制备筛分的低取代羟丙基纤维素的方法与流程

[0001]
本发明涉及以提高的收率制备筛分的低取代羟丙基纤维素的方法。


背景技术：

[0002]
固体制剂通过其中所包含的崩解剂吸水和溶胀而崩解。崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素(以下也称为“l-hpc”)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、淀粉和淀粉衍生物。其中，l-hpc被广泛用作非离子崩解剂。
[0003]
l-hpc的粒度分布和颗粒形状根据应用而变化。然而，由于未充分粉碎的粗纤维颗粒降低了流动性并劣化了与活性成分的均匀混合以及片剂之间的重量均匀性，因此通常通过在粉碎后进行筛分来制备l-hpc(jp 07-324101a)。


技术实现要素：

[0004]
当通过水平移动放置有l-hpc的筛表面进行筛分时，例如，要去除的部分包含不少的具有目标粒度分布和颗粒形状的l-hpc。因此，收率方面存在改进的空间。
[0005]
鉴于上述情况，本发明的目的是提供以提高的收率制备筛分的l-hpc的方法，同时保持与通过常规筛分方法获得的l-hpc相同的流动性和片剂性质。
[0006]
为了实现所述目的而进行了深入研究，结果发明人发现，通过对通过筛表面水平移动进行筛分而通常除去的级分用筛表面垂直运动的筛进行进一步筛分，可以高收率制备筛分的l-hpc，同时保持良好的流动性和片剂性质，并完成了本发明。
[0007]
在本发明的一个方面，提供一种制备筛分的低取代羟丙基纤维素的方法，该方法包括：
[0008]
第一筛分步骤，该步骤用筛表面水平移动的筛分振动筛筛分具有5至16重量％的羟丙氧基含量的低取代羟丙基纤维素，以获得第一筛余的低取代羟丙基纤维素和第一筛通过的低取代羟丙基纤维素，
[0009]
第二筛分步骤，该步骤用筛表面垂直移动的筛分振动筛筛分第一筛余的低取代羟丙基纤维素，以获得第二筛余的低取代羟丙基纤维素和第二筛通过的低取代羟丙基纤维素，以及
[0010]
将第一筛通过的低取代羟丙基纤维素和第二筛余的低取代羟丙基纤维素合并以获得筛分的低取代羟丙基纤维素的步骤。
[0011]
根据本发明，可以以提高的收率制备筛分的l-hpc，同时保持与通过常规筛分方法获得的l-hpc相同的良好流动性和片剂性质。
附图说明
[0012]
图1示出将l-hpc的“所有颗粒”分为四种颗粒类型的流程图：“细颗粒”、“长纤维颗粒(lf1和lf2)”、“短纤维颗粒(sf1和sf2)”和“球形颗粒(s1和s2)”。
具体实施方式
[0013]
(1)用于将l-hpc颗粒分类的方法
[0014]
在本说明书中，将l-hpc颗粒分类为四种类型的颗粒：“长纤维颗粒”、“短纤维颗粒”、“球形颗粒”和“细颗粒”。图1示出概述了将l-hpc的“所有颗粒”分类为“细颗粒”、“长纤维颗粒(lf1和lf2)”、“短纤维颗粒(sf1和sf2)”和“球形颗粒(s1和s2)”这四种颗粒类型的方法的流程图。
[0015]
可以通过基于动态图像分析测量形状参数，如纤维长度(lefi)、纤维直径(difi)、伸长率、长径比和圆度，来计算每种l-hpc颗粒的体积分数。动态图像分析是连续拍摄分散在诸如气体或溶剂的流体中的颗粒的图像，并且将图像二值化并进行分析以获得粒径或颗粒形状的方法。可以通过使用例如动态图像分析型粒径分布分析仪qicpic/r16(由sympatec gmbh制造)进行该分析。
[0016]
将所有的颗粒a分为纤维长度(lefi)为40μm以上的颗粒c和纤维长度小于40μm的细颗粒b。lefi被定义为在颗粒轮廓内连接颗粒端部的最长直接路径的长度。配备有m7镜头的qicpic/r16的检测极限为4.7μm，因此无法检测lefi小于4.7μm的颗粒。然而，lefi小于4.7μm的颗粒的体积相对于所有l-hpc颗粒的体积非常小，因此对于本发明的目的而言可以忽略不计。
[0017]
lefi为40μm以上的颗粒c被分为伸长率为0.5以上的第一球形颗粒(s1)和伸长率小于0.5的颗粒d，其中伸长率是纤维直径(difi)与颗粒lefi的比(difi/lefi)。difi被定义为颗粒的短径，并且通过将颗粒的投影面积除以颗粒的纤维分支的所有长度的总和来计算。
[0018]
lefi为40μm以上且伸长率小于0.5的颗粒d被分为长径比小于0.5的颗粒e和长径比为0.5以上的颗粒f，其中长径比是最小feret直径(fmin)与最大feret直径(fmax)之比(fmin/fmax)。每个颗粒的长径比大于0且不大于1。feret直径是将颗粒置于其间的两条平行切线之间的距离。最小feret直径(fmin)是通过将方向从0
°
改变到180
°
来考虑所有可能取向的颗粒的切线对之间的最小距离，且最大feret直径(fmax)是通过将方向从0
°
改变到180
°
来考虑所有可能取向的颗粒的切线对之间的最大距离。
[0019]
lefi为40μm以上、伸长率小于0.5且长径比小于0.5的纤维颗粒e被分为lefi为200μm以上的第一长纤维颗粒(lf1)和lefi小于200μm的第一短纤维颗粒(sf1)。
[0020]
lefi为40μm以上、伸长率小于0.5且长径比为0.5以上的颗粒f被分为圆度为0.7以上的第二球形颗粒(s2)和圆度小于0.7的纤维颗粒g。圆度是面积与颗粒的投影面积(a
p
)相同的圆的周长(p
eqpc
)与颗粒的实际周长(p
real
