为nmr分析溶解超极化固体材料的方法和装置的制作方法

专利名称：为nmr分析溶解超极化固体材料的方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及在保持高极化水平的同时用于溶解固体极化材料的装置和方法。
背景技术：
本发明涉及核磁共振(NMR)分析，特别涉及核磁共振成像(MRI)和分析用高分辨率NMR分光镜。MRI是一种诊断技术，因为这种技术不侵入身体和不会使病人在研究时暴露在可能有害的辐射例如X射线下，因此它对内科医生特别有吸引力。分析用高分辨率NMR分光镜常规使用在决定分子结构中。
MRI和NMR分光镜缺乏灵敏性，因为所使用的材料的核子旋转的极化非常低。存在有一些技术来改善在固相下的核子旋转的极化。这些技术称为超极化技术，能增加灵敏度。然而，为开发NMR信号用于体内医学成像，在把极化的材料引入成像对象内之前必须先使其成为溶液或液相。为了在体外分析用NMR分光镜中使用，使被极化的固体材料成为溶液也经常是有利的。问题在于，被极化的固体材料必须被变成溶液或液相，并且以最小的极化损失被传输到NMR磁铁内。专利申请No.WO9935508提到一种溶解固体极化材料的方法。在这一方法中，被极化的材料手动从低温保持器中提出并且在大约1秒内溶解在40℃的氧化氘中，同时要承受0.4T的磁场。这一方法与其它产生包含极化材料的溶液的方法相比增强到21的因子。然而，这一方法具有这样的缺点，即当材料被手动移动时，很难得到可重新产生的结果。本发明的目的是提供一种方法及装置来改善现有技术的方法来产生包含极化材料的溶液。

发明内容
根据本发明，现有技术的至少一些问题通过具有在独立权利要求1或12的特征部分中说明的特征的装置和具有在权利要求11或15的特征部分中提到的特征的方法解决。本发明特别提供一种方法和装置，用于以最小极化损失把极化的固体材料从极化单元带入溶液或液相。描述用于产生熔解有超极化材料例如造影剂或分析样本的溶液的装置和方法。
进一步改进的装置和方法具有在从属权利要求中提到的特征。
在本发明的一个实施例中，样本在第一仪器中被极化和在与第一仪器连接的第二溶解仪器中溶解。在本发明的一个优选的实施例中，极化装置和溶解装置结合成一单一仪器，使得在被极化和溶解之间的传输时间最小和使样本的极化损失最小。在本发明的一个特别优选的实施例中，极化单元和溶解腔与NMR分光计和/或NMR成像器结合，使得在样本被溶解和被分析之间的时间最小和使样本的极化损失最小。根据本发明，极化可以通过使用极化剂实现，例如包含顺磁性有机自由基的化合物。通过使用根据本发明的装置和方法获得的NMR数据可以是NMR成像数据和/或NMR光谱学数据。


图1表示根据本发明的装置的第一实施例的侧面示意图；图2表示根据本发明的装置的第二实施例的侧面示意图；图3表示根据本发明的装置的第三实施例的侧面示意图；图4示意表示通过根据本发明的用于注射热溶剂的装置的部分；图5表示根据本发明的样本保持容器的一个实施例；图6表示一个装置的侧面示意图，该装置用于由DNP产生超极化的材料，其与NMR分光计相接；以及图7示意表示磁共振测量电路的一个实施例。
具体实施例方式
在根据本发明的方法和装置中，要极化的材料的固体样本可以仍在固相状态下通过任何合适的已知方法被极化，例如强力极化、动态核极化或旋转冷藏库方法，同时保持在强磁场(例如1-25T)中的低温下(例如低于100K)。在固体材料被极化后以最小极化损失放入溶液中。下面，表述“用于溶解的被极化材料的单元”指其内可以使固体极化的材料能够与足够数量溶剂接触使该被极化的固体材料熔解的容器，和/或其内可以存储溶解的被极化的材料的容器。表述“溶解的”指所述要溶解在溶剂内的物质的分子在所述溶剂内均匀分布。
在本发明的第一实施例中，溶解发生在用于溶解的被极化的材料的单元中，该被极化的材料物理上与极化装置分开，用于溶解的被极化的材料的单元也在物理上与分析装置分开，因此，被极化的材料需要从一个装置传送到另一个装置。一般说，这必须迅速地、可重复地和在特殊条件下进行，这在下面为一些不同的例子详细说明。
在本发明的第二实施例中，溶解发生在包括极化装置的同一设备中。
在本发明的第三实施例中，被极化的材料的溶解在保持在组合的极化、溶解和NMR分析装置中时进行和被使用。
在本发明的第四实施例中，材料在紧靠NMR分光计的极化设备中被极化，被极化的材料在极化设备中被溶解，然后迅速传送到NMR的分析区域。
所述发明的优点在于，它以可重复产生方式以最小极化损失使被极化的固体样本成为溶液。这对在体外高分辨率NMR光谱学中在医学成像和分析中使用固态超极化技术至为重要。在溶液中，NMR线很窄。这显著改善了信噪比和光谱分辨率，还给出技术优点，因为样本不必像固体样本那样旋转。
