本发明涉及阿奇霉素制备的技术领域，特别是一种高效阿奇霉素合成用铂炭催化剂的制备方法的技术领域。
背景技术：
阿奇霉素是一种大环内酯类广谱抗生素，在治疗细菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤等感染上具有很高的治愈率。其合成由红霉素肟重排得到6,9-亚胺醚，6,9-亚胺醚还原得到二氢高红霉素，二氢高红霉素再进行甲基化即可得到阿奇霉素。其中6,9-亚胺醚还原成二氢高红霉素是整个合成路线的关键步骤。目前6、9-亚胺醚的还原方法主要分为两种：一种使用硼氢化钾等化学还原剂进行还原，另一种使用贵金属催化剂催化加氢进行还原。使用硼氢化钾进行还原涉及萃取及硼酸酯的水解分离，操作繁琐，废水量大。使用催化加氢法进行还原，步骤简单，环境友好。目前报道6,9-亚胺醚催化加氢还原所使用的催化剂如文献tetrahedronlerr.1944,35,3025所报道的pto2催化剂，专利us4328334；us5869629；ep0879823以及wo2007/029266a2和cn102652920b等所报道的使用rh/c和pt/c催化剂。在上述文献报道中所使用的催化剂在套用过程中，均需活化处理，反应时间2h以上，温度35℃以上。专利cn102652920b中虽提到催化剂可套用4-8次再进行处理，但6,9-亚胺醚每次必须经过精制后才能使用，增加了工序且避免不了高温酸碱处理，而高温酸碱处理容易导致活性炭孔道坍塌，铂流失量增加，铂纳米粒子增大，活性不可逆转的降低。
为此我们对市售铂炭催化剂在催化6,9-亚胺醚加氢还原过程中不能连续套用的原因进行了详细的研究，我们发现，造成催化剂失活的关键因素是活性炭的孔道在使用后被堵塞，催化剂的活性位点被部分覆盖，进而不能再次使用。而使用高温酸碱处理的目的是将覆盖在活性位点上的大环内酯类有机物水解在水溶液中，进而使得被覆盖的活性位点重新发挥作用。我们在套用研究中发现，催化剂中被堵塞的孔道均为小于2nm的微孔，而中大孔在套用过程中不会被堵塞。基于这个发现，有必要对催化剂的制备方法进行改进。
技术实现要素：
本发明的目的就是解决现有技术中的问题，提出一种高效阿奇霉素合成用铂炭催化剂的制备方法，在溶液中将铂盐与有机酸配位后形成稳定的大分子络合物，再将活性炭投入其中进行浸渍。通过调节溶液的ph来控制有机酸和铂的配位强度进而控制铂络合物的大小及其在活性炭孔道内的分布，而后快速还原，将铂沉淀在活性炭的中大孔内。该铂炭催化剂在阿奇霉素合成中催化6,9亚胺醚加氢还原，能够在较低的温度下(20～25℃)，连续套用30次不用处理，有效减少了工序，减少了催化剂活化处理过程中的废水排放。
为实现上述目的，本发明提出了一种高效阿奇霉素合成用铂炭催化剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将铂前驱体投入到水中，搅拌溶解后，加入有机酸继续搅拌溶解，有机酸与铂前驱体进行络合反应，使用碱溶液调节溶液的ph值；
b)将活性炭投入到步骤a的溶液中进行浸渍；
c)浸渍完成后，将步骤b的溶液转移到高压加氢釜中，先用氮气置换反应釜内的空气，然后对高压加氢釜进行升温后，将氢气快速通入高压釜中，保温20～1000分钟后，冷却，泄压；
d)将步骤c的溶液过滤洗涤后，即得铂炭催化剂。
作为优选，步骤a中所述的铂前驱体为氯铂酸、氯亚铂酸钾、氯铂酸钠、氯铂酸钾中的一种或多种混合，步骤a中所述的与铂前驱体络合的有机酸为乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、丁二酸、甲酸、丙酸中的一种或多种混合，所述的有机酸与铂前驱体的摩尔比为0.5～18，所述的有机酸在水溶液中的浓度为0.01～1mol/l，步骤a中所述的调节ph值的碱溶液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、醋酸钠溶液中的一种或多种混合，步骤a中所述的ph值的范围为4～12。
作为优选，步骤b中所述的浸渍时间为5～36小时，步骤b中所述的浸渍温度为10～90℃。
作为优选，步骤c中所述的加氢温度为60～100℃，加氢压力控制在2.5～4.5mpa。
作为优选，步骤d中所述的铂炭催化剂中铂金属的负载量为1％-10％。
