发明人：siamakalipour，binli，sasidharvaranasi，patriciarelue，和sridharviamajala
相关申请
本申请要求根据35u.s.c.§111(b)于2013年11月1日提交的美国临时申请序列号61/898,889的优先权，所述临时申请的公开内容以引用的方式全部并入本文。
关于联邦赞助研究的声明
本发明以由国家科学基金会授予的授权号cbet-1236708在政府的支持下进行。政府对本发明具有一定的权利。
背景技术：
由木质纤维素生物质的c5和c6糖制备呋喃的传统方法具有若干限制，包括高的反应温度和压力，由于副反应造成的显著的糖损失，不太高的呋喃产率，和高的纯化成本。例如，先前没有实现由浓缩木酮糖(30g/l)制备呋喃甲醛，可能是因为难以以有成本效益的方式制备相对大量的高纯度木酮糖。
随着在石油提炼、塑料和农用化学和制药工业中越来越多的使用，分别通过木质纤维素生物质的6碳糖和5碳糖的脱水制备的两种呋喃(羟甲基呋喃甲醛(hmf)和呋喃甲醛)的需求预计将越来越高。这些呋喃也是用于合成许多有用产物和燃料(包括二甲基/甲基呋喃、汽油和柴油组分)的通用和平台化学品。然而，商业实施的连续和分批过程都是低效的(小于呋喃理论产率的50％)并且受到副反应(特别是腐黑物形成)的严重限制，副反应消耗糖以及呋喃。
因此，存在由生物质糖制备呋喃的高产率方法的未满足的需要。
技术实现要素：
本文提供了由醛糖制备糠醛(呋喃)的方法。所述方法包括：(a)使包含醛糖的溶液与第一催化剂接触从而形成包含酮糖的含水异构化反应混合物；(b)基本上与步骤(a)同时地，使含水异构化反应混合物与第一不可混溶相接触，其中第一不可混溶相包含能够选择性地与酮糖结合的络合剂(ca)，从而在第一不可混溶相中形成酮糖-ca缀合物；(c)在第一温度下维持步骤(b)的接触达第一时间段，所述第一时间段足以驱使醛糖-酮糖异构化朝向形成更多的酮糖；(d)使第一不可混溶相与第二不可混溶相接触，所述第二不可混溶相能够从酮糖-ca缀合物中提取(strip)酮糖并且选择性地溶解酮糖，同时将ca留在第一不可混溶相中；(e)在存在或不存在第二催化剂的情况下在第二温度下维持步骤(d)的接触达第二时间段，所述第二时间段足以将至少一半的酮糖反萃取至第二不可混溶相；和(f)将第二不可混溶相加热至第三温度从而使酮糖脱水形成相应的糠醛。
在某些实施方案中，醛糖包含木糖，并且相应的糠醛包含呋喃甲醛。在某些实施方案中，醛糖包含葡萄糖，并且相应的糠醛包含羟甲基呋喃甲醛(hmf)。在某些实施方案中，醛糖存在于木质纤维素生物质水解产物中。在某些实施方案中，含水异构化反应混合物具有在约7.5和约9.0之间的ph。在某些实施方案中，第一温度在约50℃和约60℃之间。在某些实施方案中，所述方法在不存在第二催化剂的情况下进行。
在某些实施方案中，第一催化剂包含葡萄糖异构酶或木糖异构酶(gi/xi)酶。在某些实施方案中，gi/xi酶为悬浮在含水异构化反应混合物中的固定化酶粒料的形式。在某些实施方案中，gi/xi酶为颗粒填充床的形式，醛糖循环通过所述颗粒填充床。
在某些实施方案中，第一不可混溶相为固体载体，ca附着至所述固体载体从而形成固定化ca颗粒。在某些实施方案中，固定化ca颗粒悬浮在含水异构化反应混合物中或者以颗粒床的形式填充，含水异构化反应混合物循环通过所述颗粒床。
在某些实施方案中，ca为选自如下的芳基硼酸(aba)：氨基苯基硼酸、萘-2-硼酸(n2b)、4-丁氧基-3,5-二甲基苯基硼酸、4-叔丁基苯基硼酸，和3,5-二甲基苯基硼酸。在某些实施方案中，aba用一个或多个官能团改性。在某些实施方案中，一个或多个官能团包括nh2或cooh，所述nh2或cooh并入芳基使得芳基硼酸能够共价结合至官能化的固体载体。在某些实施方案中，官能化的固体载体包含环氧乙烷基团、胺基、醛基或羧基的一个或多个，使得载体能够共价结合至一个或多个官能团。
在某些实施方案中，第一不可混溶相包含与含水异构化反应混合物不可混溶并且能够溶解ca的液体。在某些实施方案中，液体选自辛醇、癸醇、十二烷醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、邻硝基苯基辛基醚(npoe)，和二乙醚。
在某些实施方案中，第一不可混溶相进一步包含亲脂性盐(q+x-)。在某些实施方案中，多于一半的aba和aba-酮糖缀合物通过离子对形成而络合至亲脂性盐。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括调节含水异构化反应混合物和第一不可混溶相的相对体积比例的步骤，使得萃取相中的酮糖-ca缀合物的浓度高于含水异构化反应混合物中的醛糖的起始浓度。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括使含水异构化混合物与新鲜的多倍体积的第一不可混溶相顺序接触从而增加醛糖至酮糖的转化率和酮糖的整体萃取。
在某些实施方案中，第二不可混溶相包含盐酸溶液。在某些实施方案中，盐酸溶液的ph在约1和约5之间。在某些实施方案中，ph为约1。在某些实施方案中，盐酸溶液包含约30g/l的反萃取的木酮糖。在某些实施方案中，当盐酸溶液的ph在约4和约5之间时，在第一级反萃取中选择性地提取出不太紧密络合的酮糖并且将更紧密络合的酮糖留在第一不可混溶相中。在某些实施方案中，当盐酸溶液的ph在约1和约2之间时，在第二级反萃取中以高纯度提取出更紧密络合的酮糖。