)之比，并由以下等式定义。每个颗粒的圆度大于0且不大于1。圆度较小的颗粒具有更不规则的形状。eqpc是具有相等投影面积的圆的直径，并且被定义为面积与颗粒的投影面积相同的圆的直径，也称为heywod直径。
[0021][0022]
lefi为40μm以上、伸长率小于0.5、长径比为0.5以上且圆度小于0.7的纤维颗粒g被分为lefi为200μm以上的第二长纤维颗粒(lf2)和lefi小于200μm的第二短纤维颗粒(sf2)。
[0023]
l-hpc的细颗粒的体积(v
m
)可以通过以下等式来计算，其中每个细颗粒被假定是
直径为eqpc的球。
[0024]
v
m
＝(π/6)
×
(eqpc)3×
n
m
，
[0025]
其中n
m
是样品中细颗粒的数量，并且eqpc是细颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值eqpc。
[0026]
在本说明书中，将所有颗粒当中除了lefi小于40μm的细颗粒以外的lefi为40μm以上的颗粒分为被彼此区分的“长纤维颗粒”、“短纤维颗粒”和“球形颗粒”。该划分或分类是基于颗粒的上述形状参数，包括lefi、伸长率、长径比和圆度。
[0027]
<长纤维颗粒>
[0028]
满足以下lf1或lf2定义的颗粒被分类为“长纤维颗粒”。
[0029]
lf1：伸长率小于0.5、长径比小于0.5且lefi(纤维长度)为200μm以上的颗粒，以及
[0030]
lf2：伸长率小于0.5、长径比为0.5以上、圆度小于0.7且lefi(纤维长度)为200μm以上的颗粒。
[0031]
l-hpc的长纤维颗粒的体积(v
lf
)可以通过以下等式计算，其中每个长纤维颗粒被假定是底部直径为difi且高度为lefi的圆柱体。
[0032]
v
lf
＝(π/4)
×
(difi)2×
(lefi)
×
n
lf
，
[0033]
其中n
lf
是样品中长纤维颗粒的数量，difi是长纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值difi，并且lefi是长纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值lefi。
[0034]
根据上式分别计算出满足lf1定义的颗粒的体积和满足lf2定义的颗粒的体积，并且这些体积的总和表示l-hpc的长纤维颗粒的体积。
[0035]
<短纤维颗粒>
[0036]
满足以下sf1或sf2定义的颗粒被分类为“短纤维颗粒”。
[0037]
sf1：伸长率小于0.5、长径比小于0.5、且lefi(纤维长度)为40μm以上且小于200μm的颗粒，以及
[0038]
sf2：伸长率小于0.5、长径比为0.5以上、圆度小于0.7、且lefi(纤维长度)为40μm以上且小于200μm的颗粒。
[0039]
l-hpc的短纤维颗粒的体积(v
sf
)可以通过以下等式计算，其中每个短纤维颗粒被假定是底部直径为difi且高度为lefi的圆柱体，其方式与用于上述长纤维颗粒的方式相同。
[0040]
v
sf
＝(π/4)
×
(difi)2×
(lefi)
×
n
sf
,
[0041]
其中n
sf
是样品中短纤维颗粒的数量，difi是短纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值difi，并且lefi是短纤维颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值lefi。
[0042]
根据上式分别计算出满足sf1定义的颗粒的体积和满足sf2定义的颗粒的体积，这些体积的总和表示l-hpc的短纤维颗粒的体积。
[0043]
<球形颗粒>
[0044]
满足s1或s2定义的颗粒被分类为“球形颗粒”。
[0045]
s1：lefi(纤维长度)为40μm以上且伸长率为0.5以上的颗粒，以及
[0046]
s2：lefi(纤维长度)为40μm以上、伸长率小于0.5、长径比为0.5以上且圆度为0.7
以上的颗粒。
[0047]
l-hpc的球形颗粒的体积(v
s
)可以通过以下等式计算，其中每个球形颗粒被假定是直径为eqpc的球体。
[0048]
v
s
＝(π/6)
×
(eqpc)3×
n
s
，
[0049]
其中n
s
是样品中球形颗粒的数量，且eqpc是球形颗粒的基于数量的累积粒径分布曲线上对应于50％累积值的中值eqpc。
[0050]
根据上式分别计算出满足定义s1的颗粒的体积和满足定义s2的颗粒的体积，并且这些体积的总和表示l-hpc的球形颗粒的体积。
[0051]
可以基于以上定义的体积v
m
、v
lf
、v
sf
和v
s
由以下相应的等式计算l-hpc的每种类型的颗粒的体积分数。
[0052]
细颗粒的体积分数＝{v
m
/(v
m
+v
lf
+v
sf
+v
s
)}
×
100
[0053]
长纤维颗粒的体积分数＝{v
lf
/(v
m
+v
lf
+v
sf
+v
s
)}
×
100
[0054]
短纤维颗粒的体积分数＝{v
sf
/(v
m
+v
lf
+v
sf
+v
s
)}
×
100
[0055]
球形颗粒的体积分数＝{v
s
/(v
m
+v
lf
+v
sf
+v
s
)}
×
100
[0056]