对于大多数固体材料，松弛率(如果超极化的话的极化损失)作为逆磁场强度的函数迅速增加。因此，对于这些极化的材料，优选把它们保持在强磁场(例如大于0.1T)中处理。还知道极化损失的其它原因，例如磁场取向、强磁梯度、或射频场的突然改变，这些应该尽可能避免。被极化的材料的溶解可以通过几种方法促进。当可能时，固体材料应当作为精细的粉末提供，以便允许迅速分散和使固体颗粒和溶剂密切接触。固体颗粒(或珠粒)和溶剂可以通过搅动、混合、摇动、起泡、粉碎、声波降解、微波加热、激光照射或任何提供激励的装置或可选加热剧烈激励。溶剂的温度可以为特别的材料优化，以便提供最快可能的溶解而不引起不必要的松弛。松弛率作为温度和磁场的函数对每一种固体材料和溶剂/溶质系统都是唯一的。因此为实际被溶解的材料的最小松弛对溶剂的温度进行优化是有利的。一般，但是并非总是，磁场应该尽可能强。这也适用于在溶解处理期间的液体样本。处理期间的最小T1一般随磁场的增加而增加。
在本发明的一个优选的实施例中，在一个动态核极化(DNP)系统中提供用于溶解固体极化材料的装置。这一DNP系统包括一个磁场强度为0.1-25T或更高的磁铁，它放置在一个低损失低温保持器中，以便获得最优低温保持时间。对于高于大约2T的磁场，该磁铁可是超导的。对于较低的磁场，一个较简单的磁铁是优选的。一个特别优选的DNP系统包括设计用于磁场强度为2-25T的超导磁铁。该磁铁放在一个超低损失低温保持器中以实现最优低温保持时间。所需要的磁场同质性由样本决定，但是通常必须为在样本体积上的+/-0.2mT。通过提供磁场补偿(field shims)甚至对大的样本也可以实现这一点。相应地，极化期间的磁场的稳定性应该比同质性准则更好，亦即磁场漂移应该比不同质性小。该磁铁设计为能容纳一个低温空间以便冷却样本。给优选的超导磁铁低温保持器最好提供一个抽气的氦浴或至少一个在磁铁的孔内的冷却空间。氦浴可以包含在与磁铁氦贮存器热绝缘(例如真空绝缘)但是用一个毛细管与之相连的管中以允许从磁铁贮存器填充。低温空间可以只是一个下端封闭的圆筒(用薄壁不锈钢或铜或其它非磁材料或其组合制成)。为获得最低可能温度和最低低温消耗，低温空间优选放在超导磁铁的氦罐内部的真空中，而低温圆筒可以优选热固定在孔中适当的位置，例如固定在氦蒸汽冷却的罩上和液体氮冷却的罩或类似物体上。低温圆筒可以优选通过一个在其基座上的毛细管连接到氦罐上。氦流可以用一个针阀控制，针阀可以从外部手动或计算机控制装置等自动调节。进入氦浴的氦流可以用马达驱动的针阀控制。可以例如通过Allen Brandley碳阻仪监测液体的水平，针阀可以手动或自动控制以维持一个固定的水平。为实现量级为1K(4He)的较低的温度，可以给浴抽气，而浴的温度可以通过例如用绝对电容变换器或Pirani元件测量的氦蒸汽压力确定。如果用气体冷却的话，则可以使用温度测量来控制针阀。也可以从外部贮存器供应致冷剂，例如氦或氮。也可以设想闭合循环冷库(‘无致冷剂’)，既为磁铁冷却，也为冷却空间的冷却。用适当频率的微波照射来极化样本。为照射提供微波设备。微波设置可以以一些方式实现。对于较低频率(低于大约200GHz)，可以使用波导管来引导波到样本空间。在较高的频率下，可以使用类光学方法。样本空间优选构造成为共振微波结构。微波结构优选配置成允许容易地放置和置换样本和有效冷却样本。样本一旦被极化，就借助根据本发明的装置和方法溶解，这在下面说明。
图1表示第一实施例的例子。该图表示用于极化固体材料的低温保持器装置1，给该装置1提供一个根据本发明的第一实施例的固体被极化材料溶解装置。装置1(用虚线围起)包括一个低温保持器2，它包含极化装置3，例如用波导管3b连接到微波源3c的微波腔3a，微波腔3a位于由磁场产生装置诸如超导磁铁5包围的中心孔6内。低温保持器和用于极化固体材料的极化装置在现有技术中公知，其结构将不详细说明。孔6竖直向下延伸到至少在靠近超导磁铁5的区域P处，在这里磁场强度足够高，例如在1-25T之间，用于极化材料。中心孔6可以密封并可以抽到低气压，例如1毫巴或更低量级的气压。可以在孔6内包含一个样本引入装置诸如一个可拆卸的样本传输管7，管7可以从孔6的顶部向下插入到在区域P内的微波腔3a内的一个位置。区域P由液体氦冷却到为发生极化足够低的温度，例如量级为0.1-100K的温度。管7可以在上端以任何适合的方式密封，以便在孔6中保持部分真空。可以在样本传输管7的下端内可拆卸固定一个样本保持容器，诸如样本保持杯9。该杯9意图保存引入管7中的任何材料。杯9优选用具有低比热的轻材料诸如泡沫塑料例如聚苯乙烯制造，使得杯9的热容量尽可能低。密封的He入口管10(为容易表示用虚线表示)从孔6的顶部延伸到杯9的基部。