在某些实施方案中，呋喃甲醛以至少约68％的产率制得，并且木酮糖转化率为至少约90％。在某些实施方案中，在约10分钟内获得至少78％的呋喃甲醛产率，并且木酮糖转化率高于90％。在某些实施方案中，在约6分钟内获得至少85％的呋喃甲醛产率，并且木酮糖转化率高于90％。
在某些实施方案中，第三温度为约110℃至约130℃。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括添加非质子溶剂的步骤从而促进木酮糖脱水形成呋喃甲醛。在某些实施方案中，非质子溶剂包含二甲亚砜(dmso)。在使用dmso的某些实施方案中，呋喃甲醛以至少约77％的产率制得，并且木酮糖转化率为至少约90％。在某些实施方案中，以约33wt％添加dmso。在某些实施方案中，以约66wt％添加dmso。在使用dmso的某些实施方案中，在约15分钟内获得至少85％的呋喃甲醛产率，并且木酮糖转化率高于90％。
在某些实施方案中，第二不可混溶相包含具有酸性阴离子的离子液体。在某些实施方案中，离子液体选自1-乙基-3-甲基咪唑
在某些实施方案中，所述方法进一步包括使第二不可混溶相与第三不可混溶相以1:1、1:2和1:3的比例接触，所述第三不可混溶相选自：四氢呋喃(thf)、甲苯、[甲基异丁酮(mibk)+2-丁醇，7:3v/v]、mibk，和2-仲丁基苯酚。在包括第三不可混溶相接触步骤的某些实施方案中，在约90分钟内获得84％的呋喃甲醛产率，并且木酮糖转化率高于90％。在某些实施方案中，第二不可混溶相为[emim][hso4]并且第三不可混溶相为四氢呋喃。在某些实施方案中，第二和第三不可混溶相以1:4的体积比例接触。在包括第三不可混溶相接触步骤的某些实施方案中，获得至少约68％的呋喃甲醛产率，并且木酮糖转化率高于90％。在第二不可混溶相包含离子液体的某些实施方案中，第三不可混溶相与离子液体保持接触从而实现当糠醛形成时从离子液体中原位萃取糠醛。在某些实施方案中，第三不可混溶相基本上由四氢呋喃组成。
在某些实施方案中，当糠醛形成时，第三不可混溶相从反应介质中离析(isolate)糠醛。在特别的实施方案中，所述方法进一步包括从第三不可混溶相中分离糠醛的步骤。在特别的实施方案中，所述方法进一步包括将第三不可混溶相加热至第四温度的步骤从而蒸发第三不可混溶相并且留下糠醛。在特别的实施方案中，第四温度为约60℃至约300℃。
在某些实施方案中，第二温度为约50℃并且第二时间段为约4小时。在某些实施方案中，第一和第二温度大约相同。在某些实施方案中，第二温度在约50℃和约60℃之间。在某些实施方案中，第二时间段在约30分钟和约180分钟之间。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括调节第一和第二不可混溶相的体积比例的步骤，使得相对于第一不可混溶相中的酮糖的浓度或含水异构化反应混合物中的醛糖的起始浓度，酮糖以更高的浓度被回收在第二不可混溶相中。在某些实施方案中，所述方法进一步包括增加第一不可混溶相与含水异构化反应混合物的体积比例的步骤。
在某些实施方案中，所述方法在存在第二催化剂的情况下进行，并且第二催化剂包含一定催化量的hcl或固体酸催化剂的一种或多种。在某些实施方案中，第二催化剂为amberlyst15或12-tpa。在某些实施方案中，第二催化剂包含一定催化量的nacl。
在某些实施方案中，所述方法包括多级反萃取。在特别的实施方案中，每级反萃取顺序进行至单倍体积的离子液体。
附图说明
本专利或申请文件可以包括一个或多个彩色附图和/或一个或多个照片。在要求并且缴纳必要费用时，由美国专利商标局提供具有彩色附图和/或照片的本专利或专利申请出版物的复印件。
图1：由生物质糖高产率制备呋喃的三步方法的示意图。显示所述方法始于含水醛糖溶液，所述含水醛糖溶液在步骤1中同时进行异构化和反应萃取(sire)。相比于醛糖，aba对酮糖的高亲和性造成在步骤1中酮糖被选择性萃取至有机相。萃取的糖-aba络合物通过与
图2：使用的络合剂的结构。
图3：作为三种络合剂的ph的函数的(a)c5糖和(b)c6糖的酮糖与醛糖的单糖萃取比例。根据ph，分别在50mm磷酸钠或碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液中制备各个30mm糖溶液。有机萃取相由包含希望络合剂和aliquat
图4：醛糖和酮糖与n2b的平衡缔合常数(ka)。含水糖溶液(30mm)与等体积的包含20mmn2b和50mm
图5：使用固相sire时木糖至木酮糖的转化率。木酮糖转化率经历最大值，这取决于固定化pba和糖的摩尔比例。
图6a-6b：n2b与糖的摩尔比例对液相sire的影响。显示的结果关于各个实验中的平衡异构化和萃取数据。(图6a)含水相最初包含10mm木糖。使用的有机相为纯的1-辛醇，其中
图7a-b：多级逆流sire方法的示意图。反萃取至il的糖然后脱水形成呋喃。(图7a)结果汇总关于30g/l(～165mm)含水葡萄糖物流，其与包含165mmn2b和412.5mm
图8：用ph1的hcl使木酮糖(虚线)催化脱水形成呋喃甲醛(实线)的结果。所有实验中的初始木酮糖浓度为30g/l。每个实验进行两次；各个值的标准偏差小于2％。
图9a-9b：用于技术经济计算的包括物流特征表格的工艺流程图。质量和能量平衡计算中使用的假设和数据描述于实施例8。
图9a：木糖直接脱水形成呋喃甲醛。a基于δη＝0的绝热闪蒸。b理论产率为064g呋喃甲醛/克木糖；呋喃甲醛产率基于理论产率的40％。c物流处于用于能量平衡计算的50℃的参考温度。
