将可磁化对象磁吸引到传感器表面和磁排斥离开传感器表面的制作方法

专利名称：将可磁化对象磁吸引到传感器表面和磁排斥离开传感器表面的制作方法
技术领域：
本发明涉及传感系统和磁传感器设备。更具体地，本发明涉及将磁性 或可磁化颗粒对象(例如磁性纳米粒子)吸引到传感器表面和排斥离开传 感器表面。此外，本发明提供一种用于将磁性或可磁化颗粒对象(例如磁 性粒子)吸引到传感器表面和排斥离开传感器表面的方法。根据本发明的 方法和设备尤其可以用在生物或化学样品分析中。
背景技术：
基于AMR (各向异性磁电阻)、GMR (巨磁电阻)和TMR (隧道磁电 阻)元件或基于Hall传感器的磁传感器现今正变得重要。除了已知的诸如 磁性硬盘磁头和MRAM的高速应用，新的相对低带宽的应用出现在分子诊 断(MDx)、 IC中的电流传感、汽车等领域。
包括这种磁传感器的微阵列或生物芯片的引入革命性地改变了诸如 DNA (脱氧核糖核酸)、RNA (核糖核酸)和蛋白质的生物分子的分析。这 些应用例如是人类基因分型(例如在医院里或通过个体医生或护士)、细菌 学筛选、生物学和药理学研究。这类磁性生物芯片在灵敏性、特异性、集 成化、易用性和低成本方面具有例如用于生物或化学样品分析的有前途的 性能。
生物芯片，也被称为生物传感器芯片、生物微芯片、基因芯片或DNA 芯片，在其最简单形式下包括这样一种基底，在所述基底上于所述芯片上 良好定义的区域附着有大量的不同探针分子，如果要分析的分子或分子片 段完全匹配，则其可以结合至该探针分子。例如，DNA分子的片段结合至 一个独特的互补DNA (c-DNA)分子片段。例如，可以通过使用连接到要 分析的分子的例如荧光标记或磁性标签的标记来检测结合反应的发生。这 提供了在短时间内并行地分析大量不同分子或分子片段中的少量的能力。
在生物传感器中进行测定。测定通常涉及若干流体致动步骤，即使得材料运动的步骤。这类步骤的示例是混合(例如用于稀释，或者用于将标 签或其他试剂溶解到样品流体中，或者加标签，或者亲和性结合)或者更 新反应表面附近的流体，以便避免扩散变得限制反应速率。优选地，该致 动方法应该是有效的、可靠的和便宜的。
为了增加将磁性粒子结合至传感器表面的可能性和特异性，可以连续 地将磁性粒子吸引到传感器表面和排斥离开传感器表面。根据现有技术的 设备，这是通过在Z方向(即在基本垂直于传感器设备的表面的方向上) 施加外部磁场梯度来实现的。
这一方案的缺点在于磁力同时出现在整个传感器表面上，这不允许对 场进行详细的空间控制。这可能导致例如在同一芯片上多路复用的不同测 定中的困难。
另一个缺点是切断梯度涉及到大体积内的场变化，及由此带来的大能 量耗散。
此外，在生物传感器中，可能重要的是将弱的生物分子结合和强的生 物分子结合区分开。更感兴趣的是，可能优选执行种群分析，即定量地在 分子浓度和分子结合亲和性/亲和力方面区分分子。例如，这可以应用于食 物和医学诊断中的抗体池的分析。
传统上，通过清洗步骤来实现强结合和弱结合的区分，但是以这种方 式难以进行种群分析，且其需要细心的流体处理步骤。对于集成生物传感 器来说，利用磁力来现这一区分是更有利的。
在目前己知的传感器几何结构中，通过检测过程中由场发生线生成的
激励场来将磁性粒子5吸引到传感器表面4。这在图1中图示说明。图1所 示的传感器设备包括第一和第二场发生线1、 2以及场发生线1、 2之间的 传感器元件3。
通过施加电流给场发生线l、 2中的至少一个，生成内部磁场。图2示 出了在z方向上的0.85pm处(即传感器表面4处，见图1)在x方向(图 1所示的轴向，即平行于表面并垂直于z方向的方向)上的内部磁场H rt(X)， 且该内部磁场是由发送15 mA的激励电流通过第一场发生线1生成的。曲 线7示出x方向上的内部磁场，而曲线8示出z方向上的内部磁场。必须 注意的是，在所有附图中，第一场发生线1的左下角形成图中所指示的坐标系的原点。
所生成的磁场对例如超顺磁珠的磁性纳米粒子5施加的磁力可以由下 式给出
戶磁=—Vw = = (1)
其中&是磁性粒子5的磁矩，S是所施加的磁场。 当将外部磁场施加到图l所示的配置时，由外部磁场^卜并由通过发送 电流通过场发生线1而生成的内部磁场/^使磁性粒子5磁化。因此 4 = A"磁珠{(#外+ & ) V(A外+ A内)} (2)
例如，在300 nm的Ademtech超顺磁珠的情况下，；^磁珠".22.10-2°且 =4冗.10_7.
在A卜均匀的情况下，该公式简化为
戶磁，磁珠fc + A内W4》 (3)
通过将磁力分解成X分量和Z分量，
尸磁,,=M麟{("外.,+1 )| + + "内'z (4)
= /^磁珠+ H内,,+ ("外，z + H内,z (5)
变得清楚的是将出现在第一场发生线1之上的磁性粒子5吸引到线1。 这由图1中带有附图标记6的箭头和图3及图4图示说明，其分别示出芯 片表面4处的水平磁力和垂直磁力，针对通过场发生线1的15 mA的激励 电流和300 nm的Ademtech超顺磁珠，这些磁力是z = 0.85 pm处(即传感 器表面处)的磁性粒子5的x位置的函数(见图l)。
作为一种变体，如图5所示，可以同时激活场发生线1和2。结果，将 磁性粒子5拉离传感器的中心并吸引朝向线1和2。这一现象可以解释为排 斥形式或排斥力，其在图5中由附图标记9指示。这在图6和图7中图示 说明，其中针对300 nm的Ademtech磁珠和通过场发生线1与2的15 pni 的激励电流，将芯片表面4处的水平磁力和垂直磁力分别示为2 = 0.85 , 处(即传感器表面处)的磁性粒子5的x位置的函数。从图7可以看出， 排斥力位于传感器元件3之上且非常小，即小于1 fN。
如上所述，通过芯片上载流导线1、 2，可以局部施加场梯度，通过独
8多路复用是容易的，且可以生成高梯度。然而，芯片上
载流导线l、 2的不利之处在于场梯度被定向为朝向芯片表面4 (参见例如 Panhorst、 Biosens， Bioelectron., 20巻，1685页(2005)， 1685页)。这意 味着朝向或沿着芯片表面4吸引磁性粒子5，当在测量过程中测量结合强度 时，其给出对磁性粒子5和芯片表面4之间的生物分子结合的不明确的力 (ill-defined force )。
为了辨别特异性结合与非特异性结合，典型地需要大约100 fN的力。 如前所述，从图7可以看出标准几何结构中的垂直排斥力小于1 fN，因此 太低而不能从传感器表面4去除磁性粒子5。

发明内容
本发明的目的是提供用于将磁性或可磁化对象吸引到传感器表面和排 斥离开传感器表面的好的磁传感器设备和好的方法。
上述目标是通过根据本发明的方法和设备实现的。
在随附的独立权利要求和从属权利要求中陈述了本发明的特定方面和 优选方面。从属权利要求的特征可以适当地与独立权利要求的特征相组合， 并且可以与其他从属权利要求的特征相结合，而不仅仅是权利要求书中明 确描述的那些。
在第一方面，本发明提供一种磁传感器设备。该磁传感器具有表面并
且包括
-第一集成磁场发生装置，其用于在第一方向上生成具有第一磁场强 度的第一磁场，所述第一磁场用于将磁性或可磁化对象吸引到所述磁传感 器设备的所述表面，
-至少一个传感器元件，