如下确定每种类型的颗粒的体积分数，即长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒。在帧速率为500hz，喷射器为4mm，分散压力为1bar的条件下，使用配备有定量进料器vibri/l、气流型分散器rodos/l和m7镜头的动态图像分析型粒径分布分析仪qicpic/r16(由sympatec gmbh制造)。通过分析软件windox5版本5.9.1.1分析成像颗粒的图形，以确定关于每种类型的颗粒的基于数量的中值eqpc、基于数量的中值lefi、基于数量的中值difi、伸长率、长径比和圆度。基于所测量的值通过上述等式计算每种类型的颗粒的体积分数。注意，m7被用于分析的划分。
[0057]
(2)用于制备将在第一筛分步骤被筛分的l-hpc的方法
[0058]
首先，描述用于制备具有5至16重量％的羟丙氧基含量、将在第一筛分步骤进行筛分的l-hpc(后文也称作“筛分用起始l-hpc”)的方法。
[0059]
所述具有5至16重量％的羟丙氧基含量、将在第一筛分步骤进行筛分的l-hpc可以通过包括以下步骤的方法来制备：使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触，得到碱纤维素；使碱纤维素与环氧丙烷反应，得到含有l-hpc的反应产物混合物；将反应产物混合物与水和酸混合，得到沉淀物；以及洗涤、干燥、并粉碎所述沉淀物。
[0060]
首先，描述使浆粕和碱金属氢氧化物溶液接触以获得碱纤维素的步骤。
[0061]
浆粕的实例包括源自木材的浆粕和源自棉绒的浆粕。浆粕形状的实例包括片、碎片和粉末。
[0062]
碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化钠和氢氧化钾。从经济的角度出发，碱金属氢氧化物优选为氢氧化钠。作为碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠水溶液。从碱纤维素的均匀性和反应效率的角度出发，碱金属氢氧化物水溶液中的碱金属氢氧化物的浓度优选为20至50质量％。
[0063]
在使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触之后，可以对碱纤维素进行压缩以获得包含期望量的碱金属氢氧化物的碱纤维素。从与环氧丙烷的反应效率的角度出发，碱纤维素的碱金属氢氧化物含量优选为15至35质量％。碱纤维素中碱金属氢氧化物的含量可以通过用具有已知浓度的酸(例如硫酸)中和滴定碱纤维素来测量。
中引用的一般试验的“2.41干燥失重试验”来测量待筛分的l-hpc的水含量。
[0079]
待筛分的l-hpc的羟丙氧基含量为5.0至16.0质量％，优选为6.0至15.0质量％，更优选为7.0至14.0质量％。待筛分的l-hpc的羟丙氧基含量可以通过日本药典第十七版“低取代羟丙基纤维素”中描述的定量方法来测量。
[0080]
从l-hpc的崩解性、可模塑性(可结合性)和流动性的角度出发，待筛分的起始l-hpc通过干激光衍射法测得的基于体积的平均粒径为10.0至90.0μm，更优选为30.0至85.0μm，还更优选为40.0至75.0μm，特别优选为50.0μm至70.0μm。通过使用弗劳恩霍夫衍射理论的激光衍射粒径分布分析仪mastersizer 3000(由malvern panalytical ltd.生产)，在分散压力为2巴、散射强度为2至10％的条件下，以干法测量待筛分的起始l-hpc的由干式激光衍射测得的基于体积的平均粒径，作为与基于体积的累积粒度分布曲线上的50％累积值相对应的直径。
[0081]
从l-hpc的良好流动性、高成型性(可结合性)和抗顶裂性能的角度出发，待筛分的起始l-hpc的长纤维颗粒的体积分数优选为10.0至50.0％，更优选为10.5至45.0％，进一步优选为11.0至25.0％。
[0082]
从l-hpc的良好流动性、高成型性(可结合性)和抗顶裂性能的角度出发，待筛分的起始l-hpc的短纤维颗粒的体积分数优选为20.0至40.0％，更优选为22.5至35.0％，进一步优选为23.0至35.0％。
[0083]
从l-hpc的良好流动性和抗顶裂性能的角度出发，待筛分的起始l-hpc的球形颗粒的体积分数优选为10.0至60.0％，更优选为15.0至59.0％，并且还更优选为45.0至55.0％。
[0084]
从l-hpc的良好流动性的角度出发，被筛分的起始l-hpc的细颗粒的体积分数优选为0.0至10.0％，更优选为0.1至5.0％，进一步优选为1.0至3.5％。
[0085]
使用粉末试验机pt-s型(hosokawa micron公司制)，通过包括以下步骤的方法(注入法)，测定待筛分的起始l-hpc的休止角：将粉末通过漏斗供给到直径为80mm的圆形工作台上，直到粉末沉积层的角度(粉末相对于工作台水平面的倾斜角度)变为恒定；然后测量该恒定角度。
[0086]
待筛分的起始l-hpc的松散堆积密度优选小于0.340g/ml，更优选为0.150至0.335g/ml。然而，就l-hpc的流动性而言，还有改进的空间。待筛分的起始l-hpc的振实堆积密度优选小于0.515g/ml，更优选为0.250至0.510g/ml。然而，就l-hpc的流动性而言，还有改进的空间。
[0087]
待筛分的起始l-hpc的压实度优选为33.0％以上，更优选为33.5至45.0％，并进一步优选为33.5至35.0％。然而，就l-hpc的流动性而言，还有改进的空间。
[0088]“松散堆积密度”是指松散填充状态下的堆积密度，其测量是通过使用pt-s型粉末测试仪(由hosokawa micron corporation生产)，将样品从容器上方23cm处，通过筛孔为1mm的筛，均匀地供给到直径为5.05cm、高度为5.05cm的不锈钢圆柱形容器(体积：100ml)中，并将提供的样品在容器的顶面上抹平以进行称重。