图9b：酶催化的液相sire-be，之后木酮糖脱水形成呋喃甲醛。a基于δη＝0的绝热闪蒸。c物流处于用于能量平衡计算的50℃的参考温度。d物流2a和2b的酸溶液体积基于be过程中与浓缩糖的6.94的相体积比例。e基于sire的1:1的含水/有机体积比例，假设处理1000kg木糖时0.1％的萃取溶剂损失的增补体积。有机相增补由溶解在23.3l辛醇和10l
图10：果糖负载对hmf产率的影响，同时将hmf萃取至thf。在50℃下进行脱水180分钟，使用1000mg[emim]hso4中的果糖(20、50、100或200mg)，hcl与果糖的摩尔比例为0.55，和12mlthf用于原位hmf萃取。当果糖的质量比例从10％增加至20％时，观察到hmf产率的略微降低(68至62％)。误差条针对两次实验。
图11：离子液体用于果糖脱水形成hmf的重复循环的可重用性的评估。显示的数据为3次顺序的果糖脱水运行的hmf产率。脱水介质包含1000mg[emim]hso4、100mg果糖、12mlthf，和0.42mmhcl。每次脱水循环在50℃下进行180分钟。
图12：表7，相比于基于sire-be的木酮糖脱水，通过木糖直接脱水制备呋喃甲醛的对比技术经济评估。括号中的数值表示费用。a基于1:1的含水相/有机相体积比例。成本价值基于0.1％的增补体积/1000kg木糖/处理天数。b引用自http://www.alibaba.com，2013年6月。c基于
图13：在适用于糖脱水的条件下戊糖和呋喃甲醛的可能的副反应。用斜体字和虚线显示的反应物/反应针对由木糖制备呋喃甲醛或者仅在高温下进行；木酮糖的脱水中不存在这些反应。此外，在本文描述的使用水-dmso介质的方法中使用的条件下，呋喃甲醛的树脂化可忽略。
图14a-b：显示在130℃和ph1.0下的呋喃甲醛稳定性的对照实验的照片。
图14a：每个溶液包含9.6g/l的呋喃甲醛。2小时之后，对于水溶剂观察到21％的呋喃甲醛损失，而对于水-dmso介质仅观察到3％的损失。插图照片显示了15分钟(1&2)和2小时(3&4)的反应混合物。在2小时(4)在水相反应混合物中在瓶壁上可以看到点状固体。
图14b：在130℃下15分钟之后具有等摩尔呋喃甲醛和木酮糖的反应混合物的照片，显示了水相反应中不溶性物质的形成。
图15：在通过稀酸预处理制备并且稀释至30g/l的葡萄糖浓度的玉米秸水解产物上进行的sire-be-脱水的汇总结果。sire-be的条件与针对图7b的纯葡萄糖sire-be所描述的条件相同。在表8情况b3中指明的条件下进行脱水。
具体实施方式
在本公开中，各个出版物、专利和出版的专利说明书通过识别引用的方式进行参考。这些出版物、专利和出版的专利说明书的公开在此以引用的方式全部并入本公开，从而更充分地描述本发明所属的现有技术。
由于反应物糖的不完全转化以及不希望的副产物和腐黑物的形成，目前由木质纤维素生物质制备呋喃(羟甲基呋喃甲醛(hmf)和呋喃甲醛)的方法在呋喃制备效率方面有限。这些呋喃的氢化产物(例如二甲基呋喃和二甲基四氢呋喃)可用作“混入式”液体运输燃料。生物质糖以高产率转化成其酮糖形式可以大大促进以一锅法由这些糖合成呋喃。然而醛糖至酮糖的异构化具有非常不利的平衡，并且现有技术尚未实现以允许进一步经济转化的方式以高产率转化成酮糖。
不希望受限于理论，布朗斯台德酸催化的木糖/葡萄糖脱水形成相应的呋喃据信是通过直接环化机制通过呋喃醛中间体进行。替代性地，还通过路易斯酸催化剂使木糖/葡萄糖异构化形成木酮糖/果糖(通过开链机制)和之后进行木酮糖/果糖脱水来用于制备呋喃甲醛/hmf。相比于醛糖，酮糖脱水形成呋喃具有更低的活化能，并且原则上可以以更高的糖浓度和更低的温度进行，并且具有减少的副产物/腐黑物形成和更高的呋喃产率。异构化-脱水途径中的严重障碍是异构化倾向于醛糖的不利平衡。为了驱使异构化反应朝向酮糖的方向进行，已经尝试了组合异构化和脱水的产物除去策略。在适度高温(>140℃)下，已经使用路易斯酸和布朗斯台德酸催化剂从而增加呋喃产率。用于木糖至呋喃甲醛转化的混合的路易斯酸和布朗斯台德酸催化剂构造表明路易斯酸位点不仅促进异构化而且促进糖和呋喃降解产物以及不可用异构体的形成，而布朗斯台德酸位点促进酮糖至呋喃的转化。由于路易斯酸位点促进竞争反应，对于通过酮糖中间体最大化呋喃产率来说，路易斯酸位点与布朗斯台德酸位点的比例是重要的。
本文描述了通过酮糖中间体以高产率制备呋喃甲醛和hmf的简易方法，所述方法不受混合催化剂反应体系中的主要限制的阻碍。在该方法中，异构化与脱水反应分离，并且每个反应在提供最佳产率的条件和催化剂的存在下进行。首先，为了保证简易条件下酮糖的高产率，醛糖的酶催化的异构化与原位反应性固相或液相萃取联合(同时异构化和反应性萃取，或sire)，所述萃取使酮糖进入与含水反应介质不可混溶的相。其次，实现酮糖至希望介质的定量反萃取(be)，所述介质能够在非常温和的操作条件下进行高产率脱水。
美国专利序列号13/641,849(其特别地全部并入本文)描述了由生物质水解产物以纯化、离析、浓缩形式制备c5和c6酮糖(木酮糖和果糖)的方法。本文描述的是用于之后的呋喃制备的方法。本文还提供了这些糖如何可以通过所述过程以高产率转化成呋喃的实施例，所述过程可以在简易操作条件下进行同时还允许回收和重新使用反应介质和溶剂介质。还关于呋喃甲醛进一步提供了实施本文的方法相比于传统木糖脱水的对比技术经济分析，显示了明显的经济优点。