-第二磁场发生装置，其用于在第二方向上生成具有第二磁场强度的 第二磁场，所述第二磁场与所述第一磁场结合起来用于将具有低于预定值 的结合强度的磁性或可磁化对象排斥离开所述磁传感器设备的所述表面， 所述第一方向与所述第二方向彼此基本反平行，以及
-驱动装置，其用于控制所述第一磁场强度和所述第二磁场强度的调制。
9基本反平行的意思是第一磁场的第一方向与第二磁场的第二方向形成 小于10。的夹角，优选小于5。且最优选小于1°。
根据本发明的实施方式的设备的优点在于第一磁场和第二磁场的反平 行取向在第一磁场发生装置之上产生场最小值。因此，场梯度被定向为远 离第一磁场发生装置。位于样品流体中且在第一磁场发生装置附近的例如 磁性粒子的磁性或可磁化对象受到远离传感器表面的力并被拉入流体中， 因此在被吸引到传感器表面之后其被排斥离开传感器表面。
根据本发明的实施方式，用于控制第一和第二磁场强度的调制的驱动 装置可以是用于控制第一集成磁场发生装置和第二磁场发生装置的接通和 切断的驱动装置。
根据本发明的实施方式，第二磁场发生装置可以包括外部磁场发生装置。
根据本发明的实施方式，第二磁场发生装置可以至少包括集成磁场发 生装置。
所述磁传感器设备可以形成在基底中，并且根据本发明的实施方式， 所述至少一个传感器元件可以集成在所述传感器基底中。然而，根据本发 明的其他实施方式，也有可能的是所述至少一个传感器元件可以不集成在 所述传感器基底中，并且其可以局部或完全嵌入到传感器阅读器中。作为 一个示例，所述至少一个传感器元件可以是嵌入到基底中的磁阻传感器元 件。作为另一示例，所述至少一个传感器元件可以是嵌入到用于传感器读 出的仪器中的光学成像系统。
根据本发明的实施方式，第二磁场发生装置可以包括外部磁场发生装 置和至少一个集成磁场发生装置。
所述至少一个传感器元件和所述第一集成磁场发生装置可以在第一方 向延伸，且所述第二磁场发生装置的所述至少一个集成磁场发生装置可以 被定向在基本垂直于所述第一方向的第二方向上。
其优点在于，可以施加相当大的外部磁场，而不会使传感器设备进入 饱和状态。
根据本发明的其他实施方式，所述第二磁场发生装置可以包括外部磁 场发生装置，且所述第一磁场发生装置可以由被定向在一方向上的集成磁场发生装置形成，该方向基本垂直于所述至少一个传感器元件被定向的方 向。根据进一步的实施方式，所述磁传感器设备还包括用于生成第三磁场 的第三磁场发生装置，所述第三磁场用于使磁性或可磁化对象的磁矩定向 在所述传感器元件的敏感方向上，在这些实施方式中该传感器元件可以是 磁传感器元件，从而能够检测和测量磁性或可磁化对象的存在和存在的磁 性或可磁化对象的量。因此，根据这些实施方式，可以有三种磁场，即由 集成磁场发生装置生成的第一磁场，其用于将磁性或可磁化对象吸引到传 感器表面；由外部磁场发生装置生成的第二磁场，其与第一磁场结合起来 对磁性或可磁化对象产生排斥力；以及由第三磁场发生装置生成的第三磁 场，其被定向为基本平行于传感器元件，以便激励用于检测的磁性或可磁 化对象。当被单独激活时，每个独立场产生吸引力。
所述至少一个集成磁场发生装置可以是载流导线。
所述外部磁场发生装置可以是永磁体。所生成的外部磁场可以具有介
于200 A/m和20000 A/m之间的范围内的量值。
根据本发明的实施方式，所述第二磁场发生装置的所述至少一个集成 磁场发生装置可以被定向在一方向上，该方向基本平行于所述第一磁场发 生装置并平行于所述至少一个传感器元件。
这些实施方式的优点在于不需要外部磁场来将例如磁性粒子的磁性或 可磁化对象排斥离开所述传感器表面。
所述第二磁场发生装置可以包括多根载流导线。其优点在于不需要高 电流，因此出现较小的热耗散。
所述第二磁场发生装置的所述至少一个集成磁场发生装置可以位于所 述传感器表面与所述第一集成磁场发生装置之间。其优点在于，以这种方 式，所述第二磁场发生装置的所述至少一个集成磁场发生装置不过分影响 传感器设备的几何结构。
所述第一磁场发生装置可以包括至少一根载流导线。
所述至少一个传感器元件可以是GMR传感器元件、TMR传感器元件、 AMR传感器元件或Hall传感器中的一种。
在第二方面，本发明还提供一种生物芯片，该生物芯片包括根据本发 明的实施方式的至少一种磁传感器设备。的实施方式的磁传感器设备在生物或化学样 品分析中的用途。
本发明还提供根据本发明的实施方式的生物芯片在生物或化学样品分 析中的用途。
在第三方面，本发明提供一种用于将磁性或可磁化对象吸引到传感器 设备的传感器表面和排斥离开传感器设备的传感器表面的方法。所述方法 包括
-调制由第一磁场发生装置生成的第一磁场的第一磁场强度，所述第 一磁场用于将磁性或可磁化对象吸引到所述传感器表面，被吸引的磁性或 可磁化对象中的至少一些由此有可能结合至所述传感器表面，以及
-调制由第二磁场发生装置生成的第二磁场的第二磁场强度，所述第 二磁场与所述第一磁场结合起来用于将具有低于预定值的结合强度的磁性 或可磁化对象排斥离开所述传感器表面，其中，以这样的方式生成所述第 一磁场和所述第二磁场，即使得所述第一磁场具有第一方向，而所述第二 磁场具有第二方向，所述第一方向和所述第二方向彼此基本反平行。
基本反平行的意思是第一磁场的方向与第二磁场的方向形成小于10° 的夹角，优选小于5。且最优选小于1。。
根据本发明的实施方式的设备的优点在于第一磁场和第二磁场的反平 行取向在第一磁场发生装置之上产生场最小值。因此，场梯度被定向为远 离第一磁场发生装置。在第一磁场发生装置附近位于样品流体中的例如磁 性粒子的磁性或可磁化对象受到远离传感器表面的力并被拉入流体中，因 此在被吸引到传感器表面之后其被排斥离开传感器表面。
根据本发明的实施方式，调制所述第一磁场强度和所述第二磁场强度 的所述操作是通过以下步骤执行的-
_接通用于生成第一磁场的所述第一集成磁场发生装置，以便将磁性 或可磁化对象吸引到所述传感器表面，以及
-接通用于生成第二磁场的所述第二磁场发生装置，以便与所述第一 磁场结合起来将具有低于预定值的结合强度的磁性或可磁化对象排斥离开 所述传感器表面。
本发明还提供根据本发明的实施方式的方法在生物或化学样品分析中
12的用途。
本发明还提供根据本发明的实施方式的方法用于确定磁性或可磁化对 象与传感器表面的结合强度的用途
本发明还提供根据本发明的实施方式的方法用于区分磁性或可磁化对 象与传感器表面的特异性结合和非特异性结合的用途。
本发明的上述及其他特性、特征和优点将根据以下详细说明并结合附 图而变得明显，其以示例的方式图示说明了本发明的原理。给出这一说明 书仅为了示例的目的，而不限制本发明的范围。以下引用的参考图指的是 所附的图。


图1示出根据现有技术的磁阻传感器；
图2图示说明针对15mA的激励电流，在z-0.85 pm处的图1中传感 器的传感器表面处的内部磁场；
图3和图4分别图示说明针对15 mA的激励电流，在z = 0.85 pm处的 图1中传感器的传感器表面处的水平磁力和垂直磁力；
图5示出根据现有技术的磁阻传感器； '
图6和图7分别图示说明针对15 mA的激励电流，在z = 0.85 pm处的 图5中传感器的传感器表面处的水平磁力和垂直磁力；
图8示出根据本发明的第一实施方式的磁阻传感器，其利用外部磁场 来将磁性粒子排斥离开传感器表面；
图9示出针对6 mA的激励电流，在z = 0.85 pm处的图8中传感器设 备的传感器表面处的内部磁场；