装置1另外包括从样本保持杯9中提取材料的装置。这些用于提取材料的装置可以包括提取管11，它从样本保持杯9的基部上面一个短的距离通过阀14延伸到用于溶解的被极化材料的单元15。阀14可以手动，优选在计算机控制下，打开以允许在提取管11和用于溶解的被极化材料的单元15之间连通，和可以关闭以阻止这种连通。用于溶解的被极化材料的单元15有一个本体16和可以给其提供装置以加速固体溶解，诸如混合、搅动或激励装置17，例如带刀片19的电动刀混合器。优选被极化材料可以与之接触的所有表面都进行涂敷以防止被极化的分子与顺磁性铁接触。用于溶解的被极化材料的单元15优选用产生存储磁场的装置诸如永磁铁20或电磁铁围绕。表述“存储磁场”意图表示在用于溶解的材料的单元15内部的磁场强度应该足够在至少几秒优选几分钟的期间维持超极化的材料。用于溶解的被极化材料的单元15可以至少部分充以适合溶解材料的溶剂21。真空源V通过阀23连接到用于溶解的被极化材料的单元15，阀23优选由计算机28计算机控制。用于溶解的材料的单元的底部包含一个出口25，给其提供一个阀27，优选是计算机控制的，用于控制用于溶解的被极化材料的单元15的内容物的排放。优选使用计算机控制的、或其它自动阀，因为这允许以准确和可重复方式控制阀的打开和关闭的定时。自然，可以使用操作员例如通过按压启动按钮或给计算机发布启动命令启动处理。
使用本发明的第一实施例、为产生在固态下而已被极化的被溶解的材料的溶液的方法的例子具有下面的步骤把形式为粉末、颗粒或珠粒的固体材料引入位于样本传输管7的底部的样本保持杯9中；把样本传输管7引入孔6，以便把样本保持杯9放置在具有必需的场强的磁场中，孔6制成真空密闭的，并抽到其工作气压；超极化仍然是固体的材料；用于溶解的被极化材料的单元15部分充以溶剂；在开封He入口管10的上端后，孔6重新加压到大气压力；如果样本保持器杯9在低温保持器中的液体氦的表面之下，则升高样本传输管7，直到它高出氦的表面；关闭出口25的阀27和打开通向真空源的阀23以便使本体16产生低气压。关闭阀23，打开阀14，主宰本体16的低气压导致在样本保持杯9内的提取管11的端部形成抽吸，He流从He入口管10的上端通过提取管11进入用于溶解的材料的单元15。通过合适的高吸作用，He流气体把超极化的材料通过管11吸入用于溶解的被极化材料的单元15的本体16中；在固体材料被吸入溶剂的同时驱动混合、搅动和激励装置17以便加速溶解过程；在材料进入本体16后，关闭阀23；在材料被溶解后通过打开阀27把被极化的材料的溶液通过出口25排出。
通过提供从极化单元中去除固体超极化材料的其它装置可以改造本发明上面的实施例。固体材料例如可以借助加压气体(如果样本在氦浴中的话例如He)的脉冲从极化单元喷射。气体可以通过管从压缩气体瓶引入He入口管。或者可以想见它可以通过给该浴提供预定热量从液体氦浴中可靠产生，例如通过电阻加热蒸发一些氦。或者固体材料可以从极化单元被传输到用于使用机械装置溶解被极化的材料的单元中。例如，代替提取管11，样本传输管7可以包括一个可拆卸的样本保持容器，或往复移动送件设备，用于保持极化的材料。这一可拆卸容器可以升高或降低，例如通过连接到一根电缆或绳索上，后者连接到一个驱动装置上，诸如马达或重物或弹簧或类似物体上，从极化单元到用于溶解的被极化材料的单元再返回。一旦它在用于溶解的被极化材料的单元中，则可动容器可以倾斜或以某种其它方式把固体材料沉积在溶剂中。材料容器也可以用弹簧移动，后者在材料容器被向下放入极化单元中时被张紧。当希望从极化单元中取出容器时，使用弹簧的张力迅速把容器从极化单元中拉出；或者可以在样本保持器中包括一个高温超导体回路和通过围绕的线圈在这一回路中感应电流。电流可以在这一方向上感应，使得它建立一个与主磁场相对的磁场，从而从样本接收管中推出样本保持器。
为限制溶解的材料的极化损失，应该这样安排传输装置，使得被极化材料在从低温保持器的高磁场内部向用于溶解的材料的单元或其它容器或设备的磁场内部传送时它的传输时间小于材料的T1(自旋晶格)松弛时间。优选这一传输时期这样短，使得它产生的极化损失小于99％，更优选小于90％，甚至优选小于10％。通过减少在用于溶解的被极化材料的单元中的压力或调节机械传输装置的速度等可以减少传输时间。在从极化单元传输被极化的材料期间，随着被极化材料从超导磁场移开，围绕它的磁场减小。一些材料的极化在只有几秒或甚至更短时间后在低磁场中松弛。在这些场合，可以通过使用靠近材料的永磁铁、超导或电阻回路至少在传输期间临时提供强的局部磁场。另外，传输距离和传输时间优选尽可能短。为实现最好的结果，极化单元和用于溶解的被极化材料的单元优选放在强磁场中，例如数量级为0.1-25T。对于本领域技术人员显然，在任何场合所需要的实际磁场强度将随固体的类型和使用的溶解方法变化。对于一些分子，在溶液中的松弛依赖于温度，可以选择为该溶液的最优温度尽可能长地保持极化。一般，但是并非总是，磁场在溶解期间应该尽可能强。在溶解处理期间的最小T1通常随磁场的增加而增加。另外，松弛时间依赖于磁场和可以在溶液的传输期间(例如在从极化装置传输溶液到成像磁铁期间)施加的适合的磁场。
为在把固体超极化材料传输到用于溶解的被极化材料的单元期间使其保持尽可能低的温度，优选使用用于用于管的具有低热导率和低比热的材料，例如，特氟纶TM、聚氨酯、硅等。另外，管可以制成双层壁和/或镀银，以便减少由传导和/或辐射引起的热传输。