特别地，本文提供了在简易条件下以极高产率将醛糖(例如c5和c6生物质糖木糖和葡萄糖)转化成糠醛(分别例如呋喃甲醛和hmf)的方法。所述方法包括同时异构化和反应性萃取(sire)，之后是反萃取(be)，并且由生物质水解产物以纯的形式制备高产率、高浓度的酮糖，而无需显著的能量输入。在该方法中，醛糖通过同时异构化和反应性萃取(sire)方案以高产率异构化形成其酮糖异构体，酮糖通过反萃取(be)浓缩并且纯化至酸或离子液体介质，然后在存在或不存在任何额外催化剂的情况下，酮糖在低温(约50-110℃)下迅速脱水形成相应的呋喃。在某些实施方案中，在脱水过程中在含水脱水介质中或呋喃原位萃取中添加非质子溶剂，造成至多90％的呋喃产率。与该方法中的每个步骤(sire、be，和脱水)相关的温和工艺条件连同浓缩进料糖物流和再循环工艺物流和催化剂的能力，造成最小的化学和能量输入以及对整个工艺经济的非常有利的影响。
如图1中所示，本文提供的方法大致包括如下步骤：(1)同时异构化和反应性萃取(sire)；(2)糖的反萃取(be)；和(3)酮糖脱水。在某些实施方案中，这些步骤可以分解成如下步骤：(a)使包含醛糖的溶液与第一催化剂接触从而形成包含酮糖的含水异构化反应混合物；(b)基本上与步骤(a)同时地，使含水异构化反应混合物与第一不可混溶相接触，其中第一不可混溶相包含能够选择性地与酮糖结合的络合剂(ca)，从而在第一不可混溶相中形成酮糖-ca缀合物；(c)在第一温度下维持步骤(b)的接触达第一时间段，所述第一时间段足以驱使醛糖-酮糖异构化朝向形成更多的酮糖；(d)使第一不可混溶相与第二不可混溶相接触，所述第二不可混溶相能够从酮糖-ca缀合物中提取酮糖并且选择性地溶解酮糖，同时将ca留在第一不可混溶相中；(e)在存在或不存在第二催化剂的情况下在第二温度下维持步骤(d)的接触达第二时间段，所述第二时间段足以将至少一半的酮糖反萃取至第二不可混溶相；和(f)将第二不可混溶相加热至第三温度从而使酮糖脱水形成相应的糠醛。
术语“醛糖”表示仅包含一种醛的单糖。在某些实施方案中，醛糖包括木糖、葡萄糖或其组合。在某些实施方案中，醛糖存在于木质纤维素生物质水解产物中。由异构化形成的酮糖取决于所使用的醛糖的同一性。在特别的实施方案中，在异构化反应混合物中形成的酮糖为己糖(例如果糖)或戊糖(例如木酮糖)，但是许多其它酮糖也是可能的。
用于异构化步骤的合适的第一催化剂包括但不限于葡萄糖异构酶(gi)酶、木糖异构酶(xi)酶或其组合。在某些实施方案中，第一催化剂为限制于填充床的固定化粒料的形式。第一催化剂的同一性大致上可以基于醛糖的同一性进行选择。在特别的实施方案中，异构化步骤在约7.5和约9.0之间的ph下进行。在特别的实施方案中，异构化步骤在约50℃和约60℃之间的温度下进行。
合适的第一不可混溶相包括但不限于与含水异构化反应混合物不可混溶但是溶解络合剂的任何液体。非限制性举例而言，第一不可混溶相可以包括辛醇、癸醇、十二烷醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基异丁酮(mibk)、邻硝基苯基辛基醚(npoe)，或二乙醚的一种或多种。在某些实施方案中，第一不可混溶相包含固体载体，络合剂物理地或化学地附着至所述固体载体从而形成固定化ca颗粒。
合适的络合剂包括但不限于芳基硼酸(aba)，例如氨基苯基硼酸、萘-2-硼酸(n2b)、4-丁氧基-3,5-二甲基苯基硼酸、4-叔丁基苯基硼酸，和3,5-二甲基苯基硼酸。这些示例性络合剂的结构显示在图2中。在某些实施方案中，一个或多个官能团(例如nh2或cooh)并入aba的芳基从而使得芳基硼酸共价结合至官能化固体载体。在一些实施方案中，使用环氧乙烷基团、胺基、醛基、羧基或允许载体共价附着至并入芳基硼酸的官能团的相似补充基团的一个或多个实现载体的官能化。
除了aba之外，第一不可混溶相可以进一步包含亲脂性盐(q+x-)，所述亲脂性盐(q+x-)有助于通过离子对形成将aba和aba-酮糖络合物限制于第一不可混溶相。
合适的第二不可混溶相包括但不限于低ph盐酸(hcl)或氢溴酸(hbr)在水或环丁砜中的溶液，和具有酸性阴离子的离子液体，例如1-乙基-3-甲基咪唑
所述方法可以进一步包括使第二不可混溶相与第三不可混溶相接触的步骤。合适的第三不可混溶相包括但不限于甲苯、甲基异丁酮(mibk)和2-丁醇的混合物(例如以7:3v/v的比例)、mibk、2-仲丁基苯酚、四氢呋喃(thf)，或其组合。使用第三不可混溶相改进了糠醛的净产率。使用第三不可混溶相还能够容易地回收第二不可混溶相用于重新使用，因此降低总成本。
第二催化剂可以存在或可以不存在。当存在时，合适的第二催化剂包括但不限于一定催化量的hcl、hbr、hi或h2so4，固体酸催化剂例如amberlyst15或12-tpa，一定催化量的nacl、nabr或nai，一定催化量的路易斯酸alcl3、fecl3、crcl2或cucl2，或其组合。
sire-be
为了说明的目的，现在将描述方法的实施例。在步骤1中，使用商用固定化葡萄糖/木糖异构酶(gi/xi)酶非常特定地实现醛糖至酮糖的异构化(即基本上没有其它异构体形成)。酶有效催化异构化的温度(50-60℃)不仅消除由于副产物造成的糖损失而且与糖化相容，糖化是制备生物质水解产物的最后步骤。为了克服不利的异构化平衡，使用sire从而在酮糖形成时分离和浓缩酮糖。通过在有机相中添加芳基硼酸(aba)和
当aba相对于醛糖不具有高的酮糖选择性时，在sire的过程中一些醛糖也可以被萃取至有机相。然而，醛糖对aba具有相对低的亲和性并且在适度的酸性条件下反萃取，而强烈结合的酮糖需要更强的酸性条件。通过实施ph分阶段的be方法，在2级中酮糖可以以几乎纯的浓缩含水物流的形式回收。浓缩的1级be溶液包含几乎全部的提取醛糖并且再循环至sire过程。
