利用HPLC测定艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的方法与流程

本发明属于药物分析
技术领域：
，具体而言，本发明涉及一种利用hplc(高效液相色谱法)测定艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的方法。
背景技术：
：灰指甲(onychomycosis)是一种发生在人指(趾)甲上的传染性疾病的俗称，是由一大类称做病原真菌的微生物感染引起，致病菌先侵入远端甲下甲床，甲床下角质增生、增厚，甲板可变为白色、棕色至灰褐色，表面凹凸不平，失去光泽，甲板缺失、松脆。该病目前治疗效果不佳，很大程度上是由于现有治疗方法存在一定的局限性。目前，非处方或处方外用药提供的疗效十分有限，在用药的同时往往需要频繁清创，或刮、切割或去除指甲。处方口服药则由于药物相互作用和严重的安全性问题而应用十分有限。现有技术中，治疗灰指甲的最佳疗法是外用疗法，其中尤以局部涂药的方式最为简便。外用抗真菌剂的疗效最直接，其中涂剂对甲板有极佳的渗透力，在病甲板的外侧涂药后可以渗透到甲板内侧，能直接发挥抑菌或杀菌活性。艾氟康唑(efinaconazole)是一种新型的三唑类抗真菌药物，是由加拿大dow制药公司研发，于2014年6月6日获得美国fda批准上市，商品名为jublia(含艾氟康唑质量分数为10％的外用溶液)。jublia是首个外用三唑类抗真菌药，可局部涂用，通过一种独特的内置用量控制型指甲刷进行涂敷，该药能很快干燥，无需除去过量的药物，主要用于治疗由红色毛癣菌、石膏样毛癣菌引起的手、足藓(即灰指甲)，同时无需顾虑系统性副作用，如药物相互作用或急性肝损伤，副作用极小。然而，目前分析艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的方法仍有待改进。技术实现要素：本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种快速分析分离艾氟康唑降解产物、工艺副反应杂质和中间体的高效液相色谱法，从而实现了艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质在同一色谱条件下的分离测定。艾氟康唑的化学名称为(2r,3r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，其结构式为：艾氟康唑合成采用路线：艾氟康唑原料药及其制剂有关物质有以下三个来源：一为本品合成过程中带入的原料、中间体、降解物；二为合成反应中生成的副产物；三为贮存过程中由于环境的影响产生的降解产物，主要有：杂质1为原料：1-(((2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙基-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三唑；杂质2为副反应产物、非对映异构体杂质：(2s,3r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇；杂质3为副反应产物：e-(3r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-1-丁烯；杂质4为副反应产物：(2r,3r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(4h-1,2,4-三唑-4-基)-2-丁醇；杂质5为副反应产物：(r，e)-3-(2,4-二氟苯基)-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基))-2-羟基-3-丁烯；杂质6为副反应产物：1-((6-氟-2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基)-1h-1,2,4-三唑；杂质7为副反应产物、降解物：(2r,3r)-2-(2,4-二氟苯基)-3(4-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2h)- 基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。对于合成、生产、贮存艾氟康唑原料药及制备、贮存艾氟康唑制剂的过程中都可能产生的以上杂质，均需进行严格控制，以保证产品质量。因此，实现艾氟康唑及其制剂中有关物质的快速分离和分析在合成和制剂过程的质量控制方面都具有重要的现实意义。艾氟康唑有关物质检测方法尚未见报道，其检测方法的难度在于其合成过程中可能会产生各种工艺副产物杂质、非对映异构体杂质、降解物等，精制后仍无法去除的杂质与主药的色谱行为比较相似，不易完全分离。在本发明的一个方面，本发明提供了一种利用hplc测定艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的方法。所述方法的色谱条件为：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相为甲酸盐缓冲液和第一有机溶剂的混合溶剂。由此，可以将艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质在同一色谱条件下进行快速高效的分离，可有效控制原料药和制剂的质量。