在图2中示意表示的本发明的第二实施例中，可以在使材料仍然在低温保持器装置1中的同时执行对在样本保持杯9中的超极化材料的溶解。这可以通过提供一个溶剂引入装置实现。这例如可以通过给阀23供应一个合适的高压气体或液体HP例如空气或氦或溶剂实现，这在图2中用点线表示。
使用本发明的第二实施例、为产生在固态下被极化的固体材料的溶液的方法的例子具有下面的步骤把形式为粉末、颗粒或珠粒的固体材料引入位于样本传输管7的底部的样本保持杯9中；把样本传输管7引入孔6，以便把样本保持杯9放置在具有必需的场强的磁场中，孔6制成真空密闭的，并抽到其工作气压；超极化仍然是固体的材料；用于溶解的被极化材料的单元15部分充以溶剂；孔6重新加压到大气压力，并开封He入口管10的上端；如果样本保持器杯9在低温保持器中的液体氦的表面之下，则升高样本传输管7，直到它高出氦的表面；关闭出口25的阀27和调节阀23，使得它连接本体16到高压气体或液体源HP，使得在本体16中发生过压。打开阀14。这导致溶剂从本体16被强迫进入样本传输管7。一旦给样本传输管7提供足以溶解固体材料的体积或更多溶剂时就关闭阀23。样本传输管7中的溶剂开始接触并溶解样本保持杯中的超极化的固体材料。提供作用于样本保持杯9中的材料的可选混合、搅动或激励装置(未示出)以便加速材料的溶解；如果希望从低温保持器(不是在现场分析)中抽出溶解的超极化材料的溶液的话，则打开通向真空源的阀23，使得在本体16中出现低压。这导致在样本传输管7内的管11的端部形成抽吸，He流从He入口管10通过管11进入用于溶解的材料的单元15。这一He流把超极化的材料通过管11吸入用于溶解的被极化材料的单元15的本体16中；在材料和溶剂进入本体16后，关闭阀23；在本实施例中在用于溶解的材料的单元中的混合、搅动或激励装置17是任选的，但是如果提供它的话，则可以在预定时间期间内驱动它，以便保证固体材料被完全溶解；然后可以打开阀27把被极化的材料的溶液通过出口25排出。
优选例如由计算机(未示出)进行控制使这一方法自动进行，和提供计算机控制的驱动器(未示出)来操作阀和混合、搅动或激励装置。
在本发明的另外一个实施例中，可以通过简单地在样本传输管7的上开口端注入溶剂而给样本保持杯9增加溶剂。然后可以以任何适合的方式吸入溶剂和溶解的被极化材料的溶液，或者通过注射入更多溶剂或气体等通过出口逐出溶液。
当如在本发明的第二实施例中那样通过在极化单元中引入溶剂把极化的固体材料带入极化单元中的溶液中时，被极化的固体材料在被保持在极化单元的强磁场内或靠近磁铁的强磁场的同时被溶解。如果材料在氦(或氮)浴中被极化，则可以把该材料从浴中升起以在溶解前排出液体冷却剂。该样本仍然经受极化单元的磁场的重要部分。然后可以把溶剂引入样本保持杯中与固体材料混合，以迅速溶解固体，其后溶液用注射器(手动或自动)或由上述流体系统抽出，和注射入要成像的物体中或径直由溶液NMR分析。
在把被极化的固体材料在极化单元中变成液相时必须考虑几个因素。如上所述，一个因素是进入极化单元的液体的热损失，因为重要的是当它与冷的样本保持容器和固体材料接触时它不冻结。因此，添加的溶剂的量应该具有这样的整体热容量和比热容量，使得它有足够的热能来防止它在溶解固体材料时被冻结。水是溶剂的一种良好选择，由于它有高的比热容量和凝固的高潜伏能。当样本要在体内使用时也要为生物理由选择溶剂。其它适合的溶剂是诸如Ringer的醋酸盐的生物缓冲剂。当要使用NMR光谱学或分析用高分辨率NMR光谱学分析样本时，很宽范围的溶剂是可能的，而使用具有防冻添加剂例如甘油的水特别具有优点。另一个重要的因素是引入溶剂的管线的设计和样本保持容器的设计。优选具有低热导率和低比热容量的轻材料以便当把管线向下放入孔中时由溶剂引起的热能损失和对样本保持容器的能量损失保持到最小。典型的合适的材料是特氟纶TM、聚氨酯、PEEK、AerogelTM(气凝胶)和PerliteTM(珍珠岩)。使用双壁管线(内管可以在溶剂添加前立即插入)也是有用的。另外排空双壁管的壁之间的空间是有利的。管可以镀银或涂敷绝缘薄膜(例如铝化MylarTM(聚脂薄膜))。在管线上缠绕阻热线或薄膜以改善控制样本温度的装置也可以是有利的。另一个要考虑的因素是用于制造样本传输管和所用的任何样本保持器的材料。这里适用上面同样的材料选择标准，但是陶瓷材料在这里特别适合。例如，使用具有多孔的陶瓷或泡沫塑料材料是有用的，当液体水或其它溶剂不能通过壁流通时它能使超流体氦容易地通过样本接收管和/或样本保持器的壁流通以冷却固体材料。这允许材料通过浸入在位于液体氦浴中的形式为杯或端部封闭的管的样本保持容器中冷却，然后把该容器抬起到液体氦的表面之上，使得在加水前通过容器的孔排出液体氦。样本溶解后，在体内应用的场合，样本必须从样本保持器中取出。这可以或者通过上面说明的本发明的方法例如流体系统进行，这里液体通过样本保持器被泵出，或者通过吸出或加压样本容器，在用于溶解的被极化材料的单元内的极化单元外部收集溶液，例如在注射器中，使得为注射入对象作好准备。