图10和图11分别图示说明针对15 mA的激励电流，在z = 0.85 pm处 的图8中传感器的传感器表面处的水平磁力和垂直磁力；
图12和图13分别图示说明针对12 mA的激励电流及-10kAAn的外部 磁场，在z = 0.85 pm处的图5中传感器的传感器表面处的水平磁力和垂直 磁力；
图14示出根据本发明的第二实施方式的磁传感器设备；
图15和图16示出根据本发明的第三实施方式的传感器设备的示例；图17示出根据本发明的第四实施方式的磁传感器设备；
图18和图19分别示出2 = 0.85 pm时图15中传感器的传感器表面处的 水平磁力和垂直磁力；
图20示出根据本发明的第五实施方式的传感器设备；
图21和图22分别示出在z = 0.85 pm处的图20中传感器的传感器表面 处的水平磁力和垂直磁力；
图23图示说明包括根据本发明的实施方式的磁传感器设备的生物芯片。
在不同的图片中，相同的附图标记指的是相同的或类似的元件。
具体实施例方式
本发明将通过具体实施方式
并参考某些附图来进行描述，但本发明并 不局限于此，而是仅由权利要求书进行限制。权利要求书中的任何附图标 记均不应解读为限制本发明的范围。所描述的附图仅是示意性的，而非限 制性的。在附图中，为了说明的目的将一些元件的尺寸放大，而不是按比 例绘出。对于本说明书和权利要求书中使用的术语"包括"，其并不排除其 他元件或步骤。对于涉及单数名词时所用的不定冠词或定冠词"一"、"一 个"或"该"等，在不特别指明的情况下其包括该名词的复数形式。
此外，说明书及权利要求中的术语"第一"、"第二"、"第三"等用于 区分相似的元件，而并不一定描述连续的或时间顺序的次序。应该理解这 样使用的术语在适当情况下是可互换的，且这里所描述的本发明的实施方 式能够以不同于此处所述或所示的其他顺序进行操作。
另外，说明书和权利要求书中的术语"顶部"、"底部"、"之上"、"之 下"用于描述的目的，而并不一定描述相对位置。应该理解这样使用的术 语在适当情况下是可互换的，且这里所描述的本发明的实施方式能够以不 同于此处所述或所示的其他方位进行操作。
本发明提供一种磁传感器设备，其包括第一集成磁场发生装置，其 用于在第一方向上生成第一磁场，该第一磁场用于将磁性或可磁化对象吸 引到该磁传感器设备的表面，在此处它们可以结合至结合位点；至少一个 传感器元件；以及第二磁场发生装置，其用于在第二方向上生成第二磁场,该第二磁场与该第一磁场结合起来用于将具有低于预定值的结合强度的磁 性或可磁化对象排斥离开该磁传感器设备的表面。根据本发明，第一磁场
和第二磁场被定向为基本反平行且在xy平面内，即在水平方向上(进一步
参见附图)，或者换句话说，在基本平行于传感器表面的平面的方向上，由 此生成垂直排斥力，或者换句话说，生成Z方向上的排斥力，即当传感器
表面处于xy平面内时，排斥力在基本垂直于传感器表面的平面的方向上且
远离传感器表面。因此，根据本发明，所生成的磁场可以是均匀的或可以 是非均匀的。后者是最常见的情形，特别是当通过例如载流导线的集成磁 场发生装置生成磁场时。
基本反平行的意思是第一方向与第二方向可以不是正好彼此相反的，
而是可以包括小于10。的夹角，优选小于5。且最优选小于1°。
根据本发明的实施方式，第二磁场发生装置可以包括外部磁场发生装置。
根据本发明的更优选的实施方式，第二磁场发生装置可以至少包括集 成磁场方法装置。
可以为第二磁场发生装置提供外部磁场发生装置与集成磁场发生装置 的组合。
此外，本发明提供一种用于将例如磁性粒子的磁性或可磁化颗粒对象 吸引到传感器表面和排斥离开传感器表面的方法。
根据本发明的磁传感器设备和方法可以例如用于区分例如磁性粒子的 磁性或可磁化对象与传感器表面之间的强结合和弱结合，或者区分传感器 表面上的例如磁性粒子的磁性或可磁化对象的特异性结合和非特异性结 合。此外，该磁传感器设备可以用于确定例如磁性粒子的磁性或可磁化对 象与传感器表面的结合强度。根据本发明的设备和方法也可以用于在检测 和/或定量测量样品流体中的靶分子的过程中吸引和排斥磁性或可磁化对 象。例如磁性粒子的磁性或可磁化对象可以用作要检测的耙分子的标签。 因此，根据本发明的磁传感器设备可以将对结合至传感器表面的例如磁性 粒子的磁性或可磁化对象的检测和，例如，对例如磁性纳米粒子的磁性或 可磁化对象与传感器表面之间的结合强度的确定组合到一个传感器设备 中。
15可以通过设计为吸引某些分子的涂层来修饰该传感器设备的表面，或 者可以通过使其附着一些分子来修饰该传感器设备的表面，这些分子适于 结合样品流体中存在的靶分子。对本领域技术人员来说这些分子是已知的，
其包括互补DNA、抗体、反义RNA等。这些分子可以借助于间隔子或连 接子分子附着到该表面上。也可以向传感器设备的表面提供以有机体(例 如，病毒或细胞)或有机体片段(例如，组织片段、细胞片段、膜)的形 式的分子。生物结合的表面可以直接接触传感器芯片，但是结合表面与传 感器芯片之间也可以存在间隙。例如，结合表面可以是与芯片分离的材料， 例如多孔材料。这种材料可以是横流(lateral-flow)或贯流(flow-through) 材料，例如包括位于硅、玻璃、塑料等中的微通道。结合表面可以与传感 器芯片的表面平行。作为替代，结合表面可以相对于传感器芯片的表面成 一角度，例如垂直于传感器芯片的表面。
借助于基于GMR元件的磁传感器设备将进一步描述本发明。然而，这 决不限制本发明。本发明可以应用于包括任何传感器元件的传感器设备， 该传感器元件适于基于粒子的任何性质检测传感器表面上的或附近的例如 磁性纳米粒子的磁性或可磁化对象的存在或者确定其数量。例如，纳米粒 子的检测可以通过任何适当的手段来完成，例如，磁方法(磁阻传感器元 件、霍尔传感器、线圈)、光学方法(例如，成像荧光、化学发光、吸收、 散射、表面等离子体共振、Raman...)、声检测方法(例如，表面声波、体 声波、悬臂梁、石英晶体...)、电检测方法(例如，电导、阻抗、电流测量、 氧化还原循环)等等。
该传感器元件可以集成到传感器基底中，或者可以局部或完全嵌入到 传感器阅读器中。作为一个示例，该传感器元件可以是嵌入到基底中的磁 阻传感器元件。作为另一示例，该传感器元件可以是嵌入到用于传感器读 出的仪器中的光学成像系统。
此外，将借助于作为磁性粒子的磁性或可磁化对象来描述本发明。应 该宽泛地解释术语"磁性粒子"以使其包括任何类型的磁性粒子，例如铁 磁性的、顺磁性的、超顺磁性的等，以及任何形式的粒子，例如磁球、磁 棒、磁粒子串，或者合成粒子，例如包含磁性及光学活性材料或者非磁性 基体内的磁性材料的粒子。优选地，该磁性或可磁化对象可以是铁磁性粒
16子，该铁磁性粒子包含具备快速磁弛豫时间的小铁磁性晶粒，并具有低的 聚类风险。同时，所用的措词仅用于方便解释而决不是限制本发明。
根据本发明的第一实施方式，提供磁传感器设备20，其包括由外部磁 场发生装置形成的第二磁场发生装置。该外部磁场发生装置可以用于紧迫
地将磁性粒子22结合至传感器表面23。