[0089]“振实堆积密度”是通过轻敲将样品紧密填充到圆筒形容器中的状态下的堆积密度。术语“轻敲”是这样的操作，其中，将装有样品的容器从预定高度重复下落以对容器的底部施加轻微的冲击，从而将样品紧密填充在容器中。在实践中，在通过将样品供应到容器中并将供应的样品在容器的顶面上整平以进行称重来测量“松散堆积密度”之后，在容器的顶
部给容器盖盖，然后填充样品直到盖的上边缘，并从1.8cm的轻敲高度进行了180次轻敲测试。完成180次敲击后，从容器取走盖，然后将样品在容器的顶面上整平以进行称重。在这种状态下发现的堆积密度被认为是振实堆积密度。
[0090]“压实度”是用于表示堆积密度降低的程度的值，并且由以下等式计算。
[0091]
压实度(％)＝{(振实堆积密度-松散堆积密度/振实堆积密度)
×
100
[0092]
(3)使用水平移动的第一筛分步骤
[0093]
接着描述第一筛分步骤，该步骤用筛表面水平移动的筛分振动筛筛分具有5至16重量％的羟丙氧基含量的l-hpc，以获得第一筛余的低l-hpc和第一筛通过的l-hpc。
[0094]
水平移动允许粗纤维颗粒和球形颗粒将作为筛上的残留物回收。粗大的纤维颗粒降低流动性，而球形颗粒不降低流动性。
[0095]
从工业实用性的角度出发，要在第一筛分步骤中使用的筛的有效筛分面积优选为0.0001至1000m2，更优选为0.0010至100m2。可以根据应用适当选择要在第一筛分步骤中使用的筛的筛表面的筛孔。从l-hpc的处理速度或流动性、崩解性和结合性的角度出发，筛孔优选为0.045至0.500mm，更优选为0.060至0.300mm。可以根据应用适当地选择要在第一筛分步骤中使用的筛的筛表面上的线径。从强度的角度出发，线径优选为0.001至5.0mm，更优选为0.01至1.0mm。可以将要在第一筛分步骤中使用的筛的安装层数选择为一或多层。从生产率的角度出发，优选为1至10层，更优选为1层。
[0096]
当使用具有相同网眼的两级或更多级筛时，可以将已通过所有筛的l-hpc用作第一筛通过的l-hpc，并且可以将所有筛上的残留物合并用作第一筛余l-hpc。当使用两个或更多个具有不同网孔的筛时，可以将已通过所有筛的l-hpc用作第一筛通过的l-hpc。另一方面，可以例如基于就每个筛上残留l-hpc的羟丙氧基含量、平均粒径和/或长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒的体积分数的发现，确定两个或更多个筛上的哪种或哪些残留物用作第二筛分步骤中的第一筛余l-hpc。此外，可以发现每个筛上残留的l-hpc的休止角、松散堆积密度、振实堆积密度和/或压实度，以确定两个或更多个筛上的哪种或哪些残留物被用作在第二筛分步骤中的第一筛余的l-hpc。更具体地，选择第一筛余的低取代羟丙基纤维素，以使其具有短纤维颗粒占基于动态图像分析被分类为细颗粒、球形颗粒、长纤维颗粒和所述短纤维颗粒的所有颗粒小于20％的体积分数；其中所述细颗粒的纤维长度小于40μm；所述球形颗粒的纤维长度为40μm以上，并且由第一球形颗粒和第二球形颗粒组成，其中所述第一球形颗粒的伸长率为0.5以上，所述伸长率是纤维直径与纤维长度的比率，并且所述第二球形颗粒的伸长率小于0.5，长径比为0.5以上，所述长径比为最小feret直径与最大feret直径的比，以及圆度为0.7以上，所述圆度是面积与颗粒的投影面积相同的圆的周长p
eqpc
与颗粒的实际周长p
real
的比；所述长纤维颗粒的纤维长度为200μm以上，伸长率小于0.5，并且由第一长纤维颗粒和第二长纤维颗粒组成，其中所述第一长纤维颗粒的长径比小于0.5，并且第二长纤维颗粒的长径比为0.5以上且圆度小于0.7；所述短纤维颗粒的纤维长度为40μm以上且小于200μm，并且伸长率小于0.5，并且由第一短纤维颗粒和第二短纤维颗粒组成，其中所述第一纤维颗粒的长径比小于0.5，且第二短纤维颗粒的长径比为0.5以上，且圆度小于0.7。此外，优选通过合并两个或更多个筛上的一些或全部残余物来选择第一筛余的低取代羟丙基纤维素，使其平均粒径大于90.0μm且不大于300.0μm。
[0097]
筛表面的水平运动包括筛表面的转向(turning)运动和筛表面在水平方向上的振
动运动。
[0098]
要在第一筛分步骤中使用的筛表面转向运动的筛分振动器的实例包括平面内(in-plane)运动筛分机和row-tap型筛分机。平面内运动筛分机的实例包括铝方形筛(由meiji machine co.,ltd.生产)、平面筛(由meiji machine co.,ltd.生产)、回旋筛(由meiji machine co.,ltd.生产)、陀螺筛(由tokuju corporation生产)、rotex筛(由rotex co.,ltd.生产)和allgaier筛(由allgaier co.,ltd.生产)。ro-tap型筛分机的实例包括ro-tap型振动筛分机(由takeda corporation和kansai wire netting co.,ltd.生产)和bs振动筛分机(由seishin enterprise co.,ltd.生产)。
[0099]
在第一筛分步骤中筛表面转向运动的筛分振动器的筛分条件可以根据筛分振动器的类型和/或l-hpc的预期粒度分布来适当选择。从高效筛分的角度出发，平面内筛分机和ro-tap型筛分振动器的转速优选为10-500rpm。从高效筛分的角度出发，平面内运动筛分机和ro-tap型筛分振动器的旋转半径优选为5至100mm。
