微流体装置的制作方法

本公开涉及一种微流体装置。

这种装置可以用于例如生物分子或大分子的分析、生物技术、医疗应用、化学合成或微电子学等技术领域。

背景技术：

在上述技术领域中，能够处理和分析体积在微升或更小范围内的产品样品是必要的。所谓的“微流体”装置使处理珍贵且小体积的样品、减少所使用的消耗品(赋形剂、标记物等)的数量、加快物料或热量的交换和减少运输次数成为可能。这些装置通常包括微通道，在该微通道中可以自动地在样品上执行不同的操作。

例如，微流体诊断装置允许在样品(例如分布在微通道中的一滴血)上对样品进行预处理(例如细胞裂解或dna或蛋白质的提取)，可能进行富集或分离(色谱、电泳)，接着使用光学类型技术(例如荧光、发光、等离子体共振)、电或电化学技术(例如电导率、循环安培法)或电子技术(例如场效应晶体管、生物传感器、振动微片)对预定的分子进行检测。

利用这种微流体装置可以进行诸如dna分析、细胞分选、化合物的合成、具有一个或多个种类的产品的纯化或富集、用于冷却或加热组分的热传递作用和核酸扩增反应等应用。

在专利文件fr2855076中描述了微流体装置的示例。在该文件的图1中所示的这些示例之一包括通过管道连接至储罐的微通道。该储罐是装有要分配到微通道中的液体产品的容器。气体回路穿过储罐。该回路在顺流方向上(即在气流方向上)包括压力源(例如，泵或加压气瓶)、连接至压力源的入口分支、储罐和出口分支。比例电动阀位于入口分支中，以调节从压力源进入储罐的气流。针阀位于出口分支中，以控制离开储罐的气流。通过调节阀的开度，可以在储罐中建立受控的气流。特别而言，电磁阀连接至控制系统，该控制系统基于来自测量储罐中的气压的压力传感器的压力信息来控制阀的开度。这使得可以动态地控制储罐中的气压并控制通过微通道的产品的流动，该流动取决于气体在储罐中向产品施加的压力。

尽管总体上令人满意，但是这种系统具有某些缺点。特别而言，可能难以在良好的压力响应动态、良好的压力稳定性、低空气消耗(<1l/min)和低功率消耗之间找到良好的折衷点。压力响应动态对应于在过渡状态下(即在更改压力设定点时)在储罐中达到期望的压力或设定的压力所需的时间。该时间越短，响应动态越好。压力稳定性是装置在稳定状态下在储罐中保持恒定压力的能力。为了提高响应动态，应选择最大开口截面足够大的比例电动阀，以允许气体快速地进入储罐，从而快速地达到期望的压力。然而，电动阀的最大开口截面越大，电动阀的分辨率(或精度)越低。换句话说，最大开口截面越大，两个连续的开口截面之间的最小差值越大。这使得在稳定状态下精确地控制开口截面更加困难，并且降低了压力稳定性。相反，高分辨率的电动阀具有较小的最大开口截面，这会影响压力响应动态。因此可以理解，用这种装置在响应动态和稳定性之间达成令人满意的折衷是多么困难。另外，这种装置的气体消耗可能相对较高，这意味着用作压力源的泵必须大于普通尺寸。

本发明的目的是至少部分地补救上述缺点。

技术实现要素：

本公开涉及一种微流体装置，该微流体装置包括：储罐，该储罐向微通道供应第一流体；以及回路，在该回路中可以在不与所述微通道接触的情况下建立第二流体的流动。所述回路穿过所述储罐或通过管道连接至所述储罐。所述回路由与比例阀并联安装的开/关阀组成。这些阀是可控制的，以改变由所述第二流体在所述储罐中向所述第一流体施加的压力。