图8图示说明了磁传感器设备20，其使用外部磁体并结合集成磁场发 生装置21a、 21b以将磁性粒子22排斥离开传感器表面23。因此，根据第 一实施方式的磁传感器设备20包括第一磁场发生装置21a、 21b，用于生成 将磁性粒子22吸引到传感器表面23的第一磁场。将第一磁场发生装置21 a、 21b集成到传感器设备20中。根据图8给出的示例，第一集成磁场发生装 置21a、 21b可以分别包括第一载流导线21a和第二载流导线21b。这一示 例并不限制本发明，第一集成磁场发生装置也可以仅包括一根载流导线或 者可以包括多于两根载流导线。借助于包括第一载流导线21a和第二载流 导线21b的第一集成磁场发生装置将进一步描述本发明，但这并不意欲限 制本发明。
通过将由外部磁场发生装置生成的、沿负x轴(由附图标记10指示) 的几乎均匀的外部磁场和由集成磁场发生装置21a、 21b生成的、定向在基 本反平行于外部磁场方向的方向上的芯片上生成的磁场进行组合，可以将 磁性粒子22排斥离开(由附图标记26指示)传感器表面23。
为了实现正z方向的有效排斥，必须保持如下关系》^-l。为了在磁
测量过程中进行排斥，这一比率由传感器的动态范围(8kA/m)进行限制。 因此，所允许的磁场量值|//,—2000A/m。结果用于激励载流导线21a、 21b
的最大激励电流被限制为6 mA。图9图示说明了两根线21a、 21b的所得 到的芯片上磁场。曲线ll图示说明了x方向上的芯片上生成的磁场，曲线 12图示说明了 z方向上的芯片上生成的磁场。
在图IO和图11中分别示出了针对6mA的激励电流且H外,x^-2000A/m 并且针对300 nm的Ademtech磁珠，传感器表面23处作为z = 0.85 pm处
17的磁性粒子22的X位置的函数的水平磁力和垂直磁力。从这些图中可以看
出，在上述条件下，排斥力相当小，即在所给出的示例中为约20fN，这远小于从传感器表面23去除非特异性结合所需的100 fN的力。
为了解决这一问题，可以施加更大的外场，例如10kA/m。然而，在这种情况下，在排斥过程中不可能有用于确定磁性粒子22的存在或数量的准确测量，因为传感器元件24会由于更高的磁场而至少局部饱和。图12和图13分别示出针对12 mA的激励电流及沿负x轴的10 KA/m外部磁场，并且针对300 nm的Ademtech磁珠，传感器表面23处作为z = 0.85 pm处的磁性粒子22的x位置的函数的水平磁力和垂直磁力。可以看出，排斥力集中在激励线21a、 21b之上，这是当切断外场时在检测过程中磁性粒子22集中的区域，并且可以看出排斥力大于100fN。
如前所述，当如第一实施方式所述及图8所示向磁传感器施加外部磁场时，仅能获得低的斥力或排斥力，这可能不足以将一些磁性粒子22排斥离开传感器表面，这取决于粒子及结合强度。这是因为所施加的外部磁场不能太高，因为否则当期望将磁性纳米粒子排斥离开传感器表面且执行测量时，磁传感器将迸入饱和状态。因此，由于传感器设备会因为高外部磁场而至少局部饱和，不可能准确检测磁场粒子。此外，当使用电磁体施加外部磁场时，可能引入额外的磁噪声。
另一个缺点是当将永磁体用于施加外部磁场时，存在对机械装置的需求以便在永磁体的情况下去除外部磁场。
因此，根据图14所示的本发明的第二实施方式，磁传感器设备20包括可以由至少一根集成场发生载流导线21形成的第一集成磁场发生装置21，第一磁场发生装置21用于在第一方向上生成第一磁场，该第一磁场用于将磁性或可磁化对象吸引到磁传感器设备的表面。磁传感器设备20还包括被定向在第一方向上的至少一个传感器元件24。根据第二实施方式，所述至少一个集成磁场发生装置可以被定向在与第一方向基本垂直的第二方向上，其中所述至少一个传感器元件24被定向在所述第一方向上。
根据第二实施方式，第二磁场发生装置可以由外部磁场发生装置(图中未显示)形成。第二磁场发生装置生成在第二方向上并具有第二磁场强度的第二磁场H》卜。根据本发明的实施方式，根据本发明的第二实施方式的磁传感器设备
20还可以包括例如由两根载流导线28a、 28b形成的第三磁场发生装置28，用于生成第三磁场，以便定向由磁性粒子22的磁矩生成的偶极磁场，这在下文进行解释。流过第三磁场发生装置28的电流生成第三磁场，该第三磁场磁化在传感器表面23处存在的磁性粒子22。磁性粒子22由此发展成磁矩m。然后磁矩m生成偶极磁场，该偶极磁场在传感器元件24的位置处具有平面内磁场分量。因此，磁性粒子22偏转由流过第三磁场发生装置28的电流感生的第三磁场，从而导致在传感器元件24的敏感的x方向上的磁场分量。根据这些实施方式，第三磁场发生装置28可以被定向在与至少一个传感器元件24相同的方向上，并因此在与第一磁场发生装置21被定向的方向基本垂直的方向上。
在下文中，将描述根据本发明的第二实施方式的设备的功能。首先，发送电流通过第一磁场发生装置21 (在所给出的示例中为集成磁场发生线21)，由此生成用于将磁性粒子22吸引到传感器表面23的第一磁场。在吸引步骤期间，切断第二磁场发生装置(在所给出的示例中为外部磁场发生装置)。
在"吸引"阶段，将磁性粒子22从样品流体的本体集中到传感器表面23附近的区带。将磁性粒子22吸引朝向传感器表面23所需的时间应该优选为尽可能地低，例如低于30分钟，优选低于10分钟，且更优选地低于l分钟。
被吸引朝向传感器表面23的磁性粒子22中的至少一些可以结合至在传感器表面23上存在的结合位点。在"结合"阶段，以一方式使磁性粒子22更靠近结合表面，以优化结合至传感器表面23上的捕获或结合区域的期望(生物)化学结合的发生，即在该区域存在例如磁传感器的至少一个传感器元件24的高检测灵敏度，并且存在高生物特异性的结合。为了优化结合过程，存在增加接触效率(以在磁珠靠近结合表面时使特异性生物结合的比率最大化)及接触时间(各个磁珠接触结合表面的总时间)的需要。
在接下来的步骤中，通过接通外部磁场发生装置或者通过逼近外部永磁体来生成第二磁场，由此在存在的第一磁场的顶部生成第二磁场。因此由集成场发生载流导线21生成的磁场起到重定向所施加的外部磁场的作用，从而使得外部磁场具有被定向在与第一磁场的方向反平行的方向上的
分量。这意味着在不同于GMR传感器元件24的敏感的x方向的方向上施
加外部磁场，且因此该外部磁场可以高于根据本发明的第一实施方式的可
能的外部磁场。最优选地，将该外部磁场定向到GMR传感器元件24的不 太敏感的y方向上。由于第一磁场和第二磁场的反平行取向，可将磁性粒 子22排斥离开传感器表面23。
根据第二实施方式，由适当选择的至少一个集成磁场发生装置21中的 至少一个中的电流& (的幅值和方向)生成的外部磁场和内部磁场的组合 可将磁性粒子22排斥离开传感器表面23，该至少一个集成磁场发生装置 21形成第一磁场发生装置。
根据本发明的实施方式，例如在根据第二实施方式包括第三磁场发生 装置28的磁传感器设备20中，可能因此存在三种磁场，即由集成磁场发 生装置21生成的第一磁场，其用于将磁性或可磁化对象22吸引到传感器 表面23;由外部磁场发生装置生成的第二磁场，其与第一磁场结合起来对 磁性或可磁化对象产生排斥力；以及由第三磁场发生装置28生成的第三磁 场，其被定向为基本平行于传感器元件，以便激励和检测磁性或可磁化对 象。当被单独激活时，每个独立磁场发生装置生成一个场并产生吸引力。
根据本发明的第三且更优选的实施方式，磁传感器设备20可以具有可 与如图14所示的根据第二实施方式的磁传感器设备20相比的配置，即如 图15和图16所示，它包括外部磁场发生装置和集成磁场发生装置25。然 而，与根据本发明的第二实施方式的设备相反的是，该集成磁场发生装置 现在是第二磁场发生装置的一部分。外部磁场发生装置可以是永磁体。所 施加的外部磁场可以具有介于200 A/m和20000 A/m之间的量值。