对于任何给定的醛糖/酮糖转化，可以调整sire步骤和be步骤两者从而根据需要在单级或多级中进行。如下实施例中详细描述了以单级或多级方式实施每个步骤(sire和be)的构造的一些特定实施例，但是许多其它构造是可能的并且这些特定构造不以任何方式起限制作用。
呋喃制备
通过sire-be由木糖/葡萄糖制备高纯度浓缩木酮糖/果糖。be所需的特殊介质能够在简易条件下进行高产率的酮糖萃取和之后的酮糖脱水。由于2级酮糖反萃取使用的hcl还充当脱水催化剂(图1，步骤3)，可以仅通过加热由富含酮糖的物流制备呋喃。除了酸化水之外，酮糖也可以被萃取至(1)酸性含水和非质子溶剂(例如dmso和环丁砜)的混合物，和(2)不与在sire步骤的过程中使用的有机介质混合的多种纯的或含酸的离子液体(il)。
所描述的方法允许将酮糖直接反萃取至含酸良性反应介质(例如il介质)，所述介质特别适合于极温和条件下酮糖至呋喃的高产率转化。基于咪唑
如下实施例描述了在非常简易条件下的几个实验，其中由反萃取至il介质的酮糖制备呋喃。所述实施例进一步证实了il介质的可重用性。
实施例
如下实施例描述了限制于固相或液相的不同aba的酮糖/醛糖选择性，所述液相与含水异构化介质不可混溶。这些实施例确立了适合于不同酮糖制备的候选aba。对于sire，糖的萃取取决于aba和有机溶剂两者。基于最大化酮糖萃取和呋喃制备选择这些实施例中使用的反萃取介质的组成。对于由木酮糖制备呋喃甲醛，一个实施例中呈现了技术经济分析，对比了该方法相比于传统木糖脱水的经济效率。其它实施例显示了果糖含量对hmf的制备和il反应介质用于多回合hmf制备的可重用性的影响。
实施例1-多种aba和有机溶剂建立用于实施sire的可变反应性萃取相的评估
通过sire-be和适合于脱水形成呋喃的萃取酮糖溶液的制备评估多种aba的特征。测试的多种合适的液相aba显示于图2。这些aba均为亲脂性的并且可以通过离子配对季铵盐(例如
在某些实施方案中，除了酮糖选择性之外，还希望总糖结合能力从而实现sire-be系统对于特定aba的有效设计。通过测量总糖萃取以及糖选择性，可以计算aba的平衡缔合常数(ka)。n2b对每种糖的ka的计算显示于图4。使用1-辛醇作为有机相收集这些数据。如该图中所示，相比于c6糖，n2b对c5糖具有更高的相对酮糖/醛糖选择性。不同于bdm-pba，其还具有高的总糖结合能力。
实施例2-最佳的糖/aba比例从而最大化酮糖产率(pba、n2b，图5、6a-6b)
通过将氨基共价结合至环氧乙烷官能化的固体载体材料来固定化3-氨基苯基硼酸(3apba)从而实现固相糖络合介质。缓冲至ph8.5的木糖糖溶液循环通过两个串联连接的填充床，一个填充床包含固定化xi颗粒，一个填充床包含固定化pba颗粒。通过xi催化的异构化形成的木酮糖优选结合至固定化pba，因此造成含水介质中木糖朝向木酮糖异构化。在sire之后，通过用低ph介质冲洗柱从而反萃取结合至固定化pba柱的木酮糖。通过用各种木糖/pba比例实施sire，确定木酮糖制备的最佳比例，如图5中所示。
为了测试醛糖与酮糖异构体的分离能力，最初用纯木糖(10mm，ph8.5)(参见图6a)或纯葡萄糖(30g/l，ph8.5)(参见图6b)使用1-辛醇的有机相稀释液进行液液sire。改变n2b(在有机相中)与糖(最初添加含水相)的比例从而确定其对酮糖选择性和糖萃取的影响。如图6a(木糖/木酮糖混合物)中所示，对于大于3.3的所有n2b:糖比例，总糖萃取效率达到平衡～80％，而在2的n2b:糖比例附近木酮糖萃取达到宽泛的最大值。葡萄糖/果糖混合物的性质相似(图6b)，其中在相当的条件下，对于果糖的酮糖选择性略低于木酮糖。因此，通过将酮糖限制于第二相实现的异构化的增加取决于aba的酮糖/醛糖选择性以及aba与糖的摩尔比例。
实施例3-il与萃取相的相容性(可混溶性)和果糖萃取效率的评估
在之前的实施例中，使用hcl酸化的含水相用于be和脱水介质。由于离子液体在低温下显示出显著的绿色化学灵活性，评估多种il作为介质促进反萃取和果糖脱水的适用性。对于这些实验，所有糖，用于sire和用于果糖原位脱水的溶剂，呋喃，aba，
作为反萃取和脱水介质的第一级il筛选是关于与包含萃取果糖糖的有机相的不可混溶性。使用辛醇作为用于筛选il的有机相；更为亲脂性的溶剂可能造成不同结果。在表1中显示的四种il中，只有[emim]hso4和[emim]tfo与辛醇不可混溶，因此它们成为果糖萃取和之后的脱水的候选。通过在60℃下使50mm磷酸钠缓冲液(ph8.5)中的10mm果糖依次与四体积的包含30mmbdm-pba和65mm
表1-用于脱水的果糖的be的il筛选。果糖除去效率为有机相中存在的果糖被转移至离子液体的百分比。
实施例4-在与糖化相容的温度下从醛糖中高产率异构化、分离和浓缩酮糖
下表2和3汇总了始于极低浓度的醛糖溶液的图1(sire-be)的步骤1和2的结果。
实施例4a：木糖至木酮糖
表2中显示的数据为应用于木糖异构化的sire-be过程的结果。通过同时异构化和反应性萃取(sire)然后进行两级反萃取(be)(参见图1)由木糖制备高纯度浓缩木酮糖。使用50mm磷酸钠缓冲液中的1.56g/l木糖在ph8.5和50℃下用4.5g/l
表2-使用辛醇中的n2b的极低浓度的木糖物流的sire-be结果汇总。该过程的净结果是在酸性介质中制备5倍浓缩的木酮糖溶液(5)，尽管浓缩系数不是最佳。在sire步骤的过程中还实现糖的浓缩。所有剩余的含水物流和有机相可以再循环从而最小化水消耗和糖损失。sire之后的含水糖溶液(2)可以再循环至生物质预处理。1级反萃取(4)具有与初始糖溶液等同的糖浓度并且可以与用于sire的下一批次的生物质水解产物组合。由于有机相再循环用于重复萃取，有机相(6)中的剩余糖保留在系统内。