通常，所述第一流体是液体，所述第二流体是气体，但有可能是其他组合。

“微流体装置”是指涉及在至少一个微通道内运输产品的装置。“微通道”是这样的通道，在其长度的至少一部分上的一段在至少一个尺寸上(从一端到相对端的直线上测得)明显小于一毫米。微通道可以具有例如明显大于1mm^-1、优选大于4mm^-1(例如大于10mm^-1)或者甚至大于1μm^-1的表面体积比。在本公开中，术语“微通道”还包括称为“纳米通道”、“微流体通道”、“中通道(mesochannel)”和“中流体通道(mesofluidicchannel)”的通道。微通道可以具有或不具有恒定的截面。例如，该截面可以是圆形、矩形、正方形或盆形。当截面是矩形时，所述微通道可以例如具有在10μm与100μm之间的厚度和在20μm与1mm之间的宽度(包括在20μm与500μm之间的宽度)。例如，所述微通道的长度可以在1mm与50cm之间，特别是在1cm与10cm之间，例如2cm。

“储罐”是能够在压力下容纳所述第一流体和所述第二流体的封闭容器。除了通向储罐的所述微通道之外，或者所述回路还包括两个直接通向储罐的分支，或者所述回路通过通向储罐的管道连接至储罐。

“比例阀”是可以在其最大关闭位置和其最大打开位置之间以或多或少的幅度打开的阀。换句话说，比例阀的开口截面可以在最小开口截面和最大开口横截面之间基本连续地变化。相反，开/关阀只能处于两个位置：开口截面最大的打开位置和开口截面最小且通常为零的关闭位置。开/关阀也被称为“全开或全闭阀”。

所述比例阀和所述开/关阀可由控制系统进行电动(在这种情况下，阀为电动阀)、气动或液压控制。例如，所述控制系统可以基于来自测量储罐中所述第二流体的压力的压力传感器的压力信息来控制阀的开度。阀的控制系统和处理的示例将在下面进行更详细地描述。

所述开/关阀与比例阀并联(或在比例阀的旁路)安装。这种布置允许在过渡状态下打开开/关阀以及在稳定状态下打开比例阀并关闭开/关阀。

因此，能够选择具有较大的最大开口截面的开/关阀以允许气体在过渡状态下快速地通过从而提高装置的压力响应动态。在开/关阀的响应时间大于比例阀的响应时间的情况下(即响应于控制信号，开/关阀比比例阀更快地打开和关闭)，压力响应动态甚至更好。

也能够选择所述比例阀的最大开口截面小于所述开/关阀的最大开口截面。这提供了具有良好分辨率的比例阀，从而提高了所述装置在稳定状态下的压力稳定性。因此，对于所有类型的加压体积，所述微流体装置同时呈现出良好的动态压力响应和良好的压力稳定性。

特别而言，所述比例阀的最大开口截面可以小于所述开/关阀的最大开口截面的20％，特别是小于5％，并且更特别是小于3％。例如，在阀具有圆形的开口截面的情况下，所述比例阀的最大开口截面的直径可以为0.2mm(即约为0.1mm²的最大开口截面)，而所述开/关阀的最大开口截面的直径可以为1mm(即约为3.1mm²的最大开口截面)。

在某些实施例中，所述微流体装置包括控制系统，来控制所述开/关阀和所述比例阀，以改变由所述第二流体在储罐中向所述第一流体施加的压力，从而使该压力达到设定压力。该设定压力变化以后，所述控制系统被配置为：

-在第一阶段，打开所述开/关阀以快速地向储罐中填充或排出第二流体，并快速地使储罐中的压力达到与所述设定压力接近，

-然后关闭所述开/关阀并控制所述比例阀，以使所述储罐中的压力达到并保持在所述设定压力。

另外，在导致本发明的研究过程中，发现所述开/关阀的高流量在某些情况下会在回路中产生不良的压力振荡，特别是在关闭开/关阀的情况下。而且，在某些实施例中，为了限制这些振荡现象，所述微流体装置包括用于衰减由打开或关闭所述开/关阀引起的压力振荡的衰减系统。

在一个示例中，该衰减系统由布置在所述回路中与所述开/关阀串联且与所述比例阀并联的多孔的开孔材料组成。特别而言，所述开孔材料可以是多孔的聚合物材料、金属泡沫或多孔的陶瓷材料。

