专利名称：干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法
技术领域：
本发明涉及一种干扰素，尤其是涉及一种干扰素治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)疗效的预测方法。
背景技术：
CHB是由乙肝病毒(h印atitis B virus, HBV)感染所致。CHB是对人类威胁最 大的疾病之一，干扰素和核苷(酸)类似物是其两种主要手段。疗效影响因素多，疗程长， 费用高，利弊并存，是抗病毒治疗的重要特点。启动抗病毒治疗前须明确两个关键问题 某一特定患者是否需要抗病毒治疗，哪种抗病毒方案可能获益更多。这两个问题对医生 和患者都有极大的挑战性。据世界卫生组织报告，HBV携带者及慢性感染者有3. 5 4亿 人，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌(1、Hepatitis B.Fact sheet WH0/204. Geneva :fforld Health Organization, October 2000. (Accessed on Nov. 25,2007, athttp://www. who. int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index, html) ；2> Liu J, Fan D. Hepatitis B inChina. Lancet. 2007 ；369 1582-1583 ；3Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009 ;373 :582_592)。其中，我国有 HBV 携 带者约1. 2亿，慢性感染者约3000万。大量证据表明，在肝炎-肝纤维化-肝硬化-原发性 肝癌这个多阶段的过程中，HBV的持续存在及活跃复制是病情持续恶化的主因。若能持续有 效抑制病毒复制，患者的临床结局将有显著改善。因此，抗病毒治疗是关键，只要有适应证， 且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗(4、中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性 乙型肝炎防治指南·实用肝脏病杂志· 2006 ；9 8-18)。干扰素的疗程较短，联合应答率较高，不存在病毒变异耐药问题。对于CHB患 者，经过干扰素α治疗并出现血清学转换者的肝硬化和肝癌发生率明显降低(5、贾继东， 郑欢伟.干扰素在治疗慢性乙型肝炎中的应用.中华肝脏病杂志.2007;15:849-850)。 但在干扰素治疗过程中可能出现的不良反应较多并且疗程较长，并需皮下或肌肉注射给 药。目前，我国及美国、亚太以及欧洲等国家和地区新近制定的指南均推荐干扰素和核苷 (酸)类似物为CHB抗病毒治疗的主要用药(6、Guideline on prevention and treatment of chronic hepatitis B in China(2005).Chinese medical journal. 2007 ； 120 2159-2173 ;7、European Association For The Study Of The L. EASL Clinical Practice Guidelines :Management of chronic hepatitis B. Journal of hepatology. 2008 ；8>Liaw YF, Leung N, Guan R,et al. Asian-Pacific consensus statement on the managementof chronic hepatitis B:a 2005 update. Liver Int. 2005；25 472-489 ；9>Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology(Baltimore, Md. 2007 ；45 507-539)。罾 口向㈱ _ 毒治疗结局的因素较多，已发现的有性别、年龄、治疗前丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT) /K平、谷氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、 HBV DNA定量、HBV基因型、肝内炎症活动度分级、肝纤维化分级、疗程等(5、贾继东，郑欢 伟.干扰素在治疗慢性乙型肝炎中的应用.中华肝脏病杂志.2007;15:849-850 ;10、何清，陈守春，王松，et al.干扰素治疗慢性乙型肝炎临床反应及疗效预测指标的研究.中华肝 脏病杂志· 2003 ；11 215-218)。正因为抗病毒治疗有利有弊，疗效难以预测，医生及患者均难以决定是否应该进 行干扰素抗病毒治疗。所以建立一个客观的、量化的评估方法无疑具有很高的现实意义和 应用价值。
发明内容