该检测方法灵敏度高、专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制产品的质量。根据本发明的一些实施例的利用hplc测定艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的方法，还可以具有以下附加技术特征：根据本发明的一些实施例，梯度洗脱的条件为：0－3分钟时，所述甲酸盐缓冲液与所述第一有机溶剂的体积比为(65-55)％：(35-45)％；6-25分钟时，所述甲酸盐缓冲液与所述第一有机溶剂的体积比为45％:55％；30－35分钟时，所述甲酸盐缓冲液与所述第一有机溶剂的体积比为20％:80％；所述甲酸盐缓冲液与所述第一有机溶剂的体积比为(20-65)％：(80-35)％。由此得到的分离效果最佳，峰形最好。根据本发明的一个实施例，所述梯度洗脱的条件为：时间/min甲酸盐缓冲液/％第一有机溶剂/％065353653564555254555302080352080366535426535根据本发明的一些实施例，所述色谱柱的粒径为3μm～5μm，优选为3μm。由此，可以进一步提高分离度。根据本发明的一些实施例，所述甲酸盐缓冲液为甲酸铵缓冲液。由此，可以进一步改善峰形。根据本发明的一些实施例，采用甲酸或氨水调节所述甲酸盐缓冲液的ph值至5.6-6.0，优选为5.8。由此，可以进一步改善相邻色谱峰之间的分离度。根据本发明的实施例，所述甲酸盐缓冲液中甲酸盐的浓度为0.001mol/l～0.10mol/l，优选0.005mol/l～0.05mol/l，最优选为0.01mol/l。由此，可以在保证分离效果的情况下将对仪器和色谱柱的损害减小至最低。根据本发明的实施例，所述第一有机溶剂为甲醇和/或乙腈，优选为乙腈。由此，可以进一步提高分离效率。根据本发明的实施例，本发明的分析方法进一步包括：采用第二有机溶剂和水的混合液将待检测样品配制成样品溶液，将样品溶液注入高效液相色谱仪，完成艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的测定。根据本发明的实施例，所述第二有机溶剂为甲醇和/或乙腈，优选为乙腈。根据本发明的实施例，所述第二有机溶剂和水的混合液中水和第二有机溶剂的体积比为(0％:100％)～(60％:40％)，优选为50％:50％。根据本发明的一些实施例，注入所述高效液相色谱仪的样品溶液的体积为2μl～20μl，优选为10μl。根据本发明的一些实施例，高效液相色谱仪的检测波长为254nm～262nm，优选为260nm。由此，可以显著提高检测灵敏度。根据本发明的实施例，所述流动相的流速为0.8ml/min～1.2ml/min，优选为1.0ml/min。由此，可以进一步提高分离度。根据本发明的一些实施例，所述色谱柱的柱温为25℃～40℃，优选为35℃。由此，可以显著改善相邻色谱峰之间的分离度。根据本发明的具体实施例，测定艾氟康唑及其制剂中有关物质的方法，可以依照以下步骤实现：(1)取待检测样品适量，用乙腈：水(体积比为50:50)的混合液溶解，配制成每1ml约含10mg/ml的样品溶液。(2)设置色谱柱柱温25℃～40℃，优选为35℃。流动相的流速为0.8～1.2ml/min，优选为 1.0ml/min，检测波长为254nm～262nm，优选为260nm。(3)取(1)的样品溶液进样量2μl～20μl，优选为10μl，注入高效液相色谱仪，完成艾氟康唑及其制剂中有关物质的测定。本发明可将艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质各成分分离彻底，主峰前后杂质峰与主峰分离度良好，可操作性强，分析方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制原料药及其制剂的质量。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。附图说明图1：按照实施例1条件所得艾氟康唑及其七个杂质的高效液相色谱图；图2：按照实施例2条件所得艾氟康唑及其七个杂质的高效液相色谱图；图3：按照实施例3条件所得艾氟康唑及其七个杂质的高效液相色谱图；图4：按照实施例4条件所得艾氟康唑及其七个杂质的高效液相色谱图；图5：按照实施例4条件所得艾氟康唑原料药的高效液相色谱图；图6：按照实施例5条件所得艾氟康唑及其七个杂质的高效液相色谱图；图7：按照实施例5条件所得空白辅料的高效液相色谱图；图8：按照实施例5条件所得艾氟康唑制剂的高效液相色谱图；图9：按照对比例1条件所得艾氟康唑杂质3的高效液相色谱图；图10：按照对比例1条件所得艾氟康唑及其七个杂质的高效液相色谱图；图11：按照对比例2条件所得艾氟康唑杂质3的高效液相色谱图；图12：按照对比例2条件所得艾氟康唑及其七个杂质的高效液相色谱图。具体实施方式提供以下实施例以进一步举例说明本发明及其实施方式。在实施例中给出的具体详细内容仅是出于举例说明的目的，而不是应将其解释为限制本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本发明实施例中所用的艾氟康唑原料药为申请人按上述合成路线自制。所用的艾氟康唑制剂为申请人所在单位自制。