作为优选，步骤c中所述的高压加氢釜包括反应釜本体、抽真空机构、进气阀、排气阀、磁力搅拌机构、进料口、出料口、压力表和温度探头，所述的反应釜本体的上方设有抽真空机构、进气阀、排气阀、进料口、压力表和温度探头，所述的反应釜本体包括水浴保温层、电加热层和反应釜内腔，所述的压力表和温度探头与反应釜内腔相连通，所述的进气阀、排气阀、进料口、出料口均与反应釜内腔相连通，所述的电加热层设置在反应釜本体的内侧壁，所述的水浴保温层设置在电加热层的外侧，所述的反应釜本体的下方设有磁力搅拌机构，所述的磁力搅拌机构包括磁力搅拌器和磁力搅拌电机，所述的磁力搅拌器设置在反应釜本体内且位于反应釜内腔的底部，所述的反应釜本体的外壁上设有磁力搅拌电机，所述的磁力搅拌器与磁力搅拌电机相连，所述的反应釜本体的侧壁上还设有取样阀，所述的取样阀与反应釜内腔相连通，所述的反应釜本体的侧壁上设有进水口和出水口，所述的进水口和出水口与水浴保温层相连通，所述的抽真空机构包括抽真空电机和抽吸装置，所述的抽吸装置与反应釜内腔相连通，所述的抽吸装置与抽真空电机相连，所述的反应釜本体的外壁上还设有加热电机，所述的电加热层与加热电机相连，所述的电加热层为电阻加热丝，所述的反应釜本体的底部设有若干个万向轮，所述的万向轮上设有刹车装置。
本发明的有益效果：本发明提供的一种高效阿奇霉素合成用铂炭催化剂的制备方法，通过在溶液中将铂盐与有机酸配位后形成稳定的大分子络合物，再将活性炭投入其中进行浸渍；通过调节溶液的ph来控制有机酸和铂的配位强度进而控制铂络合物的大小及其在活性炭孔道内的分布，而后快速还原，将铂沉淀在活性炭的中大孔内；制备过程中通过高压加氢釜，时刻监测反应釜内压力和温度变化，内部磁力搅拌，搅拌高速稳定，方便维护，加热均匀迅速，保温性能好，取样方便，便于反应过程中随时取样并分析反应过程，确保反应效果。所制得的铂炭催化剂能够在较低的温度(20-25℃)条件下，快速催化6,9-亚胺醚加氢还原(60min以内)，且能够连续套用30次不用处理，大大提高了生产效率，降低了生产过程中的废水排放。
【附图说明】
图1是本发明一种高效阿奇霉素合成用铂炭催化剂的制备方法中高压加氢釜的结构示意图。
图中：1-反应釜本体、2-抽真空机构、3-进气阀、4-排气阀、5-磁力搅拌机构、6-进料口、7-出料口、8-压力表、9-温度探头、11-水浴保温层、12-电加热层、13-取样阀、14-万向轮、15-反应釜内腔、111-进水口、112-出水口、121-加热电机、141-刹车装置、21-抽真空电机、22-抽吸装置、51-磁力搅拌器、52-磁力搅拌电机。
【具体实施方式】
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面通过附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
本发明一种高效阿奇霉素合成用铂炭催化剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将铂前驱体投入到水中，搅拌溶解后，加入有机酸继续搅拌溶解，有机酸与铂前驱体进行络合反应，使用碱溶液调节溶液的ph值；
b)将活性炭投入到步骤a的溶液中进行浸渍；
c)浸渍完成后，将步骤b的溶液转移到高压加氢釜中，先用氮气置换反应釜内的空气，然后对高压加氢釜进行升温后，将氢气快速通入高压釜中，保温20～1000分钟后，冷却，泄压；
d)将步骤c的溶液过滤洗涤后，即得铂炭催化剂。
具体地，步骤a中所述的铂前驱体为氯铂酸、氯亚铂酸钾、氯铂酸钠、氯铂酸钾中的一种或多种混合，步骤a中所述的与铂前驱体络合的有机酸为乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、丁二酸、甲酸、丙酸中的一种或多种混合，所述的有机酸与铂前驱体的摩尔比为0.5～18，所述的有机酸在水溶液中的浓度为0.01～1mol/l，步骤a中所述的调节ph值的碱溶液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、醋酸钠溶液中的一种或多种混合，步骤a中所述的ph值的范围为4～12。
具体地，步骤b中所述的浸渍时间为5～36小时，步骤b中所述的浸渍温度为10～90℃。
具体地，步骤c中所述的加氢温度为60～100℃，加氢压力控制在2.5～4.5mpa。
具体地，步骤d中所述的铂炭催化剂中铂金属的负载量为1％-10％。