[0100]
从生产率的观点出发，第一筛分步骤中的筛分时间，即从筛分l-hpc的开始至结束的时间，优选为0.1至12小时。
[0101]
从防止筛分步骤中的静电荷的角度出发，被第一筛余的l-hpc的水含量优选为1.00至8.00质量％，更优选为1.50至5.00质量％。
[0102]
第一筛余的l-hpc的羟丙氧基含量为5.0至16.0质量％，优选为6.0至15.0质量％，更优选为7.0至14.0质量％。
[0103]
从第一筛余的l-hpc的崩解性、可模塑性(可结合性)和流动性的角度出发，待筛分的起始l-hpc通过干激光衍射法测得的基于体积的平均粒径为大于90.0μm并且不大于300μm，更优选为95.0至150.0μm。然而，就l-hpc的可模塑性(可结合性)和流动性而言，还有改进的空间。
[0104]
从l-hpc的良好流动性、高成型性(可结合性)和抗顶裂性能的角度出发，第一筛余的l-hpc中的长纤维颗粒的体积分数优选为10.0至50.0％，更优选为10.5至45.0％。
[0105]
第一筛余的l-hpc中的短纤维颗粒的体积分数优选为0.0至小于20.0％，更优选为0.0至10.0％，并且还更优选为0.0至5.0％。然而，就l-hpc的良好流动性、高成型性(可结合性)和抗顶裂性能而言，还有改进的空间。
[0106]
从l-hpc的良好流动性和抗顶裂性能的角度出发，第一筛余的l-hpc中的球形颗粒的体积分数优选为10.0至60.0％，更优选为15.0至59.0％，并且还更优选为45.0至55.0％。
[0107]
从l-hpc的良好流动性的角度出发，第一筛余的l-hpc中的细颗粒的体积分数优选为0.0至10.0％，更优选为0.1至5.0％，并且还更优选为0.2至3.5％。
[0108]
第一筛余的l-hpc的松散堆积密度优选小于0.340g/ml，更优选为0.150至0.335g/ml，并且还更优选为0.160至0.200g/ml。然而，就l-hpc的流动性而言，还有改进的空间。
[0109]
第一筛余的l-hpc的振实堆积密度优选小于0.515g/ml，更优选为0.250至0.510g/ml，并且还更优选为0.250至0.350g/ml。然而，就l-hpc的流动性而言，还有改进的空间。
[0110]
从l-hpc的流动性的角度出发，第一筛余的l-hpc的压实度优选为33.0％以上，更优选为33.5至45.0％。然而，就l-hpc的流动性而言，还有改进的空间。
[0111]
关于第一筛余的l-hpc，其水含量、羟丙氧基含量、长纤维颗粒的体积分数、短纤维颗粒的体积分数、球形颗粒的体积分数、细颗粒的体积分数、松散堆积密度、振实堆积密度
和压实度，可以与起始l-hpc的那些以相同的方式确定。
[0112]
(4)使用垂直移动的第二筛分步骤
[0113]
接着描述第二筛分步骤，该步骤用筛表面垂直移动的筛分振动筛筛分第一筛余的l-hpc，以获得第二筛余的l-hpc和第二筛通过的l-hpc。
[0114]
垂直移动允许降低流动性的粗纤维颗粒将作为第二筛通过的l-hpc，而留下具有目标物理性质的l-hpc在第二筛上。
[0115]
从工业实用性的角度出发，要在第二筛分步骤中使用的筛的有效筛分面积优选为0.0001至1000m2，更优选为0.0010至100m2。可以根据应用适当选择要在第二筛分步骤中使用的筛的筛表面的筛孔。从l-hpc的处理速度或流动性、崩解性和结合性的角度出发，筛孔优选为0.045至0.500mm，更优选为0.060至0.300mm。从容易通过水平运动和垂直运动去除不必要的颗粒的角度出发，要在第二筛分步骤中使用的筛的筛表面的筛孔优选与第一筛分步骤中使用的筛的筛表面的筛孔相同。可以根据应用适当地选择要在第一筛分步骤中使用的筛的筛表面的线径。从强度的角度出发，线径优选为0.001至5.0mm，更优选为0.01至1.0mm。第二筛分步骤中的筛的安装层数可以为一或多层。从生产率的角度出发，优选为1至10层，更优选为1层。
[0116]
另外，当使用具有相同网眼的两级或更多级筛时，将已通过所有筛的l-hpc用作第二筛通过的l-hpc，并且可以将两级以上的筛上的残留物合并并且用作第二筛余的l-hpc。当使用两个或更多个具有不同网孔的筛时，将已通过所有筛的l-hpc用作第二筛通过的l-hpc。另一方面，基于就每个筛上残留的l-hpc的羟丙氧基含量、平均粒径和/或长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒各自的体积分数、休止角、松散堆积密度、振实堆积密度以及压实度的发现，确定筛上的哪种或哪些残留物被用作第二筛余的l-hpc。
[0117]
筛表面的垂直运动包括通过锤子等的连续振动运动和间歇振动运动(冲击运动)。
[0118]