实施例1仪器：agilent1260高效液相色谱仪，1260infinity二极管阵列检测器色谱柱：capcellpakmgⅱc18(150*4.6mm，3μm)流动相a：0.005mol/l甲酸铵缓冲液(用甲酸或氨水调节ph值至5.6)流动相b：乙腈梯度洗脱见下表：时间/min甲酸盐缓冲液/％第一有机溶剂/％065353653564555254555302080352080366535426535流速：1.0ml/min检测波长：260nm柱温：30℃进样体积：10μl稀释剂：乙腈：水＝50:50(v/v)运行时间：42分钟实验步骤：杂质定位溶液配制：分别精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7各约20mg、20mg、10mg、20mg、20mg、20mg、20mg置于20ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为溶液a。精密称取艾氟康唑100mg，置于10ml容量瓶中，移取0.2ml溶液a于该量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。取杂质定位溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1。图1中保留时间为4.250min、6.380min、7.922min、11.384min、17.446min、18.170min、18.637min、19.724min的色谱峰依次为杂质5、杂质1、杂质6、杂质4、杂质2、杂质7、杂 质3和艾氟康唑的色谱峰，其中杂质2与杂质7的分离度为2.09，杂质7与杂质3的分离度为1.25，杂质3与艾氟康唑的分离度为2.45。结果表明艾氟康唑及其制剂中有关物质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。实施例2仪器：agilent1260高效液相色谱仪，1260infinity二极管阵列检测器色谱柱：capcellpakmgⅱc18(150*4.6mm,3μm)流动相a：0.01mol/l甲酸铵缓冲液(用甲酸或氨水调节ph值至5.8)流动相b：乙腈梯度洗脱见下表：时间/min甲酸盐缓冲液/％第一有机溶剂/％065353653564555254555302080352080366535426535流速：1.0ml/min检测波长：260nm柱温：35℃进样体积：10μl稀释剂：乙腈：水＝50:50(v/v)运行时间：42分钟实验步骤：杂质定位溶液配制：分别精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7各约20mg、20mg、10mg、20mg、20mg、20mg、20mg置于20ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为溶液a。精密称取艾氟康唑100mg，置于10ml容量瓶中，移取0.2ml溶液a于该量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。取杂质定位溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图2。图2中保留时间为4.247min、6.343min、7.882min、11.355min、17.240min、17.935min、18.451min、19.412min的色谱峰分别为杂质5、杂质1、杂质6、杂质4、杂质2、杂质7、杂质3、艾氟康唑的色谱峰，杂质2与杂质7的分离度为2.08，杂质7与杂质3的分离度为1.45，杂质3与艾氟康唑的分离度为2.27。色谱图表明艾氟康唑及其制剂中有关物质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。实施例3仪器：agilent1260高效液相色谱仪，1260infinity二极管阵列检测器色谱柱：capcellpakmgⅱc18(150*4.6mm,3μm)流动相a：0.05mol/l甲酸铵缓冲液(用甲酸或氨水调节ph值至6.0)流动相b：乙腈梯度洗脱见下表：时间/min甲酸盐缓冲液/％第一有机溶剂/％065353653564555254555302080352080366535426535流速：1.0ml/min检测波长：260nm柱温：40℃进样体积：10μl稀释剂：甲醇：水＝80:20(v/v)运行时间：42分钟实验步骤：杂质定位溶液配制：分别精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7各约20mg、20mg、10mg、20mg、20mg、20mg、20mg置于20ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为溶液a。精密称取艾氟康唑100mg，置于10ml容量瓶中，移取0.2ml溶液a于该量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。取杂质定位溶液，在上述色谱条件下进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图3。