本发明涉及不对称催化
技术领域：
，尤其涉及一种不对称铋催化体系及其制备方法和应用。
背景技术：
：“手性”,是用来表达化合物不对称性的术语,它是指化合物分子或者分子中某些基团的构型可以排列成互为镜像但是不能重叠的两种形式。在不对称合成中,最有效最有经济价值的是不对称催化反应,它仅使用少量的手性催化剂便可获得大量的新的光学活性物质，因而成为合成手性化合物非常有用的方法,也是当前不对称合成研究领域重要的研究课题。随着不对称合成反应的研究越来越受到人们的重视,手性催化剂已成为整个有机合成化学的热点和前沿,也代表了21世纪有机合成化学的发展方向。铋在元素周期表中位于第六周期第5主族，具有特殊的理化性质，其化合物具有价廉、低毒、无致癌性和低放射性等绿色性质。正三价的铋化合物作为一种绿色的路易斯酸(lewisacid)催化剂已经广泛应用于有机合成中，然而，绝大多数反应是非手性的，在不对称催化领域中应用较少。并且，由于能够适用铋催化的手性配体非常有限，通常限于如下所示几种配体，使得能够适用的催化反应类型有限，对底物存在非常强的专一性。此外，有报道提出bi(otf)3可以与双金鸡纳碱催化剂(dhq)2pyr和l-脯氨酸组成共催化体系。但是该共催化体系只能催化特定类型的反应。如何开发一种新的催化体系，以克服上述目前不对称铋催化的局限，是本领域的重要研究课题。技术实现要素：本发明提供一种不对称铋催化体系及其制备方法和应用，克服了目前不对称铋催化的局限，可以高效地实现多种类型的不对称转化，解决了不对称铋催化体系底物局限性问题。本发明提供了一种不对称铋催化体系，由金属活性中心及手性配体构成，其中所述金属活性中心选自乙酸铋、氢氧化铋、溴化铋或碘化铋的一种或多种，所述手性配体选自手性磷酸。进一步地，该催化体系中，金属活性中心与手性配体的摩尔比为1:1、1:2、1:3。进一步地，该催化体系中，所述金属活性中心选自乙酸铋、氢氧化铋中的一种或多种。进一步地，该催化体系可用于催化酮和亚胺的不对称烯丙基化、氧鎓离子的不对称烯丙基化、亚胺和酚类底物的不对称反应。又一方面，本发明提供一种不对称铋催化体系的制备方法，由乙酸铋、氢氧化铋、溴化铋或碘化铋的一种或多种与手性磷酸在室温下原位合成。又一方面，本发明提供一种不对称铋催化体系的应用，其中，先将乙酸铋、氢氧化铋、溴化铋或碘化铋的一种或多种和手性磷酸加入到反应管中，而后依次加入底物和反应溶剂，在室温下搅拌，薄层色谱法监测反应；或者，先将乙酸铋、氢氧化铋、溴化铋或碘化铋的一种或多种和手性磷酸加入到反应管中，加入反应溶剂，在室温下搅拌30min，而后加入反应底物，在室温下继续搅拌，薄层色谱法监测反应。本发明相比现有技术，开发了一种bi(iii)和手性磷酸组合的不对称双酸催化体系，实现了对不对称催化反应的化学选择性、区域选择性和非对映选择性的调控，实现了对惰性底物活化的目的，能够催化一系列不对称反应。此外，铋廉价易得，可稳定存在，对于不对称双酸催化策略而言，为不对称双酸催化理念引入绿色lewis酸，可以实现绿色催化。具体实施方式下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。通过混合手性酸和传统lewis酸而开发的不对称双酸体系可以催化一系列不对称反应。双酸催化体系具有多个酸中心，以及增强的酸性，通过对传统lewis酸、手性酸结构等因素的改变，能够实现对不对称催化反应的化学选择性、区域选择性和非对映选择性的调控。目前成功的不对称双酸催化策略的lewis酸仅局限于in(iii)、sc(iii)和bbr3等。