必须注意的是，在所有的附图中，第一场发生线21a的左下角形成图 中指示的坐标系的原点。
在图15中图示说明了根据本发明的第三实施方式的磁传感器设备20。 磁传感器设备20包括第一磁场发生装置21a、 21b，该第一磁场发生装置可 以用于生成第一磁场以便将磁性粒子22吸引到传感器表面23。将第一磁场 发生装置21a、 21b集成到传感器设备20中。根据图15中给出的示例，第 一集成磁场发生装置21可以分别包括第一载流导线21a和第二载流导线21b。这一示例并不是要限制本发明，第一集成磁场发生装置21也可以仅 包括一根载流导线或者包括多于两根载流导线。借助于包括第一载流导线
21a和第二载流导线21b的第一集成磁场发生装置将进一步描述本发明，但 这并不意欲限制本发明。
通过发送第一电流通过载流导线21a、 21b中的至少一个而生成第一磁 场。该第一磁场具有磁场梯度，由此可以将磁性粒子22吸引朝向并吸引到 磁传感器设备20的表面23上。
此外，根据本发明的第三实施方式的磁传感器设备20包括至少一个 GMR传感器元件24。再次，必须注意的是，根据本发明的其他实施方式， 传感器元件24可以是适于检测磁性粒子22的存在和/或数量的任何传感器 元件(见上文)。GMR传感器元件24可以用于检测和/或量化在传感器表面 23处或附近存在的磁性粒子22。
根据本发明的第三实施方式，第二磁场发生装置可以由外部磁场发生 装置(图中未显示)结合至少一个集成磁场发生装置25 (在所给出的示例 中为集成场发生载流导线25)而形成。该至少一个集成磁场发生装置25 (在 所给出的示例中为集成场发生载流导线25)在一方向延伸，该方向基本垂 直于载流导线21a、 21b和至少一个GMR传感器元件24延伸的方向。根据 图15和图16中的示例，传感器设备20可以包括多个集成磁场发生装置25。 然而，根据其他实施方式，传感器设备20可以包括单一的集成磁场发生装 置25。
集成场发生载流导线25起到重定向所施加的外部磁场的作用，从而使 得组合磁场具有被定向在与第一磁场的方向反平行的方向上的分量。这意 味着在不同于GMR传感器元件24的敏感的x方向的方向上施加外部磁场， 且因此该外部磁场可以高于根据本发明的第一实施方式的可能的外部磁 场。最优选地，将该外部磁场定向到GMR传感器元件24的不太敏感的y 方向上。
外部磁场和内部磁场的组合可将磁性粒子22排斥离开传感器表面23， 其中外部磁场由集成场发生载流导线25重定向且具有第一方向，内部磁场 由载流导线21a、 21b生成且具有第二方向，且该第一方向和该第二方向相 互基本反平行。
21因为外部磁场被定向为沿着GMR传感器元件24的不太敏感的y方向， 且因此在与GMR传感器元件24的敏感的x方向不同的方向上，所以与根 据第一实施方式的磁传感器设备20相比，所施加的外部磁场可以大得多， 即可以在200 A/m和20000 A/m之间。结果，利用根据本发明的磁传感器 设备20可以获得适于从传感器表面23去除磁性粒子22的高得多的排斥力。
根据本发明的第三实施方式的磁传感器设备20可以用于组合测量，即 确定和/或量化样品流体中的磁性粒子22，以及确定结合强度。例如，在确 定和/或量化样品流体中的磁性粒子22的过程中，将磁性粒子22排斥离开 表面可以用于去除弱结合的或非特异性结合的粒子22。在这种情况下，清 洗步骤不再是必需的。
根据第三实施方式的磁传感器设备20还可以用于执行结合强度确定， 而不执行用于确定和/或量化样品流体中的磁性粒子22的测量。当在将磁性 粒子22排斥离开传感器表面23的过程中不执行测量，即不确定和/或量化 样品流体中的磁性粒子22，仍然可以允许高达10kA/m的较高的外部场强， 从而仍然可以生成较高的排斥力。后者在要确定磁性粒子22结合至传感器 表面23的结合强度时可以是有用的，因为在这种情况下，所有磁性粒子22， 即弱结合以及强结合的、非特异性以及特异性结合的粒子22，可能必须从 传感器表面23去除。
在下文中，将描述根据第三实施方式的磁传感器设备20的功能原理。
通过向第一载流导线21a或者载流导线21a和21b施加电流，在第一方 向上生成第一磁场。所生成的第一磁场具有强的场梯度，由此可以将磁性 粒子22吸引到传感器表面23。在吸引步骤期间，切断所述至少一个第二磁 场发生装置(在所给出的示例中为集成场发生线25)，或换句话说，不发送 电流通过场发生载流导线25。
在"吸引"阶段，将磁性粒子22从样品流体的本体集中到传感器表面 23附近的区带。将磁性粒子22吸引朝向传感器表面23所需的时间应该优 选为尽可能地低，例如低于30分钟，优选低于10分钟，且更优选地低于l 分钟。
被吸引朝向传感器表面23的磁性粒子22中的至少一些可以结合至在 传感器表面23上存在的结合位点。在"结合"阶段，以一方式使磁性粒子22更靠近结合表面，以优化结合至传感器表面23上的捕获或结合区域的期
望(生物)化学结合的发生，即在该区域存在例如磁传感器的至少一个传
感器元件24的高检测灵敏度，并且存在高生物特异性的结合。为了优化结 合过程，存在增加接触效率(以在磁珠靠近结合表面时使特异性生物结合 的比率最大化)及接触时间(各个磁珠接触结合表面的总时间)的需要。
在接下来的步骤中，通过接通外部磁场发生装置或者通过逼近外部永 磁体来施加外部磁场，并且同时发送电流通过第二场发生装置的集成部分 (在所给出的示例中为集成场发生载流导线25)，用于在第二方向上生成第 二磁场。换句话说，在这一步骤，也接通第二场发生装置(在所给出的示 例中为集成场发生载流导线25)。由第一和第二磁场发生装置得到的组合磁 场可将磁性粒子22排斥离开传感器表面23，其中第二磁场发生装置包括外 部磁场发生装置和集成磁场发生装置。在这一步骤中第一载流导线21a保 持接通。
对于根据第三实施方式的磁传感器设备20，很多操作或功能可能性是 有可能的。例如，附加集成磁场发生装置25的同时激活或者通过在预定时 隙期间激活集成磁场发生装置25中的一个或多个而实现的时分复用操作都 是有可能的。
根据本发明的实施方式，集成磁场发生装置25可以如图16所示地彼 此连接。在这种情况下，集成磁场发生装置25都在同一时间启动，例如通 过发送电流12通过如图16所示的集成磁场发生装置。通过调制外部磁场的 符号(反向/非反向)，由所有的集成磁场发生装置25顺次排斥磁性粒子。
如上所述，因为排斥仅发生在激励载流导线21a、 21b之上，根据本发 明的第二实施方式的设备适于在同一传感器设备20上多路复用不同的测 定。
然而，上述第二和第三实施方式具有仍然需要外部磁场的缺点。因此， 在下文中将描述一些实施方式，其中磁传感器设备20不需要外部磁场。
根据本发明的第四实施方式，磁传感器设备20包括第一集成磁场发生 装置21和至少一个磁传感器元件，诸如GMR传感器元件24。图17图示 说明了根据第四实施方式的磁传感器设备20的示例。在所给出的示例中， 第一磁场发生装置21可以包括第一和第二载流导线21a、 21b，以及位于第
