，且副作用低。(3)本发明的制备方法无二次成盐步骤，并且采用无机碱，故成本低，不会产生有机碱残留。(4)在本发明的制备低分子肝素混合物的过程中，硫酸皮肤素(分子量约20000道尔顿以上)不会发生降解，故很容易在后续的分离或纯化步骤中与重均分子量仅3100-4500道尔顿的肝素衍生多糖分开，故本发明的混合物中不含或基本上不含硫酸皮肤素等非肝素成分。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如《欧洲药典》中所述的条件)，或按照制造厂商所建议的条件。通用测定方法(1)肝素酯或肝素酯盐的酯化程度可以常规的HPLC来测定，即通过测定在0°C下由酯的皂化所产生的苯甲醇量来确定酯化程度。(2)分子量和分子量分布以及抗Xa和抗IIa效价均采用欧洲药典中常规的低分子肝素质量标准的方法进行。实施例1肝素苄乙氧铵盐的制备向氯化苄乙氧铵(270g)的水溶液(1250ml)中，加入含市售的肝素钠(100g)的水(1000ml)溶液(注猪来源的肝素)。搅拌下放置30分钟，形成肝素苄乙氧铵盐沉淀。然后，将反应混合物在室温下过滤，获得滤饼，用水洗涤后真空干燥，获得肝素苄乙氧铵盐(约310克)。实施例2肝素衍生的多糖混合物的制备1、肝素苄基酯钠盐的制备将苄基氯(15ml)加入到肝素苄乙氧铵盐(15g)二氯甲烷(75ml)溶液中。将溶液加热到35t:，维持36小时。然后加入10%的醋酸钠甲醇溶液(90ml)，析出肝素苄基酯钠盐沉淀。将反应混合物过滤，获得滤饼，用甲醇冲洗滤饼并干燥。由此得到以钠盐形式存在的肝素苄基酯(7.lg)(简称为"肝素苄基酯钠盐")。经测定，酯化程度为91%。2、肝素衍生的多糖混合物将上面得到的以钠盐形式存在的肝素苄基酯(5g)溶于水(125ml)中，加热至75°C。向此溶液中加入氢氧化钠(0.45g)，并维持温度在75°C，1.5小时，从而使肝素降解。然后将反应混合物冷却至约20°C，加入盐酸进行中和。再加入氯化钠使得反应混合物中的氯化钠浓度为10%(w/v)。向反应混合物中加入甲醇(375ml)，析出沉淀，过滤获得滤饼，甲醇洗涤后，真空干燥，获得肝素衍生的多糖混合物(浅黄色，3.9g)。3、纯化将上一步骤制备的肝素衍生的多糖混合物溶于水中，形成浓度约10%的水溶液。用1MNaOH调节pH至8.4±0.2。将硼氢化钠(按15g/kg肝素衍生的多糖混合物计)加入到该溶液中，静置1个小时，然后用3M盐酸将pH调节至4.0-4.4以消除过多的硼氢化物。静置30分钟，并用2MNaOH调节调节pH至7.0。然后加入溶液体积3倍体积的甲醇，析出沉淀，过滤获得滤饼，用甲醇洗涤后，真空干燥，从而得到纯化的肝素衍生的多糖混合物(白色，3.7g)。经测定，所述的肝素衍生的多糖混合物的性质如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>此外，在所述多糖混合物中甲醇和二氯甲烷的残留量测不出，表明该多糖混合物的安全性好。经常规方法测定，在所述混合物中的构成多糖中，在其一端具有不饱和的4，5_葡糖醛酸2-0-硫酸酯结构单元。实施例3肝素衍生的多糖混合物的制备1、肝素苄基酯钠盐的制备将苄基氯(15ml)加入到肝素苄乙氧铵盐(15g)二氯甲烷(75ml)溶液中。将溶液加热到35°C，维持48小时。然后加入10%的醋酸钠甲醇溶液(90ml)，析出肝素苄基酯钠盐沉淀。将反应混合物过滤，获得滤饼，用甲醇冲洗滤饼并干燥。由此得到以钠盐形式存在的肝素苄基酯(7.4g)。经测定，酯化程度为97%。2、肝素衍生的多糖混合物将上面得到的以钠盐形式存在的肝素苄基酯(5g)溶于水(125ml)中，加热至75°C。向此溶液中加入氢氧化钠(0.5g)，并维持温度在75t:，1.5小时，从而使肝素降解。然后将反应混合物冷却至约20°C，加入盐酸进行中和。再加入氯化钠使得反应混合物中的氯化钠浓度为10%(w/v)。向反应混合物中加入甲醇(375ml)，析出沉淀，过滤获得滤饼，甲醇洗涤后，真空干燥，获得肝素衍生的多糖混合物(浅黄色，4.Og)。3、纯化将上一步骤制备的肝素衍生的多糖混合物溶于水中，形成浓度约10%的水溶液。用1MNaOH调节pH至8.4±0.2。将硼氢化钠(按10g/kg肝素衍生的多糖混合物计)加入到该溶液中，静置l个小时，然后用3M盐酸将pH调节至4.0-4.4以消除过多的硼氢化物。