同时由于铋的“个大”等原因常常局限于bi(otf)3而大大限制了bi(iii)在催化反应中的发展。本发明的发明人不局限于此，为不对称铋催化提供了一种广阔的思路，而且为双酸催化注入了新的活力，通过选用乙酸铋、氢氧化铋、溴化铋或碘化铋的一种或多种与手性磷酸，开发了一种bi(iii)和手性磷酸组合的不对称双酸催化体系，实现了对不对称催化反应的化学选择性、区域选择性和非对映选择性的调控，实现了对惰性底物活化的目的，能够催化一系列不对称反应。此外，铋廉价易得，可稳定存在，对于不对称双酸催化策略而言，为不对称双酸催化理念引入绿色lewis酸，可以实现绿色催化。本发明实施例提供一种不对称铋催化体系，由金属活性中心和手性配体构成，其中金属活性中心选自乙酸铋、氢氧化铋、溴化铋或碘化铋的一种或多种，手性配体选自手性磷酸。在进一步实施例中，金属活性中心可以选自乙酸铋、氢氧化铋中的一种或多种。在一实施例中，金属活性中心与手性配体的摩尔比可以为1:1、1:2、1:3。换言之，所述不对称铋催化体系的组成为bix3(金属活性中心):cpa(手性磷酸)＝1:1、1:2、1:3，其中x为ac-、oh-、br-、或i-；进一步的，x可以为ac-、oh-。本发明实施例提供的不对称铋催化体系解决了目前不对称铋催化体系底物局限性问题，可以高效地实现多种类型的不对称转化，例如可以用于催化醛酮和亚胺的不对称烯丙基化反应，氧鎓离子的不对称烯丙基化反应，亚胺和酚类底物的不对称反应(如亚胺和苯酚的不对称曼尼希反应)等等一系列不对称催化反应。在又一实施例中，该不对称催化体系可由bix3与cpa在室温下原位合成，其中，bix3为金属活性中心，选自乙酸铋、氢氧化铋、溴化铋或碘化铋的一种或多种；cpa为手性磷酸。手性磷酸是一类使用广泛的有机催化剂，但受到酸度的限制，使得其在活化相对惰性底物时存在一定不足。现有方法中提出了酸性更强的酸催化剂，但其合成难度大。bix3是一类价格低廉、安全低毒的lewis酸催化剂，但其在不对称催化中具有底物局限性，只能催化专一的反应类型。本发明通过原位混合cpa和bix3(x＝ac-、oh-、br-、i-)，实现了不对称铋催化。bix3可以与磷酸的膦酰氧形成配位键，不仅增强了磷酸的酸性，同时得到具有多个酸性位点的催化剂，在磷酸催化剂的手性调控下继而实现不对称铋催化，实现了对惰性底物活化的目的，能够催化一系列不对称反应。又一实施例中，本发明提供一种不对称铋催化体系的应用，其中，先将乙酸铋、氢氧化铋、溴化铋或碘化铋的一种或多种和手性磷酸加入到反应管中，而后依次加入底物和反应溶剂，在室温下搅拌，薄层色谱法(tlc)监测反应；或者，先将乙酸铋、氢氧化铋、溴化铋或碘化铋的一种或多种和手性磷酸加入到反应管中，加入反应溶剂并在室温下搅拌30min，而后加入反应底物，在室温下继续搅拌，薄层色谱法监测反应。对于金属铋bi在不对称铋催化领域的应用，本发明提供的不对称铋催化体系，可用于实现一系列不对称催化反应，且可在常温下进行，反应条件温和，易于使用。对于双酸催化来说，本发明打破现有局限，证明了绿色bi(iii)化合物可以应用于该催化理念，这使得双酸催化不再局限于in(iii)、sc(iii)和bbr3，为双酸催化添加了绿色催化的嫁衣。下文结合具体实施例对本发明提供的不对称铋催化体系及其制备方法和应用进一步详细阐述。实施例1用bi(oac)3/cpa催化体系室温下在乙醚溶液中催化以烯丙基硼酸频哪醇酯(1.2equiv.)与靛红衍生酮亚胺(1.0equiv.)为底物的不对称烯丙基化反应，反应方程式如上。