要在第二筛分步骤中使用的筛表面在垂直方向上移动的筛振动器的实例包括振动筛分机和配备有锤子的ro-tap型筛分机。振动筛分机的实例包括波纹流k和r筛网(由kobukuro techno co.,ltd.生产)、低扬程k和r筛网(由kobukuro techno co.,ltd.生产)、电磁筛网(由sinfonia technology co.,ltd.生产)、电磁式labo筛分机(由fritsch gmbh生产)、rv筛网(由sinfonia technology co.,ltd.生产)、平衡筛网(由sinfonia technology co.,ltd.生产)、bm筛网(由sinfonia technology co.,ltd.生产)、波筛网(由sinfonia technology co.,ltd.生产)、线性驱动筛网(由sinfonia technology co.,ltd.生产)、陀螺筛网(由sinfonia technology co.,ltd生产)、橡胶弹簧筛网(由sinfonia technology co.,ltd.生产)、格筛进料器(由sinfonia technology co.,ltd.生产)和圆形振动筛分机(由dalton corporation生产)。ro-tap型筛分机的实例包括ro-tap型振动筛分机(由takeda corporation和kansai wire netting co.,ltd.生产)和bs振动筛分机(由seishin enterprise co.,ltd.生产)。
[0119]
ro-tap型筛分机能够产生转向运动。无锤子的ro-tap型筛分机只提供水平运动(即转向运动)，而配备有锤子的ro-tap型筛分机则提供水平运动(即转向运动)和通过冲击的垂直运动的组合。
[0120]
第二筛分步骤中的筛分条件可以根据筛分振动器的类型和l-hpc的预期粒度分布来适当选择。从高效筛分的角度出发，振动筛分机的频率优选为600至100000rpm。从高效筛
分的角度出发，振动筛分机的幅度优选为0.1至100mm。从高效筛分的角度出发，作为一种振动筛分机的圆形振动筛分机中的重物相角优选为15至90度，更优选为35至90度。
[0121]
从高效筛分的角度来看，ro-tap型筛分机的锤击频率优选为每分钟50至70次。此外，通过使用在筛表面的垂直运动之外(例如，转向运动)还进行筛表面的水平运动的筛振动器，例如ro-tap型筛振动器(由takeda corporation和kansai wire netting co.，ltd.生产)和bs筛振动器(seishin enterprise co.，ltd.)，可以通过将水平运动(例如，转向运动)和垂直运动都施加到筛表面来进行筛分。从高效筛分的角度出发，ro-tap型筛分机的转速优选为10至500rpm。从高效筛分的角度出发，ro-tap型筛分机的旋转半径优选为10至100mm。
[0122]
从生产率的角度出发，第二筛分步骤中的筛分时间，即从进料第一筛余的l-hpc开始到筛分结束的时间，优选为0.1至12小时。
[0123]
接着，描述将第一筛通过的l-hpc和第二筛余的l-hpc合并以获得筛分的l-hpc的步骤。
[0124]
将第一筛通过的l-hpc和第二筛余的l-hpc合并的步骤优选地通过将两者混合来进行。只要能够充分混合，则对第一筛通过的l-hpc和第二筛余的l-hpc的混合没有特别限制。混合可以通过使用例如混合器进行。混合器的实例包括旋转混合器、机械搅拌混合器、流动搅拌混合器、非搅拌混合器和高速高剪切冲击混合器。
[0125]
被筛分的l-hpc的羟丙氧基含量优选为5.0至16.0质量％，更优选为6.0至15.0质量％，并且还更优选为7.0至14.0质量％。当羟丙氧基含量小于5.0质量％时，l-hpc的吸水后的水溶胀变低。当羟丙氧基含量大于16.0质量％时，l-hpc的水溶性变大，从而当用于固体制剂中时崩解性变得不足。
[0126]
从l-hpc的崩解性、可模塑性(可结合性)和流动性的角度出发，被筛分的l-hpc通过干激光衍射法测得的基于体积的平均粒径为优选10.0至90.0μm，更优选为30.0至85.0μm，并且还更优选为40.0至75.0μm，特别优选为50.0至70.0μm。
[0127]
从l-hpc的良好流动性、高成型性(可结合性)和抗顶裂性能的角度出发，被筛分的l-hpc中的长纤维颗粒的体积分数优选为10.0至50.0％，更优选为10.5至45.0％，并且还更优选为11.0至20.0％。
[0128]
从l-hpc的良好流动性、高成型性(可结合性)和抗顶裂性能的角度出发，被筛分的l-hpc中的短纤维颗粒的体积分数优选为20.0至40.0％，更优选为22.5至35.0％，并且还更优选为23.0至35.0％。
[0129]
从l-hpc的良好流动性和抗顶裂性能的角度出发，被筛分的l-hpc中的球形颗粒的体积分数优选为10.0至60.0％，更优选为15.0至59.0％，并且还更优选为45.0至58.0％。
[0130]
从l-hpc的良好流动性的角度出发，被筛分的l-hpc中的细颗粒的体积分数优选为0.0至10.0％，更优选为0.1至5.0％，并且还更优选为1.0至3.5％。
[0131]
从l-hpc的流动性角度出发，被筛分的l-hpc的松散堆积密度优选为0.340g/ml以上，更优选为0.345至0.600g/ml，并且还更优选为0.350至0.400g/ml。
[0132]
从l-hpc的流动性角度出发，被筛分的l-hpc的振实堆积密度优选为0.515g/ml以上，更优选为0.520至1.000g/ml，并且还更优选为0.525至0.600g/ml。
[0133]
从l-hpc的流动性的角度出发，被筛分的l-hpc的压实度优选为小于33.0％，更优
选为1.0至32.5％，并且还更优选为25.0至32.0％。
[0134]
被筛分的l-hpc的羟丙氧基含量、长纤维颗粒的体积分数、短纤维颗粒的体积分数、球形颗粒的体积分数、细颗粒的体积分数、松散堆积密度、振实堆积密度和压实度，可以与要在第一筛分步骤筛分的起始l-hpc的那些以相同的方式确定。