在第三实施例中，可以想象在作为极化单元和溶解单元的同一仪器中提供分析用NMR仪器。这在图3中用多个分析线圈31-31”表示，亦即核磁共振成像线圈和/或核磁共振光谱学线圈。可以用于磁场补偿和NMR信号获得的线圈可以放置在从高分辨率分析用NMR知道的位置。在这一场合，用于溶解的被极化材料的单元正是样本保持杯，传输时间是零秒。这一点是有利的，因为在这一场合在执行分析亦即成像或光谱分析时不需要把样本移动到超导磁铁的磁场之外。另外浸在液体氦内的线圈的低操作温度改善它们的信噪比一个(大于3的)显著的因子。涉及场强的需求对于极化和NMR检测可以不相同，和可以提供装置用于从磁铁的一部分移动样本到另一部分。NMR检测可以以在比为DNP处理最优的磁场较低或较高的磁场下有利地进行。因此，一种实施将是在磁铁的下边缘(亦即在较低的磁场中，例如3.35T)在冷的氦气体中执行DNP极化。然后必须补偿这一区域的磁场到需要的同质性。样本在被极化后可以升到磁铁中心(这里具有较高场强，例如9.4T，和同质性)被溶解和NMR检测。另外，样本可以被升到一个中间位置被溶解，然后移动到磁铁中心进行NMR检测。
本发明的一个可能的变化是结合多个样本保持器到装置中，以便可以同时或顺序极化几个样本和一个接一个被排出或溶解。还可能使用这样的系统，其中同时溶解和分析几个样本。对于本领域技术人员显然，可以以许多不同方式形成多样本保持器系统，例如使用一个圆盘传送带类型的保持器或栅格型保持器。
在第四实施例中，可以提供带有根据本发明的装置的现有技术NMR装置以便产生可以由DNP进行高极化的样本的设备。为这样做，需要给NMR装置提供一个位于磁场中间的低温空间。为实现这一点，可以给任何具有适当宽度孔尺寸的普通NMR磁铁如下述装备一个流体低温保持器和仪表装置，以便允许产生具有DNP增强的核子极化的分子溶液。流体低温保持器是一个真空绝缘腔，它可以插入正常设计具有室温孔的磁铁的孔中，从而允许由冷的致冷剂流降低孔的温度。流体低温保持器通常通过一条传输线连接到外部致冷剂源，而进入流体低温保持器的致冷剂流冷却磁铁的孔和形成低温空间。可以给流体低温保持器装备装置，如下面说明，以允许由DNP极化固体样本，也可以给它装备仪表装置，如下面说明，以检测固态和溶液中的核子信号。注意，在用于NMR分析或生产超极化成像剂的专用DNP系统中，优选把低温空间结合到磁铁低温保持器中。
上面说明的实施例公开了一个DNP装置，它以在原处的方法执行本发明(亦即极化、溶解和NMR检测都在同一设备内执行)。它的缺点在于现有的NMR分光计不能为DNP增强的光谱学使用容易地重新配置。为克服这一缺点，现在说明本发明的另外一个实施例，它示于图6，其中，一个DNP装置71安排在NMR分光计77附近并可用一个被极化材料的传输线76连接到分光计77，DNP装置71包括一个磁场产生单元72，例如超导磁铁、永磁铁或电磁铁，还给DNP装置71提供一个内冷却空间73，其中可以放入样本和安排例如由微波源74和波导装置75组成的微波产生单元以极化样本。在该DNP单元中可选提供另外的NMR线圈78以便量化在固态和/或溶液中的样本的磁化。被极化的样本可以作为固体从冷却空间中抽出和在用于极化的材料79的单元中溶解(用在DNP装置71和NMR分光计77之间的虚线表示)，或如上所述它可以在原处溶解。相对于NMR磁铁放置DNP设备时存在一些灵活性。然而优选距离尽可能短以便减少溶解的被极化材料在DNP装置和NMR分光计之间的传输时间。这一结构的优点在于，它可以为现有NMR分光计作为升级提供。用于DNP超极化的NMR分光计的重新配置迅速而容易。现有NMR探针(流动探针)可以容易地接口并可以吸纳当前NMR技术的全部优点。被极化的液体样本应该尽可能快地离开DNP设备和为立即进行NMR分析放在流动探针活动区域，因此一旦样本在NMR分光计中时就需要准确定时整个极化、溶解、传输过程和触发NMR激励/获取。这一点可以方便地由计算机控制，以便保证为液体的传输时间和在它到达NMR分光计和触发NMR激励/获取之间的延迟优选短于核子T1。
图4示意表示通过溶剂加热和注射装置41的一个实施例的横断面部分，其适合用于注射加热的溶剂到样本保持容器中，例如在低温保持器中的样本保持杯。溶剂加热和注射装置41包括一个压力容器43，它能抵抗至少2巴，优选10巴的压力，该压力容器43可以通过诸如包绕在压力容器43上的加热线圈45的加热装置加热，和可通过开关或继电器46连接到电源47。优选压力容器43例如通过围绕它的绝缘护套49热绝缘。给压力容器43提供一个入口51，其可通过入口管53和入口阀55连接到溶剂源57，和提供一个出口，其可通过出口管61和出口阀63连接到样本保持容器(未示出)。一个压力传感装置诸如压力传感器65可连接到溶剂加热和注射装置41，以便测量和可选显示压力容器43中的压力。溶剂加热和注射装置41以下面的方式工作出口阀63关闭，阀55打开，以允许足以溶解被极化的样本的数量的溶剂进入压力容器43，然后阀55关闭；开关46关闭，使得加热线圈45可连接到电源47，压力容器43中的溶剂被加热；温度的升高引起溶剂开始沸腾，这引起压力容器43内部的压力上升；当由压力传感器65记载的压力达到一个预定值时，例如2巴或5巴，它对应于为溶解样本需要的温度，断开电源47，出口阀63打开，超过存在于压力容器43内的环境压力的过压力使溶剂通过出口管61迅速喷到样本保持容器，在这里它溶解样本。