在另一个示例中，所述衰减系统包括布置在所述回路的闭合侧向分支中的衰减器。“衰减器”是包括通过所述第二流体在所述回路的闭合侧向分支中流动而运动的部件以及用于吸收该运动部件的动能的装置的系统。“衰减器”也可以指所述第二流体可以在其中分散的多孔介质。

在某些实施例中，所述回路包括位于所述储罐的两侧的第一分支和第二分支，这两个分支直接通向所述储罐。或者，在所述回路通过管道连接至所述储罐的情况下，所述回路包括位于所述回路和所述管道之间的接合处的两侧的第一分支和第二分支。

第一分支和第二分支中的一个是输入分支，另一个分支是输出分支。开/关阀和比例阀可以并联地安装在入口分支上，以有效地控制储罐的增压，或安装在出口分支上，以有效地控制储罐的降压，或安装在两个分支上，以有效地控制储罐的增压和降压。

在某些实施例中，所述第一分支包括并联安装的开/关阀和比例阀，可以理解为所述第一分支可以构成所述第二流体的入口分支或出口分支。

在某些实施例中，所述第二分支包括窄化部分，可以理解为所述第一分支可以构成所述第二流体的入口分支或出口分支。这种窄化部分可以是固定的开口或者可变的开口。例如，所述窄化部分可以由针阀或电动阀形成。特别而言，所述窄化部分可以由另一个比例阀形成，并且该阀可以由调节系统进行控制。所述第一分支的比例阀和所述第二分支的比例阀可以相同。

在某些实施例中，至少所述开/关阀和所述比例阀由控制系统基于流动或压力的信息来控制。例如，该信息可由用于液体或气体的压力或流动(或流量)的传感器提供。所述传感器可以布置在微通道、储罐、第一分支或第二分支中。可以使用其他类型的传感器，例如种类或分子检测器、荧光、电化学、吸收、等离子体共振、循环安培、电子、电或生物传感器检测器。也可以根据通过图像分析获得的信息完成调节。这包括用相机观察微通道中的流动，并基于观察到的产品在微通道中的运动来控制阀。

所述控制系统可以包括处理单元、控制单元、交换单元、内存和/或任何其他装置，以实施控制算法并相应地控制阀的打开和关闭。

在某些实施例中，所有阀(包括窄化部分，在它是阀的情况下)受控制系统的控制。这样就可以设置高度自动化，例如无需人工干预即可更换产品样品和/或分离基质，进行例如分离、漂洗、产品更换、样品引入和化学反应的一系列操作。

在某些实施例中，所述微通道在每一端均连接至储罐，每个储罐与回路连通，在该回路中可以在不与所述微通道接触的情况下建立流体(不同于所述第一流体)的流动。

在某些实施例中，所述微流体装置包括至少一个储罐和多个微通道，其中至少两个微通道的每一个在一端连接至储罐，每个储罐与回路连通，在该回路中可以在不与所述微通道接触的情况下建立流体(与流经所述微通道的流体不同)的流动，并且至少一个回路是可控制的，以改变在相关微通道的末端的压力。上述微通道中的至少两个可以彼此连接。

在某些实施例中，所述第二回路包括与窄化部分并联安装的另一个开/关阀。这种安装允许在过渡状态下打开开/关阀，并在稳定状态下关闭阀。因此，能够选择具有较大的最大开口截面的开/关阀以允许气体在过渡状态下快速地通过从而提高装置的压力响应动态。也能够选择窄化部分的截面足够小以在稳定状态下限制装置在第二流体上的消耗。因此，所述微流体装置既提供了良好的动态压力响应又减少了消耗。另外，在窄化部分由比例阀形成的情况下，可以选择截面小因而分辨率高的阀。这提高了装置的压力稳定性。

本公开还涉及一种用于调节微通道中的第一流体的压力的控制方法，在该控制方法中，如上所述，设置了微流体装置，第二流体在所述回路中循环，并且控制所述开/关阀和所述比例阀以改变由所述第二流体在储罐中向所述第一流体施加的压力。