静置30分钟，并用2MNaOH调节调节pH至7.0。然后加入溶液体积3倍体积的甲醇，析出沉淀，过滤获得滤饼，用甲醇洗涤后，真空干燥，从而得到纯化的肝素衍生的多糖混合物(白色，3.8g)。经测定，所述的肝素衍生的多糖混合物的性质如下重均分子量3,100道尔顿分子量小于1700道尔顿的组分含量(Y)18%抗凝血因子Xa活性106IU/毫克抗凝血因子IIa活性2.9IU/毫克抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比36.6经常规方法测定，在所述混合物中的构成多糖中，在其一端具有不饱和的4，5_葡糖醛酸2-0-硫酸酯结构单元。实施例4肝素衍生的多糖混合物的制备lj干素苄基酯钠盐的制备8将苄基氯(15ml)加入到肝素苄乙氧铵盐(15g)二氯甲烷(75ml)溶液中。将溶液加热到37t:，维持36小时。然后加入10%的醋酸钠甲醇溶液(90ml)，析出肝素苄基酯钠盐沉淀。将反应混合物过滤，获得滤饼，用甲醇冲洗滤饼并干燥。由此得到以钠盐形式存在的肝素苄基酯(7.2g)。经测定，酯化程度为93%。2、肝素衍生的多糖混合物将上面得到的以钠盐形式存在的肝素苄基酯(5g)溶于水(125ml)中，加热至75°C。向此溶液中加入氢氧化钠(0.45g)，并维持温度在75°C，1.5小时，从而使肝素降解。然后将反应混合物冷却至约20°C，加入盐酸进行中和。再加入氯化钠使得反应混合物中的氯化钠浓度为10%(w/v)。向反应混合物中加入甲醇(750ml)，析出沉淀，过滤获得滤饼，甲醇洗涤后，真空干燥，获得肝素衍生的多糖混合物(浅黄色，3.9g)。3、纯化将上一步骤制备的肝素衍生的多糖混合物溶于水中，形成浓度约10%的水溶液。用1MNaOH调节pH至8.4±0.2。将硼氢化钠(按10g/kg肝素衍生的多糖混合物计)加入到该溶液中，静置l个小时，然后用3M盐酸将pH调节至4.0-4.4以消除过多的硼氢化物。静置30分钟，并用2MNaOH调节调节pH至7.0。然后加入溶液体积3倍体积的甲醇，析出沉淀，过滤获得滤饼，用甲醇洗涤后，真空干燥，从而得到纯化的肝素衍生的多糖混合物(白色，3.6g)。经测定，所述的肝素衍生的多糖混合物的性质如下重均分子量3，600道尔顿分子量小于1700道尔顿的组分含量(Y)13%抗凝血因子Xa活性126IU/毫克抗凝血因子IIa活性5.3IU/毫克抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比23.8经氢谱法测定，在所述混合物中的构成多糖中，在其一端具有不饱和的4，5-葡糖醛酸2-0-硫酸酯结构单元。实施例5肝素衍生的多糖混合物的制备1、肝素苄基酯钠盐的制备将苄基氯(15ml)加入到肝素苄乙氧铵盐(15g)二氯甲烷(75ml)溶液中。将溶液加热到40°C，维持24小时。然后加入10%的醋酸钠甲醇溶液(90ml)，析出肝素苄基酯钠盐沉淀。将反应混合物过滤，获得滤饼，用甲醇冲洗滤饼并干燥。由此得到以钠盐形式存在的肝素苄基酯(7.3g)。经测定，酯化程度为93%。2、肝素衍生的多糖混合物将上面得到的以钠盐形式存在的肝素苄基酯(5g)溶于水(125ml)中，加热至80°C。向此溶液中加入氢氧化钠(0.45g)，并维持温度在75°C，1.5小时，从而使肝素降解。9然后将反应混合物冷却至约20°C，加入盐酸进行中和。再加入氯化钠使得反应混合物中的氯化钠浓度为10%(w/v)。向反应混合物中加入甲醇(750ml)，析出沉淀，过滤获得滤饼，甲醇洗涤后，真空干燥，获得肝素衍生的多糖混合物(浅黄色，3.9g)。3、纯化将上一步骤制备的肝素衍生的多糖混合物溶于水中，形成浓度约10%的水溶液。用1MNaOH调节pH至8.4±0.1。将硼氢化钠(按12g/kg肝素衍生的多糖混合物计)加入到该溶液中，静置l个小时，然后用3M盐酸将pH调节至4.0-4.4以消除过多的硼氢化物。静置30分钟，并用2MNaOH调节调节pH至7.0。然后加入溶液体积3倍体积的甲醇，析出沉淀，过滤获得滤饼，用甲醇洗涤后，真空干燥，从而得到纯化的肝素衍生的多糖混合物(白色，3.7g)。