23一和第二载流导线21a、 21b之间的一个GMR传感器元件24。必须理解的 是，这仅是根据本发明的第四实施方式的磁传感器设备20的可能的实现方 式的示例，并且还公开了其他实现方式。例如，磁传感器设备20可以包括 多于或少于两根载流导线21a、 21b和/或可以包括多于一个GMR传感器元 件24或者可以包括不同于GMR传感器元件的其他传感器元件24 (见上 文)。
根据本发明的第四实施方式，第二磁场发生装置可以仅包括集成磁场 发生装置，而没有外部磁场发生装置，在图17所给出和所示的示例中，该 集成磁场发生装置为集成场发生载流导线25，其位于第一载流导线21a与 磁传感器设备20的表面23之间。该集成场发生载流导线25可以在一方向 上延伸，该方向基本平行于载流导线21a、 21b和GMR传感器元件24延伸 的方向。根据其他实施方式，集成场发生装置25可以包括两个或更多个场 发生载流导线25。例如，磁传感器设备20可以包括在第一载流导线21a与 传感器表面23之间的第一场发生载流导线25 (如图17所示)，并可以包括 在第二载流导线21b与传感器表面23之间的第二场发生载流导线25。根据 本发明的另一些其他实施方式，磁传感器设备20可以包括在x方向上延伸 越过整个传感器设备20的一根场发生载流导线25，即从第一载流导线21a 与传感器表面23之间延伸到第二载流导线21b与传感器表面23之间。场 发生载流导线25可以优选具有可与第一和第二载流导线21a、 21b的长度 相比的长度，因为排斥力仅出现在存在载流导线21a或21b和场发生载流 导线25这两者的位置处。然而，根据本发明的其他不太优选的实施方式， 场发生载流导线25可以具有比第一和第二载流导线21a、 21b的长度更短 或更长的长度。
在下文将利用图17给出的示例描述根据本发明的第四实施方式的磁传 感器设备20的功能原理。
通过向第一载流导线21a施加电流，在第一方向上生成第一磁场。所 生成的第一磁场具有强的场梯度，由此可以将磁性粒子22吸引到传感器表 面23。根据图17给出的示例，在纸平面向内的方向上发送大约50 mA的 电流通过第一载流导线21。在吸引步骤期间，切断第二磁场发生装置(在 所给出的示例中为集成场发生线25)，或换句话说，不发送电流通过场发生
24载流导线25。
在"吸引"阶段，将磁性粒子22从样品流体的本体集中到传感器表面 23附近的区带。将磁性粒子22吸引朝向结合表面23所需的时间应该优选 为尽可能地低，例如低于30分钟，优选低于10分钟，且更优选地低于1 分钟。
被吸引朝向传感器表面23的磁性粒子25中的至少一些可以结合至在 传感器表面23上存在的结合位点。在"结合"阶段，以一方式使磁性粒子 25更靠近结合表面，以优化结合至传感器表面23上的捕获或结合区域的期 望(生物)化学结合的发生，即在该区域存在例如磁传感器的至少一个传 感器元件24的高检测灵敏度，并且存在高生物特异性的结合。为了优化结 合过程，存在增加接触效率(以在磁珠靠近结合表面时使特异性生物结合 的比率最大化)及接触时间(各个磁珠接触结合表面的总时间)的需要。
在接下来的步骤中，发送电流通过第二场发生装置(在所给出的示例 中为集成场发生载流导线25)，用于在第二方向上生成第二磁场。换句话说， 在这一步骤中，接通第二场发生装置(在所给出的示例中为集成场发生载 流导线25)。在这一步骤期间仍然接通第一载流导线21a。根据本发明，发 送电流通过场发生载流导线25，从而使得第一磁场具有与第二磁场的方向 基本反平行的方向。基本反平行的意思是第一磁场与第二磁场可以形成小 于10。的夹角，优选小于5。且最优选小于1°。根据图17给出的示例，在纸 平面向外的方向上发送大约150 mA的电流通过场发生线25，并且因此在 与发送通过第一载流导线21a的电流相反的方向上。根据本发明的第四实 施方式，优选地，由第二磁场发生装置(在所给出的示例中为集成场发生 载流导线25)生成的第二磁场大于由第一载流导线21a生成的第一磁场， 从而使得结果是排斥力，在图17中由附图标记26指示。第一磁场和第二 磁场的反平行取向在载流导线21a之上产生场最小值。因此，总的场梯度 被定向为远离载流导线21a。因此，位于流体样品中且在载流导线21a附近 的，或换句话说，在载流导线21a之上的传感器表面23处(如图17所示) 的磁性粒子22受到远离传感器表面23的力并因此被拉入流体中。
图18和图19分别图示说明了针对300 nm的Ademtech磁珠情况下50 mA的激励电流及150 mA的流过第二磁场发生装置的电流，传感器表面23处作为Z= 1.7拜处的磁性粒子22的X位置的函数的水平磁力和垂直磁力
(见图17)。从图19可以看出排斥力在第一载流导线21a之上的传感器表 面23处是最大的，并且因此位于传感器表面23处在先前步骤中磁性粒子 23被吸引到的位置处。排斥力在95-100 fN之间，这足以从传感器表面23 上去除非特异性结合的粒子22。
然而，必须注意的是，需要大约150 mA的相当大的电流。其缺点是会 出现相当大的热耗散。在上文讨论的及图17所示的配置中，出现100mW 的连续耗散。然而，这可以通过对集成场发生载流导线25施加脉冲启动而 得以降低。避免上述缺点的另一种方式是将集成场发生载流导线25分成并 发启动的子线，这限制了功耗。
还必须指出的是，磁性粒子22越大，同一磁场对磁性粒子22施加的 排斥力越大。
根据本发明的最优选的第五实施方式，第二磁场发生装置可以包括多 根集成小载流导线25a-25d。这在图20中图示说明。多根集成小载流导线 25a-25d可以位于传感器表面23与第一载流导线21a、 GMR传感器元件24 和第二载流导线21b之间。多根集成小载流导线25a-25d可以都具有相同的 尺寸或者可以具有不同的尺寸。优选地，多根集成小载流导线25a-25d可以 具有在1 pm和5 pm之间的宽度，且优选地可以具有大约2 pm的宽度。 优选地，多根集成小载流导线可以相对对称地位于第一和第二载流导线 21a、 21b之上。这可以从图20中看出。集成小载流导线25a、 25b对称地 位于载流导线21a的两侧，而集成小载流导线25c、 25d对称地位于载流导 线21b的两侧。
图21和图22分别图示说明了针对300 nm的Ademtech磁珠情况下载 流导线21a中的50 mA的激励电流且载流导线25a和25b中的65 mA的电 流，传感器表面23处作为z= 1.7 pm处的磁性粒子22的x位置的函数的水 平力和垂直力(见图20)。可以看出，排斥力(在图20中由附图标记26指 示)位于传感器表面23处的载流导线21a之上。
根据第五实施方式的磁传感器设备20的功能原理类似于根据第四实施 方式的磁传感器设备20的功能原理。在根据第五实施方式的设备20中， 由载流导线25a、 25b生成的磁场彼此增强，因此它们不必非常大，这导致比必须使用更大载流导线时更低的热耗散。
与传感器芯片/筒体外部的传统外场发生器相比，根据如上所述的本发 明的实施方式的磁传感器设备20可以具有以下优点
-永久静态磁场，由此有效供电；
-良好定义的且可控的(在幅值和位置方面)排斥力，这在用于例如 多路复用目的时是极好的；
-传感器设备与读出站之间所需的最小机械调整，仅需要提供驱动装 置，其适于控制第一和第二磁场发生装置的接通和切断。
根据本发明的实施方式的磁传感器设备20可以用于确定磁性粒子22 与传感器表面23之间的结合强度。