如虚线所示，优选阀55和63、压力传感器65和加热线圈45连接到诸如计算机67的控制装置。优选给计算机67提供用于控制溶剂加热和注射装置41的软件和，如果可应用的话，和用于控制从样本保持容器中去除溶解的被极化样本的装置的软件。
可以把样本保持器和合适的微波结构放在冷却空间中，以便实现对样本的微波照射。微波结构可以是附接到波导管(如在图5表示)的末端的喇叭天线或者腔，或一组Fabry-Perot镜或任何适合的微波照射结构。该微波结构优选设计为用作微波的共振腔以便增加在该微波结构中的微波场的强度。对于较低的频率(小于大约200GHz)，可以方便地使用波导管来引导波到照射结构中。选择波导管的几何形状和大小以便减少微波损失。优选设计波导管对低温空间有尽可能低的热负载，和可以例如用镀银薄壁不锈钢制造。也可以使用波状波导管。在较高的频率下，可以使用类光学方法，和可以用透镜和镜子引导微波。微波结构优选具有开孔以允许容易地更换样本和高效地冷却样本。一个合适的微波振荡器产生微波，例如IMPATT二极管振荡器，或IMPATT放大的Gunn振荡器，或BWO或类似振荡器。此外，微波振荡器可以是用于照射样本的共振结构的一个集成部分。这样产生微波的活动的装置可以物理上放在靠近样本的磁铁中，从而可以减少传输损失。
图5表示极化装置3的实施例的一部分的透视图，该极化装置打算放在DNP系统的低温保持器内部。它包括一个微波腔3a，其通过波导管3b连接到微波能源(未示出)。腔3a具有一个基本为圆筒状的外壁3d、上端板3e和下端板3f。腔3a用微波反射材料诸如黄铜制成。上端板3e有一个中心圆形开孔3g，其直径适于允许样本保杯9(未示出)通过进入腔3a。上和下端板3e、3f具有多个切口3h，它们由微波反射网3i覆盖，该网允许液体氦进入腔3a同时阻止微波通过切口3h从腔3a离开。腔3a安装在波导管3b的下端3j上，而在腔3a的壁3d上的槽3k与在波导管3b的下端3j上的相似的槽3l对齐，以便允许微波从波导管3b进入腔3a。使槽3k、3l的大小适于优化微波流进入腔3a。例如，如果腔的内直径是28mm，波导管7的内部高度是28mm和内部宽度是7mm，则槽可以是5-10mm高和2-7mm宽。波导管3b的下端3j朝底部变细以便用作微波反射器以增加耦合到腔3a的微波能量的数量。适当的变细角度依赖于波导管的尺寸、使用的微波频率和槽31k、3l的大小，但是可以从大约5°到60°，但是优选从15°到30°。调节腔3a、波导管3b、槽3k、3l的大小，使得腔3a用作微波能量的共振腔。为测量在样本保持杯中所包含的样本的极化，可选给该腔提供一个中心NMR提取线圈51。这可以适当地使用用PTFE制造的圆筒53，取决于静态磁场取向，螺旋状或鞍状铜绕组(未示出)并连接到适当的传感装置上。
在本实施例中，样本放置在样本保持杯9中，而样本保持杯向下放进腔3a的中心(如果有提取线圈的话放在提取线圈内)。激活微波辐射源和照射样本。然后可以借助上述的方法溶解(亦即在低温保持器内原处或在低温保持器外部用于溶解的被极化的材料的单元中)和把溶解的被极化的样本保持在用于溶解的被极化的材料的单元中，或者在强磁场中的某些其它容器中(例如样本保持杯)，如果需要的话。
在根据本发明的腔的第二实施例中，下端板3f具有和样本保持杯9同样直径的中心孔3m。这允许样本保持杯9向下通过腔3a和从它的底部出去。可以给样本接收容器提供多个竖直分开的样本保持杯。这些杯的每一个可以具有腔3a的高度或它的一部分。如果它们和腔3a的高度相同，则可能把在一个杯中的第一样本暴露给在腔3a中的微波，而在第二杯中的第二样本放置在腔外，但是仍然非常接近强磁场。当第一样本被足够极化时，可以竖直移动样本接收容器，以便在第二杯中的第二样本处于腔3a中，而在第一杯中的被极化的第一样本在腔3a外面的磁场中保持极化。可以重复这样做直到所有样本被极化，然后可以把所有样本同时溶解，使用一个或者多个为从样本传输管中提取材料的装置。另外可选，把每一个极化的样本依次和在液相下存储在DNP单元的强磁场中的它的杯(因此它是用于溶解的被极化材料的单元)内、或者在成像或光谱测定法装置的磁场中的用于溶解的被极化材料的另外的单元中溶解。