本发明的目的在于针对干扰素疗效影响因素多，难以客观、量化评估干扰素疗效 等问题，提供一种操作简单、使用方便、结果准确的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方 法。本发明虽然不是与疾病的诊断和治疗为目的，但是可以为广大临床医师及患者作 为正确的临床决策提供高精度的参考依据，可以显著提高CHB患者接受IFN治疗后获得CR 的比例。本发明包括以下步骤1)收集慢性乙型肝炎患者相关信息；2)输入每个患者的各个治疗结局影响因素；3)疗效的评价分为三类，即完全应答(CR)、部分应答(PR)和无应答(NR)；4)以各个治疗结局影响因素作为自变量，疗效作为应变量，确定每个治疗结局影 响因素各水平的具体分值，建立评分量表，采用支持向量机(support vector machine, SVM)建立精确模型；5)将收集的病例随机分为训练集和测试集两个部分，以训练集为样本建立评分量 表和精确模型，以测试集为样本检验评分量表和精确模型的准确性；6)以约登指数(Youden Index)，用公式表示为敏感度+特异度_1，作为评分量 表及精确模型性能的评价指标，当约登指数取最大值时，提示预测性能为最佳，其中敏感度 和特异度的取值范围均为0 1 ；7)通过对遗传算法的变异率、交配率、产生子代数等参数的调节，以及对支持向量 机(support vector machine, SVM)的核训练参数、异常值惩罚系数等参数的调节，使预测 性能达到最佳。在步骤2)中，所述治疗结局影响因素包括性别、年龄(岁)、ALT(以正常值上限 倍数(Upper Limit of Normal, ULN)为单位)、AST(以正常值上限倍数(Upper Limit of Normal, ULN)为单位)、基因型、HBV DNA定量(取常用对数值，表示为log copies/mL)、肝 纤维化分级、肝内炎症活动度分级和预定疗程(周)等；所述性别包括男性和女性；所述年 龄(岁)包括若干水平，所述若干水平可选自0 14岁、15 24岁、25 44岁、>45岁； 所述ALT可选自1 2、2 3、3 5、5 10、彡10 ；所述AST可选自0 1、1 2、2 3、 3 5、5 10、彡10 ；所述基因型包括B和C ；所述HBV DNA定量可选自5 5. 99、6 6. 99、 7 7. 99、8 8. 99、彡9 ；所述肝纤维化分级可选自0、1、2、3、4 ；所述肝内炎症活动度分级 可选自1、2、3、4 ；所述预定疗程(周)可选自24 35、36 47、48 59、60 71、彡72。在步骤3)中，所述疗效的评价可参照中国慢性乙型肝炎防治指南；所述疗效的评 价时间点可选择在治疗终止6个月时。
在步骤4)中，所述确定每个治疗结局影响因素各水平的具体分值，可采用遗传算 法确定每个影响因素各水平的具体分值。在步骤5)中，所述将收集的病例随机分为训练集和测试集两个部分，可将收集的 病例按10 1的比例随机分为训练集和测试集两个部分。为方便使用，构建完成的评分量表及精确模型包装为一个预测软件包，借助所需 的Matlab运行环境，加载于硬件载体上。所述硬件载体可选用上网本、笔记本电脑或台式 电脑等。本发明提出的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效预测方法借助支持向量机(support vectormachine, SVM)等原理，综合利用上述各个治疗结局影响因素，为各个特定患者预测 可能产生的治疗结局，医师可据此准确甄选出最有可能发生应答的患者，使得临床决策不 再“盲目”，不再“主观”。借助本发明，临床医师可以迅速实现对干扰素疗效的预测。整个 过程简易快捷，通常两分钟内即可完成。本发明使用十分方便，结果准确，特别适合广大临 床医师和慢性乙型肝炎患者进行治疗前疗效预测。
具体实施例方式由本发明构成的软件包，借助Matlab运行环境与硬件载体进行信息交互，进行信 息处理并得出预测结果。软件包及Matlab运行环境为软件部分。软件包含有评分量表及 精确模型两种预测方法。采用VBA语言编写预测软件，其构建过程如下1、收集较大数量的接受干扰素治疗并完成6个月以上疗程的e抗原阳性CHB患 者，每次随机抽取90%的样本作为训练样本，其余10%样本作为测试样本，重复300次；2、输入每个患者的各个治疗结局影响因素(包括性别、年龄、治疗前ALT、AST水 平、HBV DNA定量、HBV基因型、肝内炎症活动度分级、肝纤维化分级、疗程等)，每个影响因 素根据临床实际分为若干个水平(参见表1)；表1治疗结局影响因素的分层表
3、疗效的评价参照中国慢性乙型肝炎防治指南，分为三类，即完全应答(CR)；部 分应答(PR)；无应答(NR)。疗效评价的时间点选择在治疗终止6个月时；4、以各个影响因素作为自变量，疗效作为应变量，采用遗传算法确定每个影响因 素各水平的具体分值，建立评分量表；采用SVM建立精确模型；
5、以测试样本测试评分量表及精确模型的性能；6、以约登指数(Youden Index)作为评分量表及精确模型性能的评价指标。在敏 感性与特异性相对平衡的情况下，当约登指数取最大值时，预测性能判断为最佳。其中，敏 感性与特异性为300次随机测试的平均值；7、通过对遗传算法及SVM主要参数的调节，使预测性能达到最佳。经过测算，评分 师表对CR预测的敏感性与特异性分别为78. 8%及80. 6%，精确模型对CR预测的敏感性与 特异性分别为81. 5%及91.0%。从本申请人收集的474例训练集CHB患者看，虽然所有入选患者均符合我国慢性 乙型肝炎防治指南推荐的接受抗病毒治疗标准，但获得CR的比例仅为34. 4%。而应用本发 明后，则可以将CR比例提高至81.5%。因此，本发明虽然不是与疾病的诊断和治疗为目的， 但是可以为广大临床医师及患者作为正确的临床决策提供高精度的参考依据，可以显著提 高CHB患者接受IFN治疗后获得CR的比例。