经测定，所述的肝素衍生的多糖混合物的性质如下重均分子量3,300道尔顿分子量小于1700道尔顿的组分含量(Y)16%抗凝血因子Xa活性116IU/毫克抗凝血因子IIa活性3.8IU/毫克抗凝血因子Xa活性/抗凝血因子IIa活性比30.5实施例2-5结果表明，本发明肝素衍生的多糖混合物具有优异的抗血栓性能，且副作用低，而且基本上没有有机碱和硫酸皮肤素等不利成分的残留。实施例6药物组合物注射液的制备(相当于50mg肝素衍生的多糖混合物/支)1.处方实施例2中制备的肝素衍生的多糖混合物50克注射用水加至500ml_制成1000支2.工艺2.1处方量的降解物溶于一定量(约400毫升)的注射用水中；2.2用注射用水定容至500ml;2.3无菌过滤，灌装，2.4质量检验。实施例7药物组合物注射液的制备(相当于30mg肝素衍生的多糖混合物/支)1.处方实施例5中制备的肝素衍生的多糖混合物注射用水加至30克500ml1000支-定量(约400毫升)的注射用水中制成2.工艺2.1处方量的降解物溶于-2.2用注射用水定容至500ml;2.3无菌过滤，灌装，2.4质量检验。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范权利要求一种肝素衍生的多糖混合物，所述混合物是肝素或肝素酯或肝素酯盐的降解产物，其特征在于，所述混合物具有下述特性-重均分子量为3100～4500道尔顿；-抗凝血因子Xa的活性为100-150IU/毫克，抗凝血因子IIa的活性为0.001-10IU/毫克，且抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子IIa活性的比值≥10；-在所述混合物中的构成多糖中，在其一端具有不饱和的4，5-葡糖醛酸2-O-硫酸酯结构单元；和-所述的多糖混合物为碱金属盐或碱土金属盐形式。2.如权利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述多糖混合物的抗凝血因子Xa活性是125-150IU/毫克，和/或重均分子量是32004000道尔顿。3.如权利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述混合物为钠盐、钾盐、钙盐或镁盐形式。4.如权利要求l所述的多糖混合物，其特征在于，所述混合物的抗凝血因子IIa活性为0.01-5IU/毫克。5.如权利要求1所述的多糖混合物，其特征在于，所述混合物的抗凝血因子Xa活性与抗凝血因子IIa活性的比值^20，较佳地^25，更佳地^30。6.如权利要求l所述的多糖混合物，其特征在于，按下式计，所述混合物中分子量《1700道尔顿的肝素衍生的多糖的含量Y《20%:分子量《1700道尔顿的肝素衍生的多糖的重量Y=-^~~~X100%。肝素衍生的多糖混合物的重量7.—种权利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物的制备方法，其特征在于，包括步骤(a)在水性溶剂中，在pH10-14和碱金属氢氧化物存在下，降解肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐，从而形成降解的肝素衍生的多糖；禾口(b)从反应体系中分离或纯化出权利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐的酯化度是60-99%，更佳地为7095%。9.如权利要求l所述的肝素衍生的多糖混合物的用途，其特征在于，用于(a)制备抗血栓形成药物；(b)制备治疗心血管疾病的药物；或(c)制备治疗脑血管疾病的药物。10.—种药物组合物，其特征在于，它含有作为活性组分的权利要求1所述的肝素衍生的多糖混合物和药学上可接受的载体。全文摘要本发明涉及一种肝素衍生的多糖混合物及其制法和药物组合物。具体地，本发明的肝素衍生的多糖混合物是肝素或肝素酯或肝素酯盐的降解产物，并具有以下特性重均分子量为3100～4500道尔顿；抗凝血因子Xa的活性高且抗凝血因子IIa的活性低。本发明肝素衍生的多糖混合物的抗血栓性能优异，且副作用低，没有有机碱和硫酸皮肤素等不利成分的残留。文档编号A61P9/00GK101711771SQ20081020081公开日2010年5月26日申请日期2008年10月7日优先权日2008年10月7日发明者徐学明申请人:上海喜恩医药科技发展有限公司;上海医药工业研究院