根据本发明的实施方式的磁传感器设备20可以用于在测量以便确定和 /或量化样品流体中的靶分子的过程中区分弱结合和强结合，或者区分特异 性结合或非特异性结合。在这种情况下，可以不需要本领域技术人员已知 的清洗步骤。
根据应用及所需的排斥力，可以使用根据第一、第二、第三或第四实 施方式的磁传感器设备20。
必须注意的是，在上述实施方式中，假设了DC磁场。然而，本发明也 可以通过变化的例如AC磁场来实现。当通过第一磁场发生装置和通过第二 磁场发生装置的集成磁场发生装置生成具有相同频率的AC磁场时，可以通 过改变二者之间的相位关系来改变或调制两个磁场发生装置中的电流方 向。
在进一步的方面，本发明还提供一种利用如上面实施方式所述的磁传 感器设备将磁性粒子22吸引到传感器表面23和排斥离开传感器表面23的 方法。该方法包括在第一步骤接通第一集成磁场发生装置21，由此生成第 一磁场以便将磁性粒子22吸引到传感器表面23。由此，被吸引的可磁化对 象中的至少一些可以在这一步骤结合至传感器表面23。在接下来的步骤， 在第一磁场发生装置21仍然接通的同时，接通第二磁场发生装置，由此生 成第二磁场以便将具有低于预定值的结合强度的磁性粒子22排斥离开传感 器表面23。根据本发明，以这样的方式生成第一磁场和第二磁场，即使得 第一磁场具有第一方向，而第二磁场具有第二方向，该第一和第二方向彼
27此基本反平行。基本反平行的意思是第一磁场的第一方向与第二磁场的第 二方向可以形成小于10。的夹角，优选小于5。且最优选小于1°。
例如，当根据本发明的实施方式的磁传感器设备20及方法用于组合测
量和区分磁性粒子22与传感器表面23之间的弱结合和强结合时，可以将 预定值确定为对应于弱结合粒子22的结合强度的值。因此，具有高于预定 值的强度的磁性粒子22与传感器表面23之间的结合将不会从该表面去除, 在排斥步骤中，那些具有低于预定值的结合强度的结合将会从传感器表面 23上去除。
根据本发明的其他实施方式，当根据本发明的实施方式的磁传感器设 备20及方法用于确定磁性粒子22与传感器表面23之间的结合强度时，预 定值可以远高于上述示例中的值，因为根据本实施方式，将必须从传感器 表面23上去除弱结合的和强结合的所有磁性粒子22。
在下文将描述根据本发明的实施方式的磁传感器设备20及方法的用途 的另一个示例。可以通过调制由第二磁场发生装置生成的磁场的强度，例 如通过调制集成场发生装置25中的电流，来调制用于将磁性粒子22从传 感器表面23上去除的排斥力。当施加弱的第二磁场时，仅可以将弱结合的 磁性粒子22从传感器表面23上去除。通过增大第二磁场的强度，也可以 将更强结合的磁性粒子22从传感器表面23上去除。可以进一步增大该磁 场的强度，直到将所有的磁性粒子22从传感器表面23上去除。以这种方 式，可以进行对所有磁性粒子22/传感器表面23结合的扫描。
由于以上原因，很明显结合强度的预定值取决于根据本发明的实施方 式的磁传感器设备20及方法所用于的应用。此外，结合强度的预定值取决 于要确定的耙基团以及传感器表面23上用于特异性结合靶基团的配体。
关于表面上的结合在磁性粒子上的受体与配体分子之间的结合强度的 不例可以在 C. Danilowcicz等人的 "Dissociation of Ligand-Receptor Complexes using Magnetic Tweezers"中找到。例如，对于通过与表面上的 生物素配体接触的受体蛋白抗生蛋白链菌素而进行功能化的超顺磁粒子， 需要大约45皮牛(pN)的力来断开抗生蛋白链菌素-生物素结合。此外， 为了去除非特异性结合的磁性粒子，在上述示例情况下仅需要低至大约 5-10 pN的力。
28在另一方面，本发明还提供包括根据本发明的实施方式的至少一个磁
传感器设备20的生物芯片40。图23图示说明了根据本发明的实施方式的 生物芯片40。生物芯片40可以包括集成到基底41中的根据本发明的实施 方式的至少一个磁传感器设备20。术语"基底"可以包括可以使用的或者 在其上可以形成器件、电路或外延层的任何一种或多种底层材料。术语"基 底"可以包括半导体基底，诸如掺杂硅、砷化镓(GaAs)、磷砷化镓(GaAsP)、 磷化铟(InP)、锗(Ge)或锗硅(SiGe)基底。例如，"基底"可以包括半 导体基底部分之外的诸如Si02或Si3N4层的绝缘层。因此术语"基底"也 包括玻璃、塑料、陶瓷、玻璃上硅、蓝宝石上硅基底。因此术语"基底" 用于一般性地定义在感兴趣层或部分之下的层元件。"基底"也可以是在其 上形成例如玻璃层或金属层的层的任何其他基体。
根据本发明的实施方式，单一磁传感器设备20或多个磁传感器设备20 可以集成到同一基底41上以形成生物芯片40。
根据本示例，第一磁场发生装置21可以包括第一和第二电导体，例如 由第一和第二导电线21a和21b来实现。也可以应用替代导电线21a、 21b 的其他装置来生成第一磁场。此外，第一磁场发生装置21也可以包括其他 数量的电导体。
在每个磁传感器设备20中，例如GMR元件的至少一个传感器元件24 可以集成到基底41中以读出由生物芯片40收集的信息，从而例如经由附 着到靶粒子43的磁性或可磁化对象22 (例如磁性纳米粒子)读出存在还是 不存在靶粒子43，由此确定或评估靶粒子43的面密度。例如磁性粒子的磁 性或可磁化对象22优选由所谓的超顺磁珠来实现。能够选择性地结合耙分 子43的结合位点42附着到探针元件44上。探针元件44附着到基底41的 顶部上。
根据本发明，每个磁传感器设备20包括第二磁场发生装置。根据图23 给出的示例，该第二磁场可以包括集成场发生装置25，在所给出的示例中 为集成场发生载流导线25。
在下文将解释生物芯片40的功能并由此也解释磁传感器设备20的功 能。可以为每个探针元件44提供某一类型的结合位点42，以便结合预定的 靶分子43。可以将包括要检测的靶分子43的耙样品呈现给或越过生物芯片40的探针元件44，如果结合位点42与靶分子43匹配，则它们相互结合。 超顺磁珠22，或者更一般地，磁性或可磁化对象可以直接或间接耦合到耙 分子43。例如超顺磁珠22的磁性或可磁化对象允许读出由生物芯片40收 集的信息。
除了分子测定，还可以检测更大的基团，例如细胞、病毒或者细胞或 病毒的片段、组织提取物等。可以通过或不通过相对于生物传感器表面23 扫描传感器元件24来进行检测。
测量数据可以作为终点测量(end-point measurement),也可以通过以 动力学方式或间歇地记录信号来得出。
例如磁性粒子的磁性或可磁化对象22可以由传感方法直接检测。同样， 可以在检测之前进一步处理例如磁性粒子的磁性或可磁化对象22。进一步 处理的示例是添加材料或者修改例如磁性粒子的磁性或可磁化对象22的 (生物)化学或物理特性以便于检测。
根据本发明的实施方式的磁传感器设备20、生物芯片和方法可以与若 干生物化学测定类型一起使用，这些生物化学测定类型例如结合/非结合测 定、夹心测定、竞争测定、置换测定、醸测定等。
根据本发明的实施方式的磁传感器设备20、生物芯片及方法适用于传 感器多路复用(即并行使用不同的传感器和传感器表面)、标签多路复用(即 并行使用不同类型的标签或者磁性或可磁化对象)以及腔室多路复用(即 并行使用不同的反应室)。
