一种微球筛网、生产型高效微球收集装置及其应用的制作方法

本发明属于微球筛分挑选
技术领域：
，具体涉及一种微球筛网、生产型高效微球收集装置及其应用，被应用在药物制剂领域中微球制剂的浓缩与收集。发明背景微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。微球可以经肌肉、皮下、玻璃体内和关节腔内注射给药，增加药物滞留时间，提高局部药物浓度，减少全身性反应。微球制备方法主要包括以下几种：溶剂挥发法、溶剂萃取法、相分离法、热熔挤出法、喷雾干燥法、转盘法等。前三种最为常见，已被广泛应用于上市的微球产品，其基本原理是将不相混溶的两相通过机械搅拌、均质、超声乳化或静态混合等方法制成均一乳剂，再通过挥发或溶剂萃取方式去除有机溶剂，使载体材料析出，固化形成微球混悬液，最终以过筛或离心的方式实现固液分离。通常，微球与制备溶液的体积比较为悬殊，例如，某品种5000支量的制备溶液体积达到500l以上，这就需要一种筛分效率高的收集、浓缩设备，能够快速去除大体积制备液。采用离心机收集微球时，很难对微球粒径进行有效的筛选，去除对释放影响较大的过大或过小的微球是极其必要的，普通离心机容量较小，很难满足生产批量要求、gmp要求，处理大批量料液时常需要连续流离心机，配备sip、cip功能的生产型连续流离心机通常造价较高，设备维护费用高，而且连续流离心机腔体容积大，悬浮液体积大，而且自动出料时需要额外注射用水冲洗腔体及管路残留物料，导致不能获得较浓的微球浓缩液，增加了后期干燥设备和干燥工艺的成本和时间。振动筛是能够实现固液分离的主要生产设备，采用合适筛网孔径可以将目标范围的微粒从液体中过滤出来，常见的振动筛振动原理是采用偏心块或偏心轴来产生上下拨动，当偏心块或偏心轴固定后，振动筛的振动幅度确定，振动筛振动幅通常不会太高。生产时，振动筛通常只有一层筛网，料液通过齿轮泵从进料口进料，通过筛网产生筛上物，随着时间延长，筛上固体微粒变多时，水分透筛能力逐渐下降，此时筛网由于承压和承重容易凹陷导致物料聚集，从而使得筛分效果和产品质量不佳，筛分效率低下，严重时筛网容易堵塞和破损，必须定期更换，增加了产品损失风险和设备维护成本。基于其它原理的固液分离系统目前基本没有被应用于生产中，公布号为cn104549588a的专利公开了一种基于微流控技术的固液分离装置，对于微米级微粒，筛分速度快，筛分精度高，但微流控造价高，极易堵塞，后期冲洗、灭菌困难，不适合于gmp生产。公布号为cn106140450a的专利公开了一种基于梯度沉降法的微球分离装置，该方法虽然分离精度高，但由于引入额外的甘油-水溶液，导致后期的洗涤、收集仍存在一定的问题。公布号为cn108480033a、cn108435564a、cn105499125a、cn108202422a等还分别公开了基于各种原理的固液分离技术，但均不适用于医药行业，不适用于微球制剂的分离。常见的水平筛网过滤筛分过程是：粒度不同的微球进入筛面后，只有部分颗粒与筛面接触，随着筛的振动，小颗粒和溶液透过筛孔，大颗粒被筛孔截留，堆积在筛面上。但随着时间延长，筛面上堆积大颗粒也在增加，过滤阻力增大，导致过筛效率下降。微球在溶液中固化后，还没有完全去除水分及残留溶剂，微球玻璃化转变温度(tg)通常不会太高，意味着微球质地相对较软，此时增加泵压虽然能够暂时提高过滤速率，在外力挤压下，微球容易发生轻微形变，卡住筛孔，最终过高的压力导致筛网损坏，损失整批物料。此时，必须周期性停下来处理筛网表面颗粒，这给无菌工艺带来了很多的麻烦。基于此，有必要提供一种提高筛分效果，产品质量和筛分效率的微球收集浓缩装置。技术实现要素：基于上述现有过滤筛分装置的弊端，本发明提供一种微球筛网、生产型高效微球收集装置及其应用，在过滤效率上具有更大的优势。