特别而言，控制所述开/关阀和所述比例阀，使得至少在过渡状态开始时所述开/关阀打开，以及在稳定状态下所述开/关阀关闭而比例阀打开。

因此，在所述方法的某些实施例中，设定压力变化以后，在第一阶段，打开所述开/关阀，以使储罐快速地填充或排空第二流体并快速地使储罐中的压力达到与所述设定压力接近，然后关闭所述开/关阀并控制所述比例阀，以使储罐中的压力达到并保持在所述设定压力。

在所述方法的某些实施例中，在第一阶段之后，在第二阶段关闭所述开/关阀并且完全打开所述比例阀以达到所述设定压力，并且在第三阶段保持关闭所述开/关阀并且使用所述比例阀的开度以稳定储罐中的压力。所述第一阶段和所述第二阶段分别对应于过渡状态的早期和末期。所述第三阶段对应于稳定状态。

所述过渡状态是指压力设定点改变后的阶段，在所述过渡状态中，储罐中的压力会变化以达到期望的压力(或设定点压力)。换句话说，这是储罐中的压力明显升高或明显降低的阶段。相反，所述稳定状态是储罐中的压力基本稳定并且等于期望的压力的阶段。

在阅读以下详细描述时，除其他特征外，将会显示上述特征和优点。本说明书参照附图。

附图说明

附图是示意性的，不按比例绘制；附图的目的首先是说明本发明的原理。另外，用于表示所描述的微流体装置的不同部件的图形符号不一定与标准符号相对应。因此，这些符号不会预判这些部件的性质或功能。要了解这些部件的性质或功能，请参阅以下详细说明。

在这些附图中，从一个图(fig)到另一个图，相同的部件(或部件的一部分)由相同的参考标记进行标识。

图1示意性且部分地示出了微流体装置的示例。

图2示意性且部分地示出了微流体装置的另一个示例。

图3示意性且部分地示出了微流体装置的另一个示例。

图4和图5示意性地示出了其中微流体装置配备有压力振荡衰减系统的示例。

具体实施方式

以下参照附图详细描述示例性实施例。这些示例说明了本发明的特征和优点。但是应当记住，本发明不限于这些示例。

图1示出了微流体装置1的第一示例。装置1包括微通道2，该微通道2在一端3连接至压力源4，并在另一端5通过管道7连接到储罐6。储罐6装有产品s，在本示例中产品s是液体，将被分配到微通道2中。一方面，储罐6与回路8中属于第一分支10或输入分支的管道13连通，另一方面，储罐6与回路8中属于第二分支20或输出分支的管道23连通。

第一分支10连接至第一压力源9。例如，该压力源9是泵(如图1所示)或与减压阀(未示出)相关联的加压气瓶(例如氮气)，以按恒定的压力p2向回路8供应气体。第二分支20连接至压力为p1的第二压力源4。在本示例中，压力p2高于压力p1。或者，分支10和20中的至少一个具有压力源或真空源，例如气室、泵或压力调节器，并且分支10和20中的至少一个与周围大气连通。本文还认为大气是一种压力源。无论选择哪种配置，都应该理解为可以在回路8中建立气流，该气流通过第一分支10、储罐6和第二分支20。该气流不通过微通道2。在储罐6中，在气体(即，根据本发明的第二流体的示例)和产品s(即，根据本发明的第一流体的示例)之间存在界面，并且气体向产品s施加压力。产品s在微通道2中的运动取决于该压力和压力p1。

比例阀11位于回路8的第一分支10上，以调节来自压力源9的气体流量。回路8的第一分支10还包括与比例阀11并联安装的开/关阀12。这两个阀11、12连接至控制系统18，该控制系统18允许根据由压力传感器17测量储罐6中的气压所传递的压力信息来控制这些阀的开度。这使得可以动态地控制储罐6中的气压。控制系统18可被设计为考虑其他信息，特别是与微通道2中的产品s的流动有关的信息。例如，比例阀11是由控制系统18进行电动控制的电动阀。

窄化部分21存在于回路8的第二分支20中，以控制离开储罐6的气流。窄化部分21可以是具有固定的开口或可变的开口的窄化部分。当窄化部分21具有可变的开口时，该开口可以手动调节或由控制系统18进行控制。在图1的示例中，窄化部分21由针阀形成，该针阀的开口可以手动调节。