根据本发明的实施方式的磁传感器设备20、生物芯片及方法可以用作 针对小样品量的快速、稳健且易用的即时(point-of-care)生物传感器。反 应室可以是与小型阅读器一起使用的一次性物品，其包含一个或多个磁场 发生装置和一个或多个检测装置。同时，本发明的设备、方法和系统可以 用在自动化高通量测试中。在这种情况下，例如，反应室可以是适配在自 动化仪器内的孔板或比色皿。
应该理解，尽管在此针对根据本发明的设备讨论了优选实施方式、具 体结构和配置以及材料，但在不偏离本发明的范围和精神的情况下可以在 形式和细节上进行各种变化和修改。
30
权利要求
1、一种磁传感器设备(20)，其具有表面(23)并且包括-第一集成磁场发生装置(21)，其用于在第一方向上生成具有第一磁场强度的第一磁场，所述第一磁场用于将磁性或可磁化对象(22)吸引到所述磁传感器设备(20)的所述表面(23)，-至少一个传感器元件(24)，-第二磁场发生装置，其用于在第二方向上生成具有第二磁场强度的第二磁场，所述第二磁场与所述第一磁场结合起来用于将具有低于预定值的结合强度的磁性或可磁化对象(22)排斥离开所述磁传感器设备(20)的所述表面(23)，所述第一方向与所述第二方向彼此基本反平行，以及-驱动装置，其用于控制所述第一磁场强度和所述第二磁场强度的调制。
2、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中，所述第二磁场发生装置包括外部磁场发生装置。
3、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中，所述第二磁场发生装置至少包括集成磁场发生装置(25)。
4、 根据权利要求1所述的磁传感器设备，其中，用于控制所述第一磁场强度和所述第二磁场强度的调制的所述驱动装置是用于控制所述第一集成磁场发生装置(21)及所述第二磁场发生装置的接通和切断的驱动装置。
5、 根据权利要求2所述的磁传感器设备(20)，其中，所述第二磁场发生装置还包括至少一个集成磁场发生装置(25)。
6、 根据权利要求5所述的磁传感器设备(20)，所述至少一个传感器元件(24)和所述第一集成磁场发生装置在第一方向上延伸，其中，所述第二磁场发生装置的所述至少一个集成磁场发生装置(25)被定向在基本垂直于所述第一方向的第二方向上。
7、 根据权利要求3或5所述的磁传感器设备(20)，其中，所述第二磁场发生装置的所述至少一个集成磁场发生装置(25)是载流导线。
8、 根据权利要求2或5所述的磁传感器设备(20)，其中，所述外部磁场发生装置是永磁体。
9、 根据权利要求2或5所述的磁传感器设备(20)，其中，所生成的外部磁场具有介于200 A/m和20000 A/m之间的量值。
10、 根据权利要求3所述的磁传感器设备(20)，其中，所述第二磁场发生装置的所述至少一个集成磁场发生装置(25)被定向在基本平行于所述第一集成磁场发生装置(21)并平行于所述至少一个传感器元件(24)的方向上。
11、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中，所述第二磁场发生装置包括多根载流导线(25a-25d)。
12、 根据权利要求3所述的磁传感器设备(20)，其中，所述第二磁场发生装置的所述至少一个集成磁场发生装置(25)位于所述传感器表面(23 )和所述第一集成磁场发生装置(21)之间。
13、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中，所述第一集成磁场发生装置(21)包括至少一个电流线。
14、 根据权利要求2所述的磁传感器设备(20)，所述至少一个传感器元件(24)在第一方向上延伸，其中，所述第一磁场发生装置(21)包括被定向在基本垂直于所述第一方向的第二方向上的集成磁场发生装置。
15、 根据权利要求1或14所述的磁传感器设备(20)，其中，所述磁传感器设备(20)还包括用于生成第三磁场的第三磁场发生装置(28)，所述第三磁场用于使由磁性或可磁化对象(22)的磁矩生成的偶极磁场定向在所述至少一个传感器元件(24)的敏感方向上。
16、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中，所述至少一个传感器元件(24)是GMR传感器元件、TMR传感器元件、AMR传感器元件和Hall传感器中的一种。
17、 一种生物芯片，其包括根据前述权利要求中任一项所述的至少一种磁传感器设备(20)。
18、 根据权利要求1-16中任一项所述的磁传感器设备(20)在生物或化学样品分析中的用途。
19、 根据权利要求17所述的生物芯片在生物或化学样品分析中的用途。
20、 一种用于将磁性或可磁化对象(22)吸引到传感器装置(20)的传感器表面(23)和排斥离开所述传感器装置(20)的所述传感器表面(23)的方法，所述方法包括-调制由第一磁场发生装置(21)生成的第一磁场的第一磁场强度，所述第一磁场用于将磁性或可磁化对象(22)吸引到所述传感器表面(23)，所述被吸引的磁性或可磁化对象(22)中的至少一些由此有可能结合至所述传感器表面(23)，以及-调制由第二磁场发生装置生成的第二磁场的第二磁场强度，所述第二磁场与所述第一磁场结合起来用于将具有低于预定值的结合强度的磁性或可磁化对象(22)排斥离开所述传感器表面(23)，其中，以这样的方式生成所述第一磁场和所述第二磁场，即使得所述第一磁场具有第一方向，而所述第二磁场具有第二方向，所述第一方向和所述第二方向彼此基本反平行。
21、 根据权利要求20所述的方法，其中，调制所述第一磁场强度和所述第二磁场强度的所述操作是通过以下步骤执行的-接通用于生成第一磁场的所述第一集成磁场发生装置(21)，以便将磁性或可磁化对象(22)吸引到所述传感器表面(23)，以及_接通用于生成第二磁场的所述第二磁场发生装置，以便与所述第一 磁场结合起来将具有低于预定值的结合强度的磁性或可磁化对象(22)排 斥离开所述传感器表面(23)。
22、 根据权利要求20所述的方法在生物或化学样品分析中的用途。
23、 根据权利要求20所述的方法用于确定磁性或可磁化对象(22)与 传感器表面(23)的结合强度的用途。
24、 根据权利要求20所述的方法用于区分磁性或可磁化对象(22)结 合至传感器表面(23)的特异性结合和非特异性结合的用途。
全文摘要
本发明提供一种磁传感器设备，第一磁场发生装置(21a，21b)，其用于将例如磁性粒子的磁性或可磁化对象(22)吸引到传感器表面(23)；以及第二磁场发生装置(25)，其用于与第一磁场结合起来将例如磁性粒子的磁性或可磁化对象(22)排斥离开传感器表面(23)。由第一和第二磁场发生装置生成的磁场具有基本反平行的方向。本发明还提供一种将例如磁性粒子的磁性或可磁化对象(22)吸引到传感器表面(23)和排斥离开传感器表面(23)的方法。
文档编号G01N15/06GK101490528SQ200780027068
公开日2009年7月22日 申请日期2007年6月6日 优先权日2006年7月17日
发明者J·A·H·M·卡尔曼, M·W·J·普林斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司