进一步地，步骤c中所述的高压加氢釜包括反应釜本体1、抽真空机构2、进气阀3、排气阀4、磁力搅拌机构5、进料口6、出料口7、压力表8和温度探头9，所述的反应釜本体1的上方设有抽真空机构2、进气阀3、排气阀4、进料口6、压力表8和温度探头9，所述的反应釜本体1包括水浴保温层11、电加热层12和反应釜内腔15，所述的压力表8和温度探头9与反应釜内腔15相连通，所述的进气阀3、排气阀4、进料口6、出料口7均与反应釜内腔15相连通，所述的电加热层12设置在反应釜本体1的内侧壁，所述的水浴保温层11设置在电加热层12的外侧，所述的反应釜本体1的下方设有磁力搅拌机构5，所述的磁力搅拌机构5包括磁力搅拌器51和磁力搅拌电机52，所述的磁力搅拌器51设置在反应釜本体1内且位于反应釜内腔15的底部，所述的反应釜本体1的外壁上设有磁力搅拌电机52，所述的磁力搅拌器51与磁力搅拌电机52相连，所述的反应釜本体1的侧壁上还设有取样阀13，所述的取样阀13与反应釜内腔15相连通。所述的反应釜本体1的侧壁上设有进水口111和出水口112，所述的进水口111和出水口112与水浴保温层11相连通。所述的抽真空机构2包括抽真空电机21和抽吸装置22，所述的抽吸装置22与反应釜内腔15相连通，所述的抽吸装置22与抽真空电机21相连。所述的反应釜本体1的外壁上还设有加热电机121，所述的电加热层12与加热电机121相连，所述的电加热层12为电阻加热丝。所述的反应釜本体1的底部设有若干个万向轮14，所述的万向轮14上设有刹车装置141。
本发明所制得的铂炭催化剂在阿奇霉素合成中的应用实施例：
实施例一：
1000ml烧瓶中，加入300克水，称取2.38克h2ptcl6·6h2o投入其中，搅拌溶解。再加入2.36克柠檬酸，继续搅拌溶解。升温到40～45℃。使用10％氢氧化钠溶调节ph5.5～5.6之间。再加入29.1克活性炭。保温过夜。转移到高压氢化釜中，快速升温到80℃，快速通入氢气到3mpa，保温2小时。冷却，过滤，洗涤后既得30克干品当量的3％pt/c催化剂。
在1000ml烧瓶中，加入500克甲醇，冷却到5～10℃，加入100克6,9～亚胺醚，搅拌溶解，使用盐酸(也可用盐酸、柠檬酸、醋酸、高氯酸、氢溴酸中的一种或两种以上混合)调节ph至6.0～6.5之间。转移至高压釜中，加入上述制备的3％pt/c催化剂。控制氢气压力1.0～1.5mpa，控制反应温度20～25℃，约10min吸氢停止，继续反应至30min。泄压，过滤。滤液使用5％氢氧化钠溶液调节ph11～12之间，过滤烘干后得二氢高红霉素90.7克，纯度92.5％。过滤后的催化剂直接投入到下批反应中。14min吸氢停止，继续反应至30min。二氢高红霉素得93.6克，液相含量93.4％。继续套用吸氢稳定在20～30min，吸氢完毕。当套用至18次时，二氢高红霉素得95.3克，液相含量93.2％，收率达到最佳状态。继续套用至30次，吸氢稳定在50min，吸氢完毕。二氢高红霉素收率和液相含量与第一次使用相当，停止套用。
实施例二：
1000ml烧瓶中，加入300克水，称取3.98克h2ptcl6·6h2o投入其中，搅拌溶解。再加入3.93克柠檬酸，继续搅拌溶解。升温到25～30℃。使用10％碳酸钠溶液调节ph5.5～5.6之间。再加入28.5克活性炭。保温过夜。转移到高压氢化釜中，快速升温到90℃，快速通入氢气到4mpa，保温2小时。冷却，过滤，洗涤后既得30克干品当量的5％pt/c催化剂。
1000ml烧瓶中，加入500克甲醇，冷却到5～10℃，加入100克6,9～亚胺醚，搅拌溶解，使用盐酸(也可用盐酸、柠檬酸、醋酸、高氯酸、氢溴酸中的一种或两种以上混合)调节ph至6.0～6.5之间。转移至高压釜中，加入上述制备的5％pt/c催化剂。控制氢气压力1.0～1.5mpa，控制反应温度20～25℃，约7min吸氢停止，继续反应至20min。泄压，过滤。滤液使用5％氢氧化钠溶液调节ph11～12之间，过滤烘干后得二氢高红霉素90.4克，纯度92.0％。过滤后的催化剂直接投入到下批反应中。约10min吸氢停止，继续反应至30min。二氢高红霉素得93.7克，液相含量92.4％。继续套用吸氢稳定在20～30min，吸氢完毕。当套用至21次时，二氢高红霉素得94.5克，液相含量93.4％，收率达到最佳状态。继续套用至33次，吸氢稳定在50min，吸氢完毕。二氢高红霉素收率和液相含量与第一次使用相当，停止套用。
上述实施例是对本发明的说明，不是对本发明的限定，任何对本发明简单变换后的方案均属于本发明的保护范围。