*基于质量平衡闭合计算。
实施例4b：葡萄糖至果糖
还使用sire-be方法由葡萄糖以高产率制备高纯度浓缩果糖物流。该方法显示于图7a并且在两种不同的情况下实施。
情况1：为了进行sire，使包含4.5g/l
情况2：顺序四级sire的结果显示于图7b，其中使用含水相中30g/l的葡萄糖和包含165mmn2b和412.5mm
表3-使用辛醇中的bdm-pba的极低浓度的葡萄糖物流的sire-be结果汇总。该过程的净结果是在离子液体介质([emim]hso4)中制备2倍浓缩的果糖溶液(4)，尽管浓缩系数不是最佳。这些数据显示了在sire的过程中的果糖多级萃取和在be步骤的过程中的糖浓缩。在依次与4个等体积的新鲜有机相接触之前，含水相进行预异构化至平衡(46％的果糖)。显示了be之前的组合有机相(3)的组成。sire之后的含水糖溶液(2)可以再循环至生物质预处理。由于有机相再循环用于重复萃取，有机相(4)中的剩余糖保留在系统内。
*基于质量平衡闭合计算。
实施例5-木酮糖在含水介质中在低温下脱水形成呋喃甲醛
在良好搅拌的10ml厚壁玻璃瓶(fisherscientific)中进行脱水实验。在典型实验中，将1ml木酮糖溶液(ph1)加入反应瓶，并且密封所述瓶。将所述瓶浸入放在搅拌电炉上的预加热的恒温油浴。对于动态数据，同时开始多个瓶，在不同的反应时间之后除去每个瓶。从热油浴中除去之后立即在冰水浴中对瓶进行骤冷。
由于2级木酮糖反萃取使用的hcl还充当脱水催化剂(图1，步骤3)，可以仅通过加热由富含木酮糖的物流制备呋喃甲醛。主要由于难以以成本有效的方式制备高纯度木酮糖，之前尚未尝试高浓度高纯度木酮糖溶液至呋喃甲醛的直接转化。
sire-be制备的木酮糖在110-130℃之间的温度下脱水形成呋喃甲醛的结果显示于图8。在ph1下从30g/l木酮糖开始，在1.5小时内消耗>95％的木酮糖。测量的68％的最大呋喃甲醛产率(mol呋喃甲醛/mol起始木酮糖)取决于温度。然而，最大呋喃甲醛产率的时间随着温度的增加而显著减少，从90分钟缩短至25分钟。相反，之前尝试在高达140℃的温度下在含水反应体系中使木糖脱水形成呋喃甲醛显示出在3小时内从2％至92％的木糖转化率，同时实现的呋喃甲醛产率为仅0％至37％。为了进一步改进呋喃甲醛产率，明显更高的温度是重要的。
实施例6-在包含不同比例的非质子溶剂和水的混合反应介质中木酮糖脱水形成呋喃甲醛
在高温和酸性条件下，水分子促进反应容器中的呋喃产物和糖反应物之间的不希望的交叉聚合反应。出于该原因，非质子溶剂，例如二甲亚砜(dmso)，可以通过减少或消除糖与水和/或呋喃与水的相互作用从而用于提高产物产率。因此，利用由1:2或2:1体积比例的水与dmso组成的改性含水相，在110℃和130℃下进行木酮糖脱水。实验结果的汇总显示于下表4。出人意料地，即使在低至110℃的温度下，用dmso部分代替水仍然造成呋喃产率(68％至85％)和反应时间(90分钟至15分钟)的明显改进。考虑到混合的dmso/水溶剂的蒸汽压明显低于大气压，相比于需要更高的温度和压力的仅基于水的体系，脱水明显更容易进行。
表4-通过木酮糖脱水实验测量的最大呋喃甲醛产量和木酮糖转化率的汇总。由于样品收集的频率，测量的最大呋喃甲醛产率可能低估了真实最大产率。
实施例7-木酮糖低温脱水形成呋喃甲醛，并且原位呋喃甲醛萃取
作为添加非质子溶剂的替代形式，还评估了从含水反应介质中原位除去产物至不可混溶的萃取溶剂。从含水反应介质中迅速除去呋喃甲醛限制或消除了造成呋喃甲醛产率降低的可能的副反应。
在良好搅拌的10ml厚壁玻璃瓶(fisherscientific)中进行脱水实验。在典型实验中，将1ml木酮糖溶液(ph1)和适当体积的萃取溶剂加入所述瓶，并且密封所述瓶。将所述瓶浸入放在搅拌电炉上的预加热的恒温油浴。对于动态数据，同时开始多个瓶，在不同的反应时间之后除去每个瓶。从热油浴中除去之后立即在冰水浴中对瓶进行骤冷。
对于对呋喃甲醛具有高分配系数的四种不同溶剂，在110℃下进行的这些实验的结果汇总于表5。相对于单相含水体系，原位萃取在改进呋喃甲醛产率方面也非常有效(即使在1:1的体积比例下)(实现的最高产率为90％)。呋喃甲醛有利地分配至有机相(对于sbp100％)表明呋喃甲醛容易离析。表6显示了使用萃取至il(所述il包含hcl作为催化剂)的木酮糖的相似实验的结果。注意到尽管总转化率不像含水相脱水反应中那么高，使用的温度明显更低，仅为50℃。因此，两相体系提供的产率改进与dmso相似或更好，尽管利用双相体系不能实现利用非质子溶剂所观察到的反应时间的改进。
表5-最大呋喃甲醛产率的汇总，其中在ph1和110℃下通过水中的30g/l木酮糖的脱水进行原位呋喃甲醛萃取。呋喃甲醛制备的动力学与相同温度下进行的不具有原位萃取的那些相似。总呋喃甲醛产率基于有机相和含水相中的呋喃甲醛。
*mibk-甲基异丁酮；sbp–2-仲丁基苯酚；
表6-最大呋喃甲醛产率的汇总，其中在50℃下通过具有3.9mmhcl的il中的30g/l木酮糖的脱水进行原位呋喃甲醛萃取。显示的产率在4小时之前出现。总呋喃甲醛产率基于有机相和含水相中的呋喃甲醛。
*thf–四氢呋喃
实施例8-木糖相比于木酮糖脱水形成呋喃甲醛的技术经济对比
物料平衡和能量平衡基于得自在ph2和50℃下稀酸预处理的具有30g/l木糖的半纤维素水解产物的1000kg木糖/天。使用35wt％hcl溶液(密度1.2kg/l)对木糖和木酮糖脱水所需的ph降低进行成本计算。