通过打开阀11、阀12和窄化部分21中的至少一个，可以在回路8的第一分支10、储罐6和第二分支20中建立气流。第二分支20是装在储罐6中并来自第一分支10的气体的漏道。通过特别地作用于微通道2的两端3、5之间的压差，产品s在微通道2中的流量是可调节的。与电路类似，该压差p可以通过以下公式与流量i进行关联：p＝r×i，其中r称为微流体阻力。在所考虑的示例中，rc是与微通道关联的微流体阻力，rf是与第二分支20关联的微流体阻力，re是与第一分支10关联的微流体阻力。在稳态中，通道中的流量ic由下式给出：ic＝pf/rc，其中pf＝p1rfrc/(rfrc+rerf+rerc)。应当理解，可以通过改变比例阀11的开度，即通过改变阻力re，来调节该流量。

关于阀11和阀12的调节，可以如下进行。

压力设定点改变以后。在第一阶段，打开开/关阀12以快速地填充储罐6并达到接近设定压力的压力。在第二阶段，关闭开/关阀12并且完全打开比例阀11以达到设定点。在第三阶段，保持关闭开/关阀12并且使用比例阀11的开度，通过补偿由于第二流体经由窄化部分21泄漏至第二分支20中而引起的压力损失来稳定储罐中的压力。第一阶段和第二阶段对应于过渡状态，而第三阶段对应于系统的稳定状态。例如，从一个阶段到另一个阶段的过渡可以由设定压力与在储罐中测量的压力之间的差值来确定。

应当注意，根据可选的实施例(未示出)，阀11、阀12可以安装在回路8的第二分支20上，而窄化部分21可以安装在第一分支10上。在这种情况下，在第一控制阶段，打开开/关阀12将允许快速地排空(而不是填充)储罐6。

图2示出了微流体装置1的第二示例性实施例。该示例与图1中的示例的不同之处在于，回路8通过单个管道30连接至储罐6。然后，回路8包括位于回路8和通向储罐6的管道30之间的接合处31的两侧的第一分支10和第二分支20。这两个分支10、20中的回路部件与图1中回路的第一分支10和第二分支20中的回路8的部件相同。以与在图1的示例中所描述的相同的方式进行开/关阀12和比例阀11的调节。

图3示出了微流体装置1的第三示例。该示例与图2的示例的不同之处在于，另一个开/关阀22与回路8的第二分支20中的窄化部分并联安装。开/关阀22可以与开/关阀12相同或相似。类似地，窄化部分可以由与比例阀11相同或相似的另一个比例阀21形成。例如，开/关阀12、22的开口直径为1mm，而比例阀11、21的最大开口直径为0.2mm。

在该示例中，所有阀11、12、21和22由控制系统18进行控制，并且可以如下控制。

在压力设定点改变以后，在第一阶段，由传感器17在储罐6中测得的压力与设定点之间的压力差的分析可用于确定是否应该激活开/关阀12、22。如果压力差小于预定义的阈值压力，则直接进入第二阶段。如果压力差大于阈值压力，则打开两个开/关阀12、22中的一个，直到储罐中的压力已经达到设定压力的一定百分比。阈值压力可以是储罐可以达到的最大压力的百分比，例如20％。例如，在必须提高储罐中的压力的情况下，在关闭其他阀的情况下打开开/关阀12，使得储罐6中的压力提高到设定压力的一定百分比，例如，90％。在必须降低储罐中的压力的情况下，在关闭其他阀的情况下打开开/关阀22，使得储罐6中的压力降低到设定压力的一定百分比，例如，110％。一旦关闭两个开/关阀12、22中的一个，则完成第一阶段并且进入第二阶段。

在第二阶段开始时，储罐6中的压力接近设定压力。将比例阀11、21中的一个开到最大，而关闭其他阀，以尽可能快地减小设定点偏差。然后，比例阀11(21)发挥与开/关阀12(22)在第一阶段相同的作用，但由于比例阀11(21)的最大开口截面和开/关阀12(22)的开口截面之间的尺寸差，比例阀11(21)的流量要低得多(例如，低25倍左右)。一旦储罐6中的压力达到设定压力，即进入第三阶段。