[0135]
实施例
[0136]
将参考实施例和比较例详细描述本发明。不应解释为本发明限于实施例或受实施例限制。
[0137]
实施例1(转向运动ro-tap型筛分机和振动筛分机)
[0138]
将源自木材的浆粕浸入43质量％的氢氧化钠水溶液中，并压制以获得包含22质量％的氢氧化钠的碱纤维素。接下来，将100质量份的碱纤维素放入内部容积为5l的旋转反应器中，并将旋转反应器的内部用氮气置换。然后将旋转反应器置于50℃的热水浴中，并旋转直至内部温度达到40℃。然后，将旋转反应器的内部减压，并向其中加入11.6质量份的环氧丙烷。在旋转的同时，使所得混合物在50℃的内部温度反应2小时30分钟，从而获得包含108质量份l-hpc的反应产物混合物。
[0139]
将含有l-hpc的反应产物混合物添加到在夹套双轴捏合机中的230质量份的35℃热水(相对于100质量份的碱性纤维素)和11.9质量份的乙酸(碱性纤维素中所含的氢氧化钠的中和当量的36％)的混合物中，在35℃的夹套温度捏合40分钟，以溶解一部分l-hpc。然后，向其中加入64.0质量份的33质量％的乙酸水溶液(相对于100质量份的碱性纤维素；和碱性纤维素中所含的氢氧化钠的中和当量的64％)并在35℃的夹套温度混合10分钟，以获得413.9质量份的被中和的产物。接下来，将被中和的产物分散在3000质量份的约90℃的热水中(相对于100质量份的碱性纤维素)，使用间歇式离心机(h-130a，kokusan co.，ltd.生产)在1258g的离心作用下进行脱水，然后用柜式干燥机(yamato scientific co.，ltd.生产的dkn-402)在80℃干燥18小时。然后，将被干燥的产物用冲击式粉碎机(冲击式磨机：victory mill vp-1，hosokawa micron corporation生产；筛网直径为0.5mm)进行粉碎，然后用筛网直径改变为0.3mm的冲击式粉碎机进行再粉碎。将再粉碎的产物在80℃干燥3小时，以获得在第一筛分步骤中要被筛分的起始l-hpc。
[0140]
针对要筛分的所得的起始l-hpc，测量了水含量、羟丙氧基含量、平均粒径、长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒各自的体积分数、松散堆积密度、振实堆积密度和压实度。结果示于表1。
[0141]
随后，将100g要筛分的所得的起始l-hpc供给至旋转筛分振动机(由takeda corporation生产)，其中200目筛网(有效筛分面积为0.0314m2，筛孔为0.075mm，线径为0.05mm，并由kansai wire netting co.,ltd.生产)被安装在一层中。在转速为250rpm、旋转半径为50mm且筛分时间为10分钟而没有锤击的条件下，进行筛表面转向运动的筛分，从而获得25.8g的第一筛余的l-hpc和74.2g的第一筛通过的l-hpc。
[0142]
然后，将25.8g的第一筛余的l-hpc供应至电磁labo筛分振动器a-3pro(由fritsch gmbh生产)，其中200目筛(有效筛分面积为0.0314m2，筛孔为0.075mm，线径为0.05mm，并由kansai wire netting co.,ltd.生产)被安装在一层。在频率为3000rpm、振幅为1mm且筛分时间为10分钟的条件下，操作筛表面垂直振动运动的筛，从而获得17.5g的第二筛余的l-hpc和8.3g的第二筛通过的l-hpc。
[0143]
然后，将第一筛通过的l-hpc和第二筛余的l-hpc混合，以得到91.7g的被筛分的l-hpc。
[0144]
针对得到的被筛分的l-hpc，测量了羟丙氧基含量、平均粒径、长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒各自的体积分数、休止角、松散堆积密度、振实堆积密度和压实度。结果示于表1。
[0145]
实施例2(转向运动ro-tap型筛分机和加冲击转向运动ro-tap型筛分机)
[0146]
将100g与实施例1以相同方式制备的起始l-hpc供给至ro-tap型筛分振动器(由takeda corporation生产)，其中200目筛网(有效筛分面积为0.0314m2，筛孔为0.075mm，线径为0.05mm，并由kansai wire netting co.,ltd.生产)被安装在一层中。在转速为250rpm、旋转半径为50mm且筛分时间为10分钟却没有锤击的条件下，操作筛表面转向运动的筛，从而获得要在第二筛分步骤中筛分的25.8g的第一筛余的l-hpc和要与第二筛余的l-hpc组合的74.2g的第一筛通过的l-hpc。
[0147]
然后，将要在第二筛分步骤中使用的25.8g的第一筛余的l-hpc供给至ro-tap型筛分振动器(由takeda corporation生产)，其中200目筛网(有效筛分面积为0.0314m2，筛孔为0.075mm，线径为0.05mm，由kansai wire netting co.,ltd.生产)被安装在一层中。在转速为250rpm、摇动宽度为50mm、锤击次数为67次/分钟且筛分时间为10分钟的条件下，操作通过锤击筛表面所致的旋转运动和竖直运动的筛，从而获得17.2g的第二筛余的l-hpc和8.6g的第二筛通过的l-hpc。
[0148]
然后，将所述第一筛通过的l-hpc和所述第二筛通过的l-hpc混合以获得91.4g被筛分的l-hpc。
[0149]