对于许多分析应用来说NMR检测是特别希望的。对于其它的应用NMR检测选择性提供核子极化的测量。NMR检测线圈可以具有任何已知的设计，例如螺线管形或鞍形。通常线圈(电感)用一个电容器调谐到NMR频率并匹配电缆连接的特性阻抗。可以把NMR线圈调谐和匹配一些频率，以便检测感兴趣的核子。可以把电容器安装到靠近冷却空间中的线圈的附近。这将允许得到最高的Q值。在不能使电容器靠近线圈的场合，可以把它们放在冷却空间外面而通过一条传输线连接到低温空间。传输线可以是同轴、双绞线对、带状线、或任何其它适合的电缆连接。其选择是在对冷却空间的热负载和信号衰减之间的折衷。可以想像到几个线圈。它们可以为两个NMR频率调谐和允许在固体和液相两种场合执行双共振NMR(解耦合、交叉极化等)。这也允许同时检测多于一种核种类的核子。这样分光计必需有多个接收器。可选，顺序获得各个核子的NMR信号。为了允许在一个短的时间内分析多个样本，可以提供为移动样本的样本传送带。另外，可以用光学装置检测固体材料的溶解，因为为执行可重复产生的NMR分析，重要的是均匀溶解要被检查的材料。这一点可以通过使用在NMR分析腔内或外的可选光学光检测装置检查。因为某些感兴趣的核子可以具有非常短的T1值，因此一旦结束溶解过程就可靠地分析可能是很重要的。因此优选安排装置为所有感兴趣的核子同时激励/检测。如果NMR检测电路被冷却，则得到较好的信噪比。此外，信号放大器的冷却常常是有利的。因此信号放大器可以放置在靠近NMR检测电路优选放在冷却空间内。超导线圈和SQUID检测器是其它可用于改善信噪比的装置。
图7表示一种可用于简单的极化测量的简单而便宜的电路。该装置是一个简单的无线电频率磁共振分光计。可以使用这种装置来决定固体样本材料在溶解和使用任何先前说明的检测线圈前的极化。RF电路包括一个VCO(电压可控的振荡器)81、一个定向耦合器83、一个180度混合器85、混频器87、LNA(低噪声放大器)89、低通滤波器91、PC数据获取卡93、和调谐的和匹配的MR(或激励)线圈95(给出磁场B1)，该线圈安排用于在横截着来自静磁场线圈97的静磁场B0的方向上提供几乎均匀的磁场。调谐线圈95到MR频率和使其匹配传输线的特性阻抗(例如50Ω)。VCO 81(或函数发生器)产生一个连续的波信号，其由定向耦合器83(分配器)分成两个信号，一个驱动混合器87的本地振荡器，另一个到180度混合器85供给MR线圈95。可以使用固定衰减器(未示出)以调节信号电平。VCO 81应该能够在足够的频率范围上被频率调制以覆盖感兴趣的谱范围。调制率通常可以是5-50Hz，调制信号与信号获取(信号平均)同步提供。优选从PC数据获取卡93产生调制信号和信号获取，和该信号可以为进一步的数据分析方便地使用。当通过磁共振扫频时观察反射系数的改变。反射信号由LNA 89放大并供给混合器87。通过调节电缆的长度可以选择吸收或散射信号。MR线圈95的带宽自身产生一个抛物线基线，它必须从信号中减去。该基线可以在引入样本前获取，或它可以在信号区域外部配备一个多项式函数(或样条函数)。可以以一些方式为最优性能调节线圈的带宽，例如阻性阻尼，能给出更好结果的过耦合，或优选通过用LNA 89主动地加载线圈95。在这一频率区域内的被调谐的线圈的自然带宽是几百Hz，对于大多数应用来说不能提供足够的带宽。阻性阻尼增加有用的带宽到可接受的程度。然而，这通过增加的平方根影响了信噪比。这在某种程度上可以接受，因为VCO的振幅和相位噪声经常决定信噪比。磁场可以是从几个mT到许多T的任何磁场，取决于VCO 81的旋转和频率的旋磁比。
对于本领域技术人员显然，在根据本发明的方法中，强磁场的存在和可选提升的/优化的溶剂温度、激励、和精细分割的固体样本使在溶解期间的磁化损失最小。在溶解任何特定固体极化的材料期间保持的极化的量依赖于，除别的事项外，下面的因素被极化材料的组成，材料的形成和尺寸(例如它是珠粒、粉末、颗粒或者它以固体块存在)，用于溶解它的溶剂，溶剂温度，溶解速度，溶解在其内发生的磁场。通过为每一材料优化这些因素，可以使极化损失变得忽略不计。当样本保持在高极化水平时溶解它的优化条件可以从实验迅速发现。下面的实验结果表示改变溶解样本需要的时间的结果，所有其它变量保持不变在D2O中在360K的温度下在3秒内在3.35T的磁场中溶解掺有15mM OX063的直径为1mm的HP001(1-羟甲基-1-13C-环丙基)-甲醇珠粒产生的极化损失小于10％。在8秒内溶解同样的物质产生的极化损失为69％。在12秒内执行对同样的物质的溶解引起的极化损失为97％。这些结果可重复产生和允许在估计以不同速率溶解期间的极化损失程度。这样，这些结果表示在12秒内溶解HP001导致极化损失小于99％(实际97％)，在8秒内溶解HP001导致极化损失小于90％(实际只有69％)和在3秒内溶解HP001引起极化损失小于10％。更迅速溶解，例如通过更大激励或更高的溶剂温度导致在固体和液体状态之间甚至更小的极化损失。
上述实施例意在说明本发明而并不打算限制由下面的权利要求主张的保护范围。
权利要求
1.一种用于溶解固体被极化材料的装置，其特征在于，该装置包括低温保持器(2)，其包含用于极化固体材料的装置(P，3)和用于溶解固体材料的装置(13，14，15)。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述用于溶解固体材料的装置包括用于溶解放置在所述低温保持器(2)内的被极化的固体材料的装置(11，13，15，V；33)。