技术经济分析中使用多种简化。选择固体mg(oh)2用于sire的初始ph调节(2至8.5)，因为mg2+离子是xi酶的活化剂(根据生产商数据表)。xi成本基于催化剂的300天的工艺寿命(根据生产商数据表)。由于sire-be中使用的有机相再循环，成本计算基于0.1％增补体积/公吨处理的木糖。未萃取的和1级反萃取的糖在sire过程中再循环并且在技术经济分析中采用成本信用用于其再循环。
使用50℃的参考温度计算所有能量变化。含水的包含糖和呋喃甲醛的物流被视为稀释的并且归属于纯水的物理性质，包括1kg/l的密度；这些物流的比焓取自蒸汽表。与脱水之后的呋喃甲醛回收相关联的能量计算假设反应混合物的绝热闪蒸，之后蒸发得自闪蒸的液体物流中的水。假设呋喃甲醛留在液体物流中。纯呋喃甲醛物流的质量至体积转化基于1.16kg/l的呋喃甲醛密度。
制备呋喃甲醛的常规方法是改性的“quakeroats”过程，所述过程基于半纤维素的一锅法水解和脱水。因此，适用于该方法的原料为包含极高百分比的半纤维素的生物质种类(例如燕麦皮或花生壳)。替代性地，通过稀酸预处理分馏更传统的木质纤维素原料(例如玉米秸、柳枝稷或白杨)可以提供富含衍生自半纤维素的糖的单独工艺物流。
由于本发明的基于sire-be的木糖脱水的方法相对于木糖直接脱水实现了工艺改进，下文显示了与这两种方法相关联的操作成本的技术经济对比。
分析基于在ph2以30g/l进入的1000kg(1公吨)木糖/天，正如适用于典型木质纤维素生物质的之后的稀酸预处理。在酸性含水介质中使用weingarten等人的kineticsoffurfuralproductionbydehydrationofxyloseinabiphasicreactorwithmicrowaveheating，greenchemistry，2010.12(8)：第1423-1429页中描述的木糖脱水条件和数据，从而计算直接脱水方法的经济性(图9a)。表5以及weingarten等人也显示了糖脱水以及原位呋喃甲醛萃取的数据。在该实施例中，技术经济对比限制于单相体系。
两种方法的基本流程图连同物流特征表格显示于图9。图9表格的脚注中提供了使用的假设细节。对于木糖直接脱水基本情况(图9a)，在170℃和ph1下进行脱水，实现呋喃甲醛理论产率的40％。对于基于sire-be的过程(图9b)，通过添加固体氢氧化镁将进入木糖物流的ph从2调节至8.5。在异构化和萃取之后，糖回收计算基于两级提取(参见图1、9b)。然后将浓缩的几乎纯木酮糖物流加热至110℃用于脱水，实现68％的呋喃甲醛产率(参见表4)。分析中包括了与将反应混合物升至合适脱水条件相关的能量成本。对于两个过程，反应混合物闪蒸至1atm从而蒸发水。额外的能量成本基于从闪蒸罐中蒸发液体中的剩余水从而回收纯呋喃甲醛。
表4提供了与图9a-b中显示的过程的每个主要单元操作相关的成本汇总。如表7中可见，与木糖直接脱水相关的主要成本源于将反应混合物加热至脱水温度并且回收呋喃甲醛所需的能量。相反，对于木酮糖脱水，由于如下原因相应的能量成本明显更低：(1)在反萃取过程中出现糖的明显浓缩，将脱水反应体积减少至七分之一；(2)不同于木糖的170℃，木酮糖脱水在110℃下进行；和(3)产物混合物中更高的呋喃甲醛浓度减少了回收纯呋喃甲醛需要除去的水量。基于图12表7中显示的操作费用的对比，相比于木糖直接脱水，基于sire-be的过程提供了明显的成本优点，尽管涉及额外的单元操作。
实施例9-具有原位hmf萃取的在il反应介质中果糖脱水形成hmf的效率
评定酸和固体酸催化剂改进果糖在il介质中脱水形成hmf的能力。此外，使用两种有机相确定将hmf原位萃取至不可混溶相是否具有改进hmf产率的能力。为了分析il相中的hmf，使用高效液相色谱(hplc)。在具有aminexhpx-87h离子排阻柱(300mmx7.8mm)的agilent1100hplc上使用折光率检测器(rid)分析样品。在hplc分析的过程中，使用流速为0.55ml/min的5mmh2so4用于移动相，柱温设定为65℃。
在具有原位hmf萃取的实验中，还分析有机相中的hmf的浓度。通过agilent1100hplc使用agilentzorbaxsb-c18反相柱测量四氢呋喃(thf)中的hmf浓度，柱温为35℃；使用流速为0.7ml/min并且ph＝2的2:8(v/v)的甲醇:水溶液产生疏水性梯度。通过气相色谱(gc)在具有
这些实验分为四种情况，其结果列于下表8。下文更详细地讨论这些情况中的每一者。
情况a：在这些实验中，将1000mg[emim]hso4和100mg果糖加热至50℃达180分钟(a1)，结果是25％的hmf产率。添加催化剂0.42mmhcl(a2)或0.42mmhcl加0.7mnacl(a3)造成hmf产率的显著增加，对于a2为64％和对于a3为74％。
表8-在包含不同催化剂/添加剂和反应条件的il介质中实现的hmf产率的汇总。在sire-be之后，果糖被萃取至反应介质。注意到情况b、c和d包括在脱水的过程中将hmf原位萃取至有机溶剂。
情况b：为了评估在情况a的条件下的原位hmf萃取的益处，在相同条件下重复实验，但是添加12ml四氢呋喃(thf)。在将hmf原位萃取至thf时，在与情况a相同的条件下仅造成总hmf产率的3-5％的增加。选择thf作为这些实验的萃取溶剂，因为其具有66℃的非常低的标准沸点。尽管thf不赋予改进hmf产率的明显益处，其的确允许在脱水反应之后通过thf的低能量输入蒸发容易地回收hmf。将hmf萃取至thf明显简化了il和thf的重新使用和回收，以及hmf的回收。
