专利名称：：一种治疗慢性乙型肝炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药组合物，具体涉及一种具有疏肝健脾、扶正活血功效的治疗慢性乙型肝炎的中药组合物及制备方法。
背景技术：
：慢性乙型肝炎在我国发病率较高，严重危害人民健康。由于目前对乙型肝炎病毒的清除尚缺乏理想药物，致使许多患者病情迁延不愈，成为慢性乙型肝炎。形成慢性乙型肝炎后肝细胞仍可不断发生炎症及坏死，肝脏内纤维结缔组织异常增生，肝细胞微循环受阻，直接影响受损肝细胞修复。目前在我国，慢性乙型肝炎是肝硬化发生的主要因素，严重危害广大患者的生命和健康。中医理论认为肝藏血，主疏泄，性喜条达，脾之运化，亦赖肝气之疏泄。慢性肝炎因邪毒入侵，蕴结于肝，迁延反复不愈，致肝失疏泄，横逆犯脾，脾失健运，气血化生乏源；肝失疏泄，肝气郁结，气久，必将影响血行，损伤正气，故形成久病多瘀，久病多虚之势，朔本寻源，其治在肝，其因在郁，针对病机应以祛邪扶正并举为宜，故五灵丸选用柴胡为君疏肝解郁以顺肝性，臣以赤芝，补中益脾以培土，取"见肝之病，当先实脾，知肝传脾"之意，君臣相配，疏肝健脾。佐以丹参活血祛瘀与柴胡相佐，一气一血，使气血调畅，加之"丹参一味，功同四物"，活血养血；佐以五味子，五味悉俱，酸咸为主，酸以入肝，滋阴养肝，咸宜走肾，滋水涵木，肝肾乙癸同源，精血互资，与柴胡相伍，一散一收，辛以散邪行气，酸以敛肝益肾，相反相成，既使肝气调畅，又令精血充沛；柴胡又为肝之引经药，秉少阳生发之气，引诸药直入肝经而为使。诸药合用，标本兼顾，祛邪而不伤正，扶正而不恋邪，共凑疏肝健脾扶正活血之功。现有中药大部分针对慢性乙型肝炎肝郁脾虚型的治疗，而在气滞血瘀方面未见详细报道。
发明内容本发明的目的在于提供一种具有疏肝、健脾、活血的中药组合物，该药物可用于治疗肝郁脾虚挟瘀症的慢性乙型肝炎，其临床治疗效果好，安全性高。本发明的另一目的在于提供该中药组合物的制备方法。本发明的目的还在于该中药组合物在制备治疗慢性乙型肝炎的药物中的应用。本发明的目的是这样实现的，一种治疗慢性乙型肝炎肝的中药组合物本发明的中药组合物，其特征是中药组合物由下述重量份数的原料制成柴胡100500份，灵芝50300份，丹参100500份，五味子100500份。所述的制备本发明中药组合物的优选重量份数是柴胡200400份，灵芝100200份，丹参200400份，五味子200400份。所述的制备本发明中药组合物的最佳重量份数是柴胡342份，灵芝173份，丹参342份，五味子342份。本发明还提供了上述中药组合物的制备方法，包括如下步骤1)按下述重量份数称取原料柴胡1C)0500份，灵芝50200份，丹参100500份，五味子100500份；2)、以上4味原料中，将柴胡一半粉碎成粗粉，灵芝、五味子与丹参破碎，另一半柴胡粉碎成细粉，备用；3)、加入柴胡粗粉、灵芝重量的8-12倍量的65-85%乙醇，加热回流提取1-3次，每次提取0.5-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于50-70。C减压浓縮至相对密度为1.36-1.38的稠膏；4)、加入五味子、丹参重量的8-12倍量的乙醇(乙醇浓度95%)，加热回流提取2-4次，每次提取0.5-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于50-70。C减压浓縮至相对密度为1.36-1.38的稠膏；5)、'将步骤4)得到的稠膏和步骤3)得到的稠膏合并，与步骤2)得到的另一半柴胡细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，混匀，制成所述的中药组合物。所述细粉均能通过100目筛，其中不少于95%能通过120目筛。本发明的制剂可以制成胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂膏剂等口服剂型，更优选的是胶囊剂。本发明的胶囊剂(0.35g/粒)含有效成份0.35g，口服一次5-6粒，1日3次，连服4周为1疗程。所述的中药组合物可应用于治疗慢性乙型肝炎，具有疏肝健脾、扶正活血之功效。本发明主要用于肝郁脾虚、气滞血瘀所致的慢性乙型肝炎的治疗，在慢性乙型肝炎肝郁脾虚证的基础上又对气滞血瘀进行了深入研究，临床研究结果表明本发明对肝郁脾虚挟瘀证疗效显著。