3.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述用于溶解固体材料的装置包括用于溶解放置在所述低温保持器外的被极化的固体材料的装置(16，17，19)。
4.根据权利要求3所述的装置，其特征在于，该装置包括用于提取和传输所述被极化的材料的装置(13，14，15，23)，其适于从所述低温保持器(2)内以固体形式传输所述被极化的材料到布置在所述低温保持器(2)外部的用于溶解的被极化材料的单元(15)。
5.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，该装置包括用于提取和传输所述被极化的材料的装置(11，13，14，15，23，V；33)，其适于从所述低温保持器内在溶液中传输所述被极化的材料到布置在所述低温保持器外部的用于溶解的被极化材料的单元(15)。
6.根据权利要求5所述的装置，其特征在于，所述用于提取和传输所述被极化的材料的装置(11，13，16，23，V，HP)适于传输溶剂到所述样本保持容器(9)和从所述样本保持容器(9)传输所述被极化材料和溶剂到所述用于溶解的被极化材料的单元(15)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，在溶解所述被极化的固体材料期间的极化损失小于99％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，在溶解所述被极化的固体材料期间的极化损失小于90％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，在溶解所述被极化的固体材料期间的极化损失小于10％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述用于溶解的被极化材料的单元(15)设有激励、搅动或混合装置(17，19)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，该装置包括一个动态核子极化系统。
12.一种用于核磁共振分析的装置，其特征在于，它包括一个低温保持器(2)，其中，所述低温保持器(2)包括用于极化固体材料的装置(3)；用于在固体材料仍在所述低温保持器内时溶解固体材料的装置；和核磁共振分析线圈(31-31”)。
13.根据权利要求12所述的装置，其特征在于，该装置设有连接到微波能源的至少一个微波腔(3a)，其中，使所述至少一个微波腔(3a)适于极化样本。
14.一种用于产生包含溶解的被极化材料的溶液的方法，其特征在于，其包括下述步骤把所述固体材料引入低温保持器(2)；在所述低温保持器(2)内极化所述材料；以及当还在所述低温保持器(2)内时在溶剂中溶解所述被极化的材料。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在溶解所述被极化的固体材料期间的极化损失小于99％。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在溶解所述被极化的固体材料期间的极化损失小于90％。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在溶解所述被极化的固体材料期间的极化损失小于10％。
18.一种用于产生包含溶解的被极化的材料的溶液的方法，其特征在于，其包括下述步骤把所述固体材料引入低温保持器(2)；在所述低温保持器(2)内极化所述材料；从在所述低温保持器(2)内的极化磁场迅速传输所述被极化的材料到位于所述低温保持器外的用于溶解的被极化材料的单元(15)中和在所述用于溶解的被极化材料的单元中的溶剂中迅速溶解所述被极化的材料，使得在所述材料的固态和被溶解状态之间的极化损失小于99％。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，在溶解所述被极化的固体材料期间的极化损失小于90％。
20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，在溶解所述被极化的固体材料期间的极化损失小于10％。
21.一种根据权利要求1-20中任一项所述的装置以极化液体样本和随后执行对该样本的NMR分析的用途。
全文摘要
一种在保持高极化水平的同时溶解被极化的固体材料的装置和方法。在本发明的一个实施例中，材料在低温保持器2中的强磁场中被极化，然后仍在低温保持器2中时被带入溶液。
文档编号G01RGK1484768SQ01821743
公开日2004年3月24日 申请日期2001年11月2日 优先权日2000年11月3日
发明者J·H·阿登克耶尔-拉森, O·H·E·阿克塞尔松, K·K·戈尔曼, G·汉松, H·约翰尼松, R·塞尔文, M·塔宁, L·汉松, E 阿克塞尔松, J H 阿登克耶尔-拉森, 戈尔曼, 材崴 申请人:安盛药业有限公司