针对被筛分的l-hpc，以与实施例1相同的方式测量了羟丙氧基含量、平均粒径、长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒各自的体积分数、松散堆积密度、振实堆积密度和压实度。结果示于表1。
[0150]
比较例1(转向运动ro-tap型筛分机)
[0151]
将100g以与实施例1相同的方式制备的起始l-hpc供给到其中在一层安装有与实施例1一样的筛的ro-tap型筛分振动器(由takeda corporation生产)。在转速为250rpm、旋转半径为50mm且筛分时间为10分钟却没有锤击的条件下，操作筛表面转向运动的筛，从而获得25.8g的筛余的l-hpc和74.2g的筛通过的l-hpc。
[0152]
针对筛通过的l-hpc，以与实施例1相同的方式测量了羟丙氧基含量、平均粒径、长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒各自的体积分数、松散堆积密度、振实堆积密度和压实度。结果示于表1。
[0153]
比较例2(加冲击转向运动ro-tap型筛分机)
[0154]
将100g以与实施例1相同的方式制备的起始l-hpc供应至其中在一层安装有与实施例1相同的筛的ro-tap型筛分振动器(由takeda corporation生产)。在转速为250rpm、摇动宽度为50mm、锤击次数为67次/分钟且筛分时间为10分钟的条件下，操作通过锤击筛表面所致的旋转运动和竖直运动的筛，从而得到20.0g筛余的l-hpc和80.0g的筛通过的l-hpc。
[0155]
针对筛通过的l-hpc，以与实施例1相同的方式测量了羟丙氧基含量、平均粒径、长纤维颗粒、短纤维颗粒、球形颗粒和细颗粒各自的体积分数、松散堆积密度、振实堆积密度和压实度。结果示于表1。
[0156]
<片剂性质评价>
[0157]
(1)压片用含药物颗粒的制备
[0158]
将490g的对乙酰氨基酚粉末(由yamamoto chemical co.,ltd.生产)置于流化床制粒机multiplex mp-01(由powrex corporation生产)中，并且在用200g的5质量％的羟丙基甲基纤维素的水溶液(羟丙氧基含量为8.8质量％，甲氧基含量为29.0质量％，并且在2质量％水溶液中测定的在20℃的粘度为3.0mpa
·
s)对其进行喷雾的同时制粒，条件如下：进气温度为60℃，气流为0.5至0.7m3/min，排气温度为30至35℃，喷雾空气压力为200kpa，且喷雾速率为10g/min。
[0159]
随后，将制粒产物干燥，直至排气温度为45℃，然后使其通过筛孔为500μm的筛，以获得含有98质量％对乙酰氨基酚的颗粒。
[0160]
(2)片剂的制备
[0161]
将90质量份的含对乙酰氨基酚的颗粒和10质量份的各种实施例和比较例中制备的l-hpc混合，以获得含对乙酰氨基酚的颗粒和l-hpc的混合物。接下来，将100质量份的含对乙酰氨基酚的颗粒和l-hpc的混合物与0.5质量份的作为润滑剂的硬脂酸镁混合，并使用旋转压片机virgo(由kikusui seisakusho ltd.生产)以12.5kn(约249mpa)的压片压力和20rpm的压片速度进行压片，以制备各自直径为8mm、曲率半径为12mm、片剂质量为200mg的片剂。
[0162]
(3)顶裂发生率的评价
[0163]
通过以下方式获得片剂的顶裂发生率：将50个片剂置于脆碎度测试仪ta(由erweka gmbh生产)的转鼓中；将转鼓以25rpm旋转250次达10分钟；然后计数发生顶裂的片剂的数量，即计数分为两层的片剂的数量，用于通过下式计算顶裂发生率。
[0164]
顶裂发生率(％)＝{(发生顶裂的片剂的数量)/50}
×
100
[0165]
结果示于表1。
[0166]
(4)片剂硬度的评价
[0167]
测量通过使用片剂硬度计tbh-125(由erweka gmbh生产)以1mm/sec的速度在片剂的直径方向上施加载荷而使片剂破裂时的最大破裂强度作为片剂的硬度。
[0168]
(5)崩解时间的评价
[0169]
根据日本药典第十七版的崩解测试方法(测试溶液：水，无盘)，使用片剂崩解测试仪(nh-1hm型，由toyama sangyo co.,ltd.生产)测量片剂的崩解时间。
[0170]
表1
[0171]
[0172]
[0173][0174]
*"hpo"是指羟丙氧基的缩写
[0175]
将实施例1和2的结果与比较例1和2的结果进行比较，尽管在实施例1和2中存在被认为会降低流动性的长纤维颗粒的体积分数增加、且被认为会增强流动性的球形颗粒和细颗粒的体积分数减小的事实，但在实施例1和2中仍收率良好，并且保持了流动性(松散堆积密度、振实堆积密度和压实度)。另外，片剂性质(顶裂发生率、片剂硬度和崩解时间)也良好而没有受影响。
[0176]
可以认为，通过用筛表面水平移动的筛分振动器进行筛分，可以回收粗纤维颗粒和球形颗粒作为筛上的残留物，其中粗纤维颗粒降低了流动性，而球形的颗粒则不降低流动性。然后，用筛表面垂直运动的筛振动器筛分筛表面上的残余物，使得降低了流动性的粗纤维颗粒可以作为筛通过的级分被分离。结果，可以高收率制备筛通过的l-hpc。
[0177]
另外，如比较例1所示，仅用筛表面水平移动的筛振动器进行筛分，会使具有目标物理性质的l-hpc留在筛表面上。结果，收率不令人满意。另一方面，如比较例2所示，仅用筛表面垂直运动和水平运动的筛振动筛进行筛分，会使降低流动性的粗纤维颗粒通过筛。因此，所获得的l-hpc的流动性没有改善。