本发明解决了慢性乙型肝炎肝郁脾虚挟瘀证的治疗。本发明的中药组合物是由疏肝健脾药和活血化瘀药组成，各原料组分是经反复筛选并科学配伍所得。由于肝藏血，主疏泄，性喜条达，脾之运化，亦赖肝气之疏泄。慢性肝炎因邪毒入侵，蕴结于肝，迁延反复不愈，致肝失疏泄，横逆犯脾，脾失健运，气血化生乏源；肝失疏泄，肝气郁结，气久，必将影响血行，损伤正气，故形成久病多瘀，久病多虚之势，朔本寻源，其治在肝，其因在郁，针对病机应以祛邪扶正并举为宜，故选用柴胡为君疏肝解郁以顺肝性，臣以赤芝，补中益脾以培土，取"见肝之病，当先实脾，知肝传脾"之意，君臣相配，疏肝健脾。佐以丹参活血祛瘀与柴胡相佐，一气一血，使气血调畅，加之"丹参一味，功同四物"，活血养血；佐以五味子，五味悉俱，酸咸为主，酸以入肝，滋阴养肝，咸宜走肾，滋水涵木，肝肾乙癸同源，精血互资，与柴胡相伍，一散一收，辛以散邪行气，酸以敛肝益肾，相反相成，既使肝气调畅，又令精血充沛；柴胡又为肝之引经药，秉少阳生发之气，引诸药直入肝经而为使。诸药合用，标本兼顾，祛邪而不伤正，扶正而不恋邪，共凑疏肝健脾扶正活血之功。本发明的中药组合物具有疏肝健脾、扶正活血之功效，用于制备治疗慢性乙型肝炎的药物，该药物用于治疗肝郁脾虚挟瘀证有很好的疗效。从临床试验来看，本发明药物对慢性乙型肝炎的病人(中医称肝郁脾虚兼血瘀证)的治疗效果明显，综合疗效评价，总有效率达82.5%。临床试验的用药过程也未出现明显的不良反应，是临床上值得推广的药物。为了表明本发明药物的治疗效果，本发明进行了动物试验和临床观察试验。试验中所用本发明药物是采用实施例l制得的胶囊剂，称作本发明，由第四军医大学西京医院药剂科提供，规格为每粒含有效成份0.35g。阳性对照药为五灵丸，由西安博爱制药责任有限公司提供，批号20021115，规格为每瓶81g。主要的药效学试验如下所述。在对肝损伤和肝硬化的作用中阳性药选择环磷酰胺、五灵丸和秋水仙碱，得出本发明能够有效地对抗由CC14的脂质过氧化作用所致的肝细胞坏死，能显著阻滞D-GalN诱导小鼠慢性肝损伤，明显地降低D-GalN、LPS诱导损伤原代大鼠肝细胞。有效地阻滞细胞因子对肝细胞介导性损伤。本发明能减轻肝组织损伤，显著抑制小鼠免疫性肝损伤中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸转移酶(AST)活性，同时升高肝匀桨NO水平，使之趋于正常，肝组织内TNF显强阳性，Fn显弱阳性，Kupffer细胞肥大增生，内皮细胞被激活。本发明能加速体内内毒素的清除、稳定肝细胞膜、阻止TNF和Fn参与肝损伤的过程。本发明可显著降低肝硬化大鼠血清中的AST、ALT、ALP、MA0(P〈0.Q1)。其中本发明组(3.0g/kg)的降酶效果与秋水仙碱组(0.001g/kg)、五灵丸组(7.2g/kg)相当。本发明能显著降低肝硬化胶原纤维母细胞生长，抑制胶原合成。本发明治疗组大鼠肝组织结构破坏不明显，肝硬化程度减轻，其中大剂量的治疗效果最佳；同时，治疗组大鼠肝脏细胞凋亡率与组织内iN0S、CD14、TNF-a阳性率显著降低，Spea腿n相关分析肝细胞凋亡与TNF-a、iNOS、CD-14ya阳性表达值有显著相关性(P<0.01，P<0.05)。本发明对慢性肝硬化有明显的治疗作用。药效学研究表明，本发明对四氯化碳的大鼠和小鼠的慢性肝损伤、D-氨基半乳糖所致大鼠和小鼠的急、慢性肝损伤有明显的治疗作用。本发明急性毒性实验和6个月的长期毒性实验结果未发现明显毒性作用。为进一步说明本发明药物的有益效果，采用本发明药物治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚挟瘀证病人的临床观察试验以说明本发明药物的临床疗效。本发明所提出的中药组合药物的临床试验如下(按照上述服用方法及剂量对下述实验组进行同剂量同疗程试验)采用随机、双盲双模拟试验方法，选择年龄18-65岁的男性或女性，中医辨证为肝郁脾虚兼血瘀证，西医诊断符合慢性乙型肝炎，并具有肝功能损伤(ALT^2-5倍正常值)的病例240例，随机分为治疗组和对照组。治疗组给本发明药物，对照组给五灵丸(由西安博爱制药责任有限公司生产)，给药方案治疗组为本发明药物和五灵丸模拟剂(本发明，每日3次，每次5粒+五灵丸模拟剂9g);对照组为本发明模拟剂和五灵丸(本发明模拟剂每闩3次，每次5粒+五灵丸9g)，连服4周为1疗程。