图3中保留时间为4.171min、6.197min、7.761min、11.206min、16.832min、17.559min、18.144min、18.835min的色谱峰分别为杂质5、杂质1、杂质6、杂质4、杂质2、杂质7、杂质3、艾氟康唑的色谱峰，杂质2与杂质7的分离度为2.21，杂质7与杂质3的分离度为1.67，杂质3与艾氟康唑的分离度为1.68。色谱图表明艾氟康唑及其制剂中有关物质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。实施例4仪器：agilent1260高效液相色谱仪，1260infinity二极管阵列检测器色谱柱：capcellpakmgⅱc18(150*4.6mm,3μm)流动相a：0.01mol/l甲酸铵缓冲液(用甲酸或氨水调节ph值至5.8)流动相b：乙腈梯度洗脱见下表：时间/min甲酸盐缓冲液/％第一有机溶剂/％065353653564555254555302080352080366535426535流速：1.0ml/min检测波长：260nm柱温：35℃进样体积：10μl稀释剂：乙腈：水＝50:50(v/v)运行时间：42分钟实验步骤：杂质定位溶液配制：分别精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7各约20mg、20mg、10mg、20mg、20mg、20mg、20mg置于20ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为溶液a。精密称取艾氟康唑100mg，置于10ml容量瓶中，移取0.2ml溶液a于该量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液配制：精密称取自制艾氟康唑原料药约100mg置于10ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。取杂质定位溶液、供试品溶液，在上述色谱条件下分别进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图4～5。杂质定位溶液图谱中保留时间为4.247min、6.343min、7.882min、11.355min、17.240min、17.935min、18.451min、19.412min的色谱峰分别为杂质5、杂质1、杂质6、杂质4、杂质2、杂质7、杂质3、艾氟康唑的色谱峰，杂质2与杂质7的分离度为2.08，杂质7与杂质3的分离度为1.45，杂质3与艾氟康唑的分离度为2.27，具体见图4。供试品溶液图谱中保留时间为6.255min，17.934min，19.260min的色谱峰分别为杂质1、杂质7、艾氟康唑的色谱峰，其面积归一化含量分别为0.01％，0.02％，99.97％，其余已知杂质均未检出，具体见图5。艾氟康唑原料药的有关物质单杂小于0.1％，总杂小于0.5％，结果表明艾氟康唑原料药符合质量要求，本方法可以用于艾氟康唑原料药的质量检测。色谱图表明艾氟康唑原料药的有关物质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。实施例5仪器：agilent1260高效液相色谱仪，1260infinity二极管阵列检测器色谱柱：capcellpakmgⅱc18(150*4.6mm,3μm)流动相a：0.01mol/l甲酸铵缓冲液(用甲酸或氨水调节ph值至5.8)流动相b：乙腈梯度洗脱见下表：流速：1.0ml/min检测波长：260nm柱温：35℃进样体积：10μl稀释剂：乙腈：水＝50:50(v/v)运行时间：42分钟实验步骤：杂质定位溶液配制：分别精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7各约20mg、20mg、10mg、20mg、20mg、20mg、20mg置于20ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为溶液a。精密称取艾氟康唑100mg，置于10ml容量瓶中，移取0.2ml溶液a于该量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。空白辅料溶液：精密称取艾氟康唑的辅料(无水乙醇：水：己二酸二异丙酯的重量比＝38：2：5)约0.9g(相当于100mg艾氟康唑的辅料)至10ml量瓶中，用乙腈溶解并定容至刻度，摇匀，滤过。供试品溶液：精密称取艾氟康唑制剂(艾氟康唑原料药：无水乙醇：水：己二酸二异丙酯的重量比＝5：38：2：5)约1g至10ml量瓶中，用乙腈溶解并定容至刻度，摇匀，滤过。取杂质定位溶液、空白辅料溶液、供试品溶液，在上述色谱条件下分别进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图6～8。杂质定位溶液图谱中保留时间为4.247min、6.343min、7.882min、11.355min、17.240min、17.935min、18.451min、19.412min的色谱峰分别为杂质5、杂质1、杂质6、杂质4、杂质2、杂质7、杂质3、艾氟康唑的色谱峰，杂质2与杂质7的分离度为2.08，杂质7与杂质3的分离度为1.45，杂质3与艾氟康唑的分离度为2.27，具体见图6。空白辅料溶液图谱中出了一个保留时间为35.199min的辅料峰，具体见图7。