将bi(oac)3和手性磷酸(s)-a(结构如上右侧虚线框所示)加入到反应管中，而后依次加入底物和反应溶剂，在室温下搅拌，薄层色谱法监测反应。催化剂的用量可以降低至1mol％，以高达99％的收率和高的对映选择性(99.5:0.5er(对映体比率，enantiomericratio))得到3-烯丙基-3-氨基吲哚酮化合物，并通过多步反应获得了(+)-ag-041r和(-)-psychotriasine两种药物分子。实施例2用bi(oac)3/cpa催化体系为催化剂在室温下催化以环状n-磺酰酮亚胺(1.0equiv.)与烯丙基硼酸频哪醇酯(1.2equiv.)为底物的不对称烯丙基化反应，反应方程式如上。将bi(oac)3和手性磷酸(s)-a加入到反应管中，而后依次加入底物和反应溶剂，在室温下搅拌，薄层色谱法监测反应。催化剂的用量可以降低至1mol％，以91％的产率和94:6的对映选择性得到目标产物。实施例3用bi(oac)3/cpa催化体系在室温下在环己烷溶液中催化以n-1-亚甲基萘保护的吲哚醌(1.0equiv.)与烯丙基硼酸频哪醇酯(1.2equiv.)为底物的不对称反应，反应方程式如上。将bi(oac)3和手性磷酸(s)-b加入到反应管中，而后依次加入底物和反应溶剂，在室温下搅拌，薄层色谱法监测反应。以高达99％的产率和高的对映选择性(98:2er)得到了一系列3-烯丙基-3-羟基吲哚酮化合物。实施例4用bi(oh)3(2mol％)和(s)-c(2mol％)构建的催化体系bi(oh)3/cpa为催化剂，在1,4-二氧六环(dioxane)中催化以n-boc酮亚胺(1.0equiv.)和3,5-二甲氧基苯酚(1.2equiv.)为底物的不对称曼尼希(mannich)反应，反应方程式如上。将bi(oh)3和手性磷酸(s)-c加入到反应管中，加入反应溶剂并在室温下搅拌30min，而后加入反应底物，在室温下继续搅拌，薄层色谱法监测反应。以90％的产率和高对映选择性(98:2er)得到目标产物。实施例5用bi(oac)3(2mol％)和(s)-a(3mol％)构建的催化体系bi(oac)3/cpa为催化剂，在1,4-二氧六环(dioxane)中催化以n-boc酮亚胺(1.0equiv.)和烯丙基硼酸频哪醇酯(1.2equiv.)为底物的不对称反应，反应方程式如上。将bi(oac)3和手性磷酸(s)-a加入到反应管中，而后依次加入底物和反应溶剂，在室温下搅拌，薄层色谱法监测反应。反应结果如表1所示。对比例1用bi(otf)3(2mol％)和(s)-a(3mol％)为催化剂，在1,4-二氧六环(dioxane)中催化以n-boc酮亚胺(1.0equiv.)和烯丙基硼酸频哪醇酯(1.2equiv.)为底物的不对称反应，反应结果如表1所示。表1bix3反应时间/h产率/％er实施例5bi(oac)30.59699:1对比例1bi(otf)3243057:43由表1结果可知，bi(oac)3/(s)-a催化剂的效率和对映选择性结果明显优于bi(otf)3/(s)-a催化体系。本发明实施例提供的不对称铋催化体系，将绿色bi(iii)应用于双酸催化理念，打破了双酸催化在in(iii)、sc(iii)和bbr3的局限，为双酸催化添加了绿色催化的嫁衣。同时，解决了绿色bi(iii)在不对称催化领域的局限，所述不对称铋催化体系可以高效地实现多种类型的不对称转化，比如，酮、亚胺的不对称烯丙基化，氧鎓离子的不对称烯丙基化，亚胺与酚类底物的不对称反应等。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。当前第1页12