权利要求
干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于包括以下步骤1)收集慢性乙型肝炎患者相关信息；2)输入每个患者的各个治疗结局影响因素；3)疗效的评价分为三类，即完全应答、部分应答和无应答；4)以各个治疗结局影响因素作为自变量，疗效作为应变量，确定每个治疗结局影响因素各水平的具体分值，建立评分量表，采用支持向量机建立精确模型；5)将收集的病例随机分为训练集和测试集两个部分，以训练集为样本建立评分量表和精确模型，以测试集为样本检验评分量表和精确模型的准确性；6)以约登指数，用公式表示为敏感度+特异度 1，作为评分量表及精确模型性能的评价指标，当约登指数取最大值时，提示预测性能为最佳，其中敏感度和特异度的取值范围均为0～1；7)通过对遗传算法的变异率、交配率、产生子代数等参数的调节，以及对支持向量机的核训练参数、异常值惩罚系数等参数的调节，使预测性能达到最佳。
2.如权利要求1所述的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于在步骤2)中，所述治疗结局影响因素包括性别、年龄、ALT、AST、基因型、HBVDNA定量、肝纤维化分 级、肝内炎症活动度分级和预定疗程。
3.如权利要求2所述的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于所述年 龄包括若干水平，所述若干水平选自0 14岁、15 24岁、25 44岁、> 45岁。
4.如权利要求2所述的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于所述 ALT选自1 2、2 3、3 5、5 10、彡10，所述ALT以正常值上限倍数为单位，记为ULN。
5.如权利要求2所述的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于所述 AST选自0 1、1 2、2 3、3 5、5 10、彡10，所述AST以正常值上限倍数为单位，记 为 ULN。
6.如权利要求2所述的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于所述基 因型包括B和C ；所述HBV DNA定量选自5 5. 99、6 6. 99、7 7. 99、8 8. 99、彡9，所 述HBV DNA定量取常用对数值，表示为log copies/mL。
7.如权利要求2所述的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于所述 肝纤维化分级选自0、1、2、3、4 ；所述肝内炎症活动度分级选自1、2、3、4 ；所述预定疗程选自 24 35、36 47、48 59、60 71、彡72，所述预定疗程的单位为周。
8.如权利要求1所述的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于在步骤3)中，所述疗效的评价是参照中国慢性乙型肝炎防治指南；所述疗效的评价时间点选择在 治疗终止6个月时。
9.如权利要求1所述的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于在步骤4)中，所述确定每个治疗结局影响因素各水平的具体分值，是采用遗传算法确定每个影响 因素各水平的具体分值。
10.如权利要求1所述的干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，其特征在于在步 骤5)中，所述将收集的病例随机分为训练集和测试集两个部分，是将收集的病例按10 1 的比例随机分为训练集和测试集两个部分。
全文摘要
干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效的预测方法，涉及一种干扰素。收集慢性乙型肝炎患者相关信息；输入患者的治疗结局影响因素；疗效评价分为三类；以影响因素为自变量，疗效为应变量，确定影响因素各水平的具体分值，建立评分量表，建立模型；将收集的病例随机分为训练集和测试集两个部分，以训练集为样本建立评分量表和模型，以测试集为样本检验评分量表和模型的准确性；以约登指数，用公式表示为敏感度+特异度-1，作为评分量表及精确模型性能的评价指标，当约登指数取最大值时，提示预测性能为最佳；通过对遗传算法的变异率、交配率、产生子代数等参数的调节，以及对支持向量机的核训练参数、异常值惩罚系数等参数的调节，使预测性能达到最佳。
文档编号G06F19/00GK101908096SQ201010218058
公开日2010年12月8日 申请日期2010年6月30日 优先权日2010年6月30日
发明者方匡南, 毛乾国, 洪美珠, 潘金水 申请人:厦门大学附属中山医院