供试品溶液中保留时间为6.282min，17.933min，19.248min的色谱峰分别为杂质1、杂质7、艾氟康唑的色谱峰，其面积归一化含量分别为0.01％，0.02％，99.96％，另有一个保留时间为10.131min的未知杂质峰，其面积归一化含量为0.01％，其余已知杂质均未检出，具体见图8。艾氟康唑制剂的有关物质单杂小于0.1％，总杂小于0.5％，结果表明艾氟康唑制剂符合质量要求，本方法可以用于艾氟康唑制剂的质量检测。色谱图表明艾氟康唑制剂的有关物质可以在同一色谱条件下达到良好的分离。对比例1仪器：agilent1260高效液相色谱仪，1260infinity二极管阵列检测器色谱柱：capcellpakmgⅱc18(150*4.6mm,3μm)流动相a：0.01mol/l甲酸铵缓冲液(用甲酸或氨水调节ph值至5.8)流动相b：乙腈梯度洗脱见下表：时间/min甲酸盐缓冲液/％第一有机溶剂/％065353653584258254258302080352080366535426535流速：1.0ml/min检测波长：260nm柱温：35℃进样体积：10μl稀释剂：乙腈：水＝50:50(v/v)运行时间：42分钟实验步骤：杂质定位溶液配制：分别精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂 质7各约20mg、20mg、10mg、20mg、20mg、20mg、20mg置于20ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为溶液a。精密称取艾氟康唑100mg，置于10ml容量瓶中，移取0.2ml溶液a于该量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。杂质3定位溶液配制：精密称取杂质3约20mg置于20ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀。另取1.0ml此溶液于100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。取杂质定位溶液、杂质3定位溶液，在上述色谱条件下分别进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图9和10。杂质3定位溶液图谱中保留时间为16.526min的色谱峰为杂质3，具体见图9。杂质定位溶液图谱中保留时间为4.002min、6.078min、8.048min、11.045min、15.084min、15.997min、16.520min的色谱峰分别为杂质5、杂质1、杂质6、杂质4、杂质2、杂质7、艾氟康唑(含杂质3)的色谱峰，杂质2与杂质7的分离度为3.85，杂质7与艾氟康唑的分离度为1.82，杂质3与艾氟康唑未分开，具体见图10。色谱图表明在实施例2的基础上改变梯度洗脱为8min－25min时，保持甲酸盐缓冲液与乙腈的比例为42％:58％不变，艾氟康唑及其制剂中有关物质不能在同一色谱条件下达到良好的分离。对比例2仪器：agilent1260高效液相色谱仪，1260infinity二极管阵列检测器色谱柱：capcellpakmgⅱc18(150*4.6mm,3μm)流动相a：0.01mol/l乙酸铵缓冲液(用乙酸或氨水调节ph值至5.8)流动相b：乙腈梯度洗脱见下表：流速：1.0ml/min检测波长：260nm柱温：35℃进样体积：10μl稀释剂：乙腈：水＝50:50(v/v)运行时间：42分钟实验步骤：杂质定位溶液配制：分别精密称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5、杂质6、杂质7约20mg、20mg、10mg、20mg、20mg、20mg、20mg置于20ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为溶液a。精密称取艾氟康唑100mg，置于10ml容量瓶中，移取0.2ml溶液a于该量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。杂质3定位溶液配制：精密称取杂质3约20mg置于20ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀。另取1.0ml此溶液于100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。取杂质定位溶液、杂质3定位溶液，在上述色谱条件下分别进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图11和12。杂质3定位溶液图谱中保留时间为19.474min的色谱峰为杂质3，具体见图11。杂质定位溶液图谱中保留时间为4.206min、6.282min、7.842min、11.362min、17.408min、18.739min、19.479min的色谱峰分别为杂质5、杂质1、杂质6、杂质4、杂质2、杂质7、艾氟康唑(含杂质3)的色谱峰，杂质2与杂质7的分离度为3.92，杂质7与艾氟康唑的分离度为1.71，杂质3与艾氟康唑未分开，具体见图12。色谱图表明在实施例2的基础上改变缓冲盐种类为乙酸铵时，艾氟康唑及其制剂中有关物质不能在同一色谱条件下达到良好的分离。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12