本发明所采用的技术方案如下：本发明的第一目的是提供一种微球筛网，包括立式筛网和固定在立式筛网内的分流单元。进一步的，每个分流单元分别由左旋单元片及右旋单元片构成；优选地，分流单元个数在15～20个。当料液通过立式筛网时产生两个作用力，一种是垂直于筛面的法向力，促使小颗粒及溶液透过筛网，另一种是平行于筛面的切向力，把筛面上的截留物冲洗掉。因此，不易产生筛网堵塞问题，过筛透过率衰减较慢。但对于立式筛网，料液与筛面接触时间更短，当筛孔较小或料液流速较快时，都会减弱料液与筛面之间的作用力，造成筛分效率低、小颗粒分离不彻底。在立式筛网的中央增加一个分流单元可以加强透筛作用力，分流单元可以称为静态混合单元，将料液快速分成垂直于筛面的多股流体，分配于筛网近表面。分流单元促进料液相互挤压，使料液充分过筛。随着时间延长，当过筛透过率下降时，只需降低料液流速，就可以降低筛面挤压力，对筛面进行有效清洗。本发明的第二目的是提供一种生产型高效微球收集装置，能够实现高效的固液分离，包括立式筛网、分流单元、集料单元、密封外壳、排液单元，所述立式筛网贯穿固定在密封外壳内形成筛分腔体，筛分腔体上端进料，筛分腔体下端连接集料单元，筛分腔体侧壁连接排液单元。进一步的，所述分流单元又可称为静态混合单元，固定在立式筛网内部，每个分流单元分别由左旋单元片及右旋单元片构成；优选地，分流单元个数在15～20个。进一步的，所述筛分腔体的上端从上至下依次连接连接法兰和筒体。进一步的，所述集料单元的下端为漏斗形状。进一步的，所述集料单元底部设有气动阀门。进一步的，所述排液单元包括排水泵，筛分腔体侧壁开有排液口，排液口通过连接管与排水泵相连。进一步的，所述连接管上设置有流量计。进一步的，所述连接法兰、筒体及立式筛网内径保持一致，并延筒体轴线方向分布。进一步的，所述立式筛网为外观呈圆筒型、由多层金属烧结网构成；优选地，层数为3～5层，根据产品需要，筛网孔径应能够满足去除小微球，截留微球成品。进一步的，所述密封外壳的密封空间为5～10l。进一步的，所述排水泵是蠕动泵或计量转子泵。进一步的，所述连接法兰、筒体、立式筛网、密封外壳和集料单元均为316l不锈钢材质。本发明的第三目的是提供上述的生产性高效微球收集装置在收集微球中的应用，所述微球的平均粒度d50介于40～90μm之间。该微球收集装置的工作方式为：料液以一定的流速流经立式筛网，在分流单元的作用下，液体流向发生变换，以不同方向的切向分速度流经筛网表面，小颗粒和溶液快速透过筛孔，大颗粒被截留，并随着流体方向的不断变换，延着筒体壁方向旋转前进，期间不断的与筛网表面相接触，去除水分后的大颗粒被浓缩，最终在集料口堆积并排出。分流单元又可称为静态混合单元，其基本工作机理是利用固定在管内的混合单元体改变流体在管内的流动状态，以达到不同流体之间良好分散和充分混合的目的。在立式筛网内部设分流单元能够使料液被快速分配在筛网表面，在筛网表面产生各个方向的剪切力，增加颗粒与筛网接触机会，提高普通立式筛网的过滤效率，同时也避免了水平筛网过滤时，大颗粒在筛网表面的堆积，阻塞，保证过滤速度的稳定。相对于现有技术，本发明生产型的微球收集装置存在以下优势：(1)能耗低相比振动筛等收集设备来讲，不需要震动就能实现物料浓缩及收集的功能，极大降低能量消耗。(2)效率高基本不会发生堵筛的情况，溶液及小颗粒去除效率更高，通量大，能够连续不间断收集浓缩液，适用于连续化生产。且收集到的微球粒径更均一，更符合生产要求。(3)造价低立式筛网及附属装置体积小，与制备系统连接通过连接法兰即可，拆卸便捷，可实现cip及sip，无需配备震动电机，无需防爆设计。