在第三阶段开始时，达到设定压力。在第三阶段，两个比例阀11、21的开口用于补偿由于流出或进入储罐6的流体的流动而引起的压力损失或压力增加。例如，通过“pid”(比例/积分/微分)调节器实施从设定压力和测量的压力之间的差值传递控制信号的计算算法来完成调节，以将储罐6中的压力维持在设定压力。这种系统具有两个自由度：两个比例阀11、21的开度，而且阀的开度的几种组合可能获得相同的压力。然后优选一种组合以尽可能多地限制第二流体的消耗。由于两个比例阀11、21都具有良好的分辨率(由于他们有限的最大开口截面)，可能组合的数量要多于阀具有较差分辨率的情况。这使得可以更好地限制第二流体的消耗。

图4和图5示意性地示出了其中微流体装置1配备有用于衰减压力振荡的系统40的示例。在这些示例中，衰减系统40与图1、图2或图3的开/关阀12相关联。然而，衰减系统40可以与图3的开/关阀22相关联，或者两个衰减系统40可以分别与阀12和22相关联。

在某些情况下，开/关阀12或22的高流量会在回路8中产生不良的压力振荡，特别是在打开或关闭阀12的情况下。为了限制这些振荡现象，可以使微流体装置1配备有用于衰减压力振荡的系统40。

在图4的示例中，衰减系统40包括被布置在回路8中、在开/关阀12和储罐6之间的开孔的多孔材料42。更精确而言，布置衰减系统40为与开/关阀12串联且与比例阀11并联。换句话说，衰减系统40被布置在绕过比例阀11、回路8的旁路部分8a中。因此，在旁路部分8a中流动的第二流体通过多孔材料42并分散进入多孔材料42的孔洞。这种分散使得可以对在打开或关闭开/关阀12的情况下引起的第二流体的压力振荡的全部或部分进行衰减。另外，在开/关阀12关闭且比例阀11打开的情况下，衰减系统40的存在对回路8中第二流体的循环没有影响，第二流体不再在旁路部分8a中流动。

在图5的示例中，衰减系统40包括布置在回路8的闭合侧向分支8b中的衰减器41。侧向分支8b的一端连接至回路8在储罐6和阀11、12之间延伸的主分支，侧向分支8b的另一端封闭。第二流体通过一端进入侧向分支8b，却不能通过该分支8b的另一端流出。在图5示意性示出的示例中，衰减器41包括缸体45，移动部件46在缸体45内移动。移动部件46将缸体45的容积分成彼此隔离的两个腔室47、48。弹簧48或等效物放置在第二腔室48中。孔洞允许在侧向分支8b中流动的第二流体进入第一腔室47。腔室47中的第二流体的压力将移动部件46推向第二腔室48并压缩弹簧48，该弹簧48反过来将移动部件46推向第一腔室47。弹簧48和移动部件46与缸体45之间的摩擦的共同作用衰减了移动部件46的移动。当然，也可以考虑其他类型的衰减器41。例如，可以由可压缩流体、弹性材料和膜等代替弹簧48。另外，在图5的示例中，侧向分支8b在回路8绕过比例阀11的旁路部分中连接至回路8在开/关阀12的下游的主分支。然而，侧向分支8b可以在其他位置连接至回路8的主分支，而不影响微流体装置1的一般操作和衰减系统40的衰减功能。

本公开中描述的示例或实施例是以说明的方式提供的，是非限制性的；根据本文件，本领域技术人员可以容易地修改这些示例或实施例，或设想其他示例或实施例，同时仍在本发明的范围内。

此外，本公开中描述的示例或实施例的不同特征可以以多个或彼此组合进行考虑。当组合时，可以如上所述或以不同的方式组合这些特征，本发明不限于上述特定组合。特别而言，除非另外指定或技术上不兼容，否则可以以类似于实施例的另一模式或方式来应用所描述的与实施例的一个模式或实施例相关的特性。