情况c：使用固体酸催化剂进行具有原位hmf萃取的果糖脱水实验从而观察其在低温下催化脱水反应方面是否与hcl同样有效。通过在反应介质中添加50mg固体酸催化剂评估两种催化剂，12-tpa(c1)和amberlyst15(c2-c3)。相比于il本身，催化剂12-tpa提供可忽略的hmf产率改进(参见b1和c1)。然而，相比于仅存在il(b1)，amberlyst15使产率增加11％。通过使反应时间加倍(360min，c3)或使催化剂负载加倍(100mg，c4)，获得hmf产率的5％的额外增加。
情况d：在100℃的高温下进行果糖脱水形成hmf。由于thf的标准沸点仅为66℃，使用不同的有机溶剂，甲基异丁酮(mibk，标准沸点为17℃)。由于脱水反应在高温下的动力学增加，在这些实验中脱水反应进行更短的时间段。相比于使用固体酸催化剂12-tpa和amberlyst的情况c的结果(参见c1和c2)，在100℃下具有原位萃取至mibk的果糖脱水造成hmf产率的30％的增加(参见d1和d2)。第三种固体酸催化剂amberlyst70(参见d3)造成中间的hmf产率(60％12-tpa，65％amberlyst70，和72％amberlyst15)。在这些反应条件下使用hcl(d4)以甚至更短的反应时间(30min)观察到最佳产率。
实施例10-果糖负载对hmf产率的影响，同时将hmf萃取至thf
由于il和hcl充当脱水反应的催化剂，评估il中的果糖负载对总反应产率的影响从而确定在高糖负载下是否可以观察到任何产率下降。在这些实验中，在1000mgil中添加果糖(20、50、100或200mg)，其中hcl:果糖摩尔比例为0.55，将混合物加热至50℃达180分钟。实现的hmf产率显示于图10。这些结果表明将果糖负载增加至多10％(与il的质量比例)不会降低hmf产率。当从10％增加至20％时观察到hmf产率的略微降低(hmf产率从68％至62％)。因此，在脱水反应的过程中对于be可使用甚至更小体积的[emim]hso4从而进一步浓缩果糖，而无hmf产率的损失。
实施例11-il-hcl相用于果糖至hmf转化的可重用性
il反应介质可以重新用于反萃取和脱水的多个循环。同样地，可以以闭合回路方式使用il相从而在连续过程中实施葡萄糖至hmf的转化。为了测量可重用性，将果糖反萃取至[emim]hso4/hcl反应介质并且将混合物加热至50℃达180分钟，并且thf用于原位hmf萃取。在反应之后，除去thf/hmf相并且il/hcl介质用于第二回合的be/脱水。该过程重复3个循环，hmf产率的结果显示于图11。由于没有观察到hmf产率的降低，这些结果证明[emim]hso4/hcl作为该过程的脱水反应介质的可循环性。
实施例12-副反应
如图13中所示，在适用于糖脱水的条件下可能发生戊糖和呋喃甲醛的多个副反应。因此，通过从酮糖出发，避免了干扰含水介质中的脱水过程的大多副反应，并且在低至约110℃的温度下可实现高的呋喃甲醛产率。通过本文描述的方法获得了甚至更高的呋喃甲醛产率(至多90％，正如在本文的实施例中可见)，表明抑制了许多可能的副反应。例如，糖和呋喃甲醛的分解产生更小的分子，例如乳酸和甲酸；然而在上述实施例的木酮糖的脱水过程中这两者均不存在，表明木酮糖或呋喃甲醛在低温下的分裂不明显。由于在实施例的所有三种反应介质(水、水-dmso，和水与溶剂萃取)中木酮糖消耗接近100％，极高的呋喃甲醛产率表明这些特别涉及呋喃甲醛的副反应可能导致水体系中的相对更低的呋喃甲醛产率。为了证实该情况，利用ph1的hcl通过在水或水-dmso中将呋喃甲醛加热至130℃从而进行对照实验。
如图14a中所示，水-dmso介质保持澄清，表明dmso-水体系中由于树脂化反应造成的呋喃甲醛损失可忽略。鉴于此，观察到的在dmso-水体系中木酮糖脱水的过程中消耗的木酮糖和形成的呋喃甲醛之间的小的百分比差异可能归因于呋喃甲醛和木酮糖或木酮糖缩合产物之间的交叉反应。
为了证实所述方法在升高的糖浓度下抑制副反应的效率，在酸性水和水-dmso介质中将1:1摩尔比例的呋喃甲醛和木酮糖加热至130℃达15分钟。反应介质的照片(图14b)显示出水介质中的微小深色颗粒，但是水-dmso介质中没有不溶物的明显形成。因此，虽然木酮糖在含水介质中在低温下产生高的呋喃甲醛产率，向介质中添加非质子溶剂不仅进一步增加产率而且允许针对脱水使用高得多的糖浓度。
实施例13-具有原位hmf萃取的在il反应介质中富含葡萄糖的生物质水解产物进行sire-be脱水形成hmf的效率
将通过稀酸预处理玉米秸制备的生物质水解产物稀释至165mm葡萄糖从而允许对比sire-be脱水结果和纯葡萄糖的脱水结果(图7b)。sire使用的实验条件与针对图7b描述的相同。脱水条件为表8情况b3中描述的那些，其中使用0.42mmhcl和0.7mnacl作为脱水催化剂。在50℃下进行脱水并且将hmf原位萃取至thf。180分钟之后的hmf产率为理论产率的75％。sire-be脱水的结果汇总于图15。
本文公开的方法的某些实施方案在上述实施例中限定。应理解这些实施例虽然指明了本发明的特别的实施方案，但是仅以说明方式给出。通过上述讨论和这些实施例，本领域技术人员可以确定本公开的实质特征，并且可以做出各种改变和修改从而使本文描述的组合物和方法适应于各种用途和条件，而不偏离本公开的精神和范围。可以进行各种改变并且可以用等价物替代其元素而不偏离本公开的实质范围。此外，可以进行许多修改使特定情况或材料适应本公开的教导而不偏离本发明的实质范围。