本发明所述的微球收集装置尤其适用于平均粒度d50介于40～90μm之间的微球的收集，涵盖了大部分已上市微球的d50分布范围，除注射用醋酸亮丙瑞林微球这种平均粒度d50≈10μm极低的微球(仅适合离心收集)，对于平均粒度d50＞90μm的微球同样可采用本发明所述的微球收集装置收集，但由于大粒径微球临床通针性存在问题，故具有粒度分布范围的微球并不常见。附图说明图1本发明的装置示意图。图中：1—料液入口；2—连接法兰；3—筒体；4—立式筛网；5—分流单元；5a—左旋单元片；5b—右旋单元片；6—集料单元；7—浓缩液出口；8—气动阀门；9—密封外壳；10—排液口；11—连接管；12—流量计；13—排水泵。具体实施方式这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有的实施方式。相反，它们仅是与如所附中权利要求书中所详述的，本发明的一些方面相一致的装置的例子。本说明书的各个实施例均采用递进的方式描述。需要说明，本发明实施例中所有方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。实施例1：本发明提供一种微球筛网，包括立式筛网4和固定在立式筛网4内的分流单元5，参见图1。在本申请实施例中，每个分流单元5分别由左旋单元片5a及右旋单元片5b构成；优选地，分流单元5个数在15～20个。实施例2：图1为本发明装置的示意图，本发明提供的一种生产型高效微球收集装置，包括立式筛网4、分流单元5、集料单元6、密封外壳9、排液单元，所述立式筛网4贯穿固定在密封外壳9内形成筛分腔体，筛分腔体上端为料液入口1，用于进料，筛分腔体下端连接集料单元，筛分腔体侧壁连接排液单元。在本申请实施例中，每个分流单元5分别由左旋单元片5a及右旋单元片5b构成；优选地，分流单元5个数在15～20个。在本申请实施例中，所述筛分腔体的上端从上至下依次连接连接法兰2和筒体3，连接法兰2用于给料装置相连接，所述连接法兰2、筒体3及立式筛网4内径保持一致，并延筒体3轴线方向分布。在本申请实施例中，所述集料单元6的下端为漏斗形状。所述集料单元6底部设有气动阀门8，气动阀门8的出口为浓缩液出口7。在本申请实施例中，所述排液单元包括排水泵13，筛分腔体侧壁开有排液口10，排液口10通过连接管11与排水泵13相连，所述连接管11上设置有流量计12；所述排水泵13是蠕动泵或计量转子泵。在本申请实施例中，所述立式筛网4为外观呈圆筒型、由多层金属烧结网构成；优选地，层数为3～5层。实施例3：采用上述装置收集利培酮微球，目标粒径25～150μm。料液体积为500l，固含量占比约0.25％。微球收集装置被安置在b级区，微球收集装置的料液入口通过连接法兰与微球制备系统相连，浓缩液出口通过ab阀与2l不锈钢桶相连。在微球制备系统下游端安置有150μm筛网预过滤大颗粒微球(占比＜1％)，预过滤后的料液被压入收集装置，控制流速稳定在8～12l/min，当料液流经立式筛网(筛网孔径25μm)时，在分流单元的作用下发生切向流过滤，小颗粒和溶液透过筛孔，并快速充满密封外壳，立刻开启排水泵，根据流量计，调节排水泵转速使料液流入流出体积保持平衡。被截留的大颗粒在立式筛网内不断的被浓缩，富集在集料单元底部，通过气动阀门控制集料口开关，微球浓缩液最终富集在5l不锈钢桶中，其中微球浓缩液中固含量占比约35％。整个收集过程快速高效，未出现筛网堵塞情况，并且收集到的微球均一、高质。如下表1所示，采用实施例1所述的收集装置，分选后微球粒径分布范围更窄，更均一，微球跨度显著降低，从1.26降至1.05。表1分选前后中试批次微球粒径变化d10/μmd50/μmd90/μmspan分选前51971741.26分选后49861391.05以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的
技术领域：
，均同理包括在本发明的专利保护范围内。当前第1页12