为保证盲法的顺利实施，两者外观保持一致，即试验用药品与模拟剂选用胶囊和丸剂颜色均一致。5家研究单位共观察病例239例，其中有效病例220例，本发明组109例，五灵丸组111例，经12周临床治疗降酶疗效评价本发明组显效63例，有效16例，总有效率72.5%，五灵丸显效55例，有效35例，总有效率81.1%，两者比较无显著性差异。五灵丸降ALT作用优于本发明，两者比较P〈0.01，降AST两者作用比较无显著性差异(P>0.05)，降GGT作用本发明组优于五灵丸，两者比较P〈0.01;与治疗前比较两试验药对慢乙肝患者肝功酶谱ALT、AST、GGT、AKP均有显著性降低作用(P〈0.05)。24周随访期试验显示随访期本发明组ALT、AST、GGT水平明显低于五灵丸组(P〈0.01)。本发明组随访24周ALT反跳率为13.2%，五灵丸组反跳率为25.6%，本发明随访24周ALT反跳率明显低于五灵丸，两组比较P〈0.05;AST随访24周本发明组反跳率为5.3%，五灵丸组为17.4%，两组比较P〈0.05;本发明组随访6周和12周GGT反跳率明显低于五灵丸(P〈0.05);随访24周两组反跳率无显著性差异；随访24周观察结果显示本发明降酶疗效优于五灵丸。降黄疸疗效本发明对降低直接胆红素作用优于五灵丸(P〈0.05)。与治疗前比较两试验药均有降黄疸作用(P〈0.05)。本发明组中医证候改善显效76例，有效30例，总有效率97.2%，五灵丸显效87例，有效20例，总有效率96.4%，两组比较无显著性差异(P〉0.05)。与治疗前比较两试验药治疗慢乙肝患者的中医证侯相关症状均有显著改善(P<0.01)。病毒学检査结果显示两组均能降低HBVDNA拷贝，两组间比较无显著性差异(P〉0.05)，与治疗前比较两试验药对HBVDNA拷贝均有明显降低作用(P〈O.OD。综合疗效评价本发明显效58例，有效32例，总有效率82.5%，五灵丸组显效44例，有效57例，90.9%，两组比较无显著性差异。疗效评定标准为参照"中药新药治疗病毒性肝炎临床研究指导原则"和慢性乙型病毒性肝炎的疗效判断标准(中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会于2000年9月在西安联合修订的《病毒性肝炎防治方案》)制订。疗效判定方法为疗效指数=(用药前积分-用药后积分)/用药前积分X100乂显效疗效指数>70%;有效疗效指数》30%;无效疗效指数<30%;全局疗效的比较分别就ITT分析集和PP分析集，采用Mann-WhitneyU检验比较无；本发明、五灵丸两组治疗结束后综合疗效评价的有效率；采用Mann-WhitneyU检验比较两组B超的分级。考虑中心效应时，对PP分析集两组综合疗效情况作GW/Z/检验，差异无统计学意义，结果见表1。不考虑中心效应时，对PP分析集两组综合疗效情况作Mann-WhitneyU检验，差异无统计学意义，结果见表2。表l两组综合疗效的评价(PP分析集，考虑中心效应)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>_^_^_^__合计__Hi_考虑中心效应时，对ITT分析集两组综合疗效情况作C^^^检验，差异无统计学意义，结果见表3。不考虑中心效应时，对工TT分析集两组综合疗效情况作Mann-WhitneyU检验，差异无统计学意义，结果见表4。表3两组综合疗效的评价(ITT分析集，考虑中心效应)疗效情况本发明组五灵丸组c層z2尸值显效5846有效33570.07790.7802无效2412合计115115表4两组综合疗效的评价(ITT分析集，不考虑中心效应)疗效情况本发明组五灵丸组w值iM直显效5846有效3357-0.4400.660无效2412合计115115临床试验结果表明本发明与五灵丸治疗乙型病毒性肝炎均有确切的降酶疗效，降ALT作用五灵丸优于本发明，降AST作用两者相等，降GGT作用本发明优于五灵丸；本发明与五灵丸均有降黄疸作用，降直接胆红素作用本发明优于五灵丸。随访24周观察结果显示本发明治疗效果优于五灵丸。本发明与五灵丸均有明显降低朋VDNA拷贝作用，对肝郁脾虚兼血瘀证的中医证侯群有良好的改善作用，两者作用相等。不良反应事件与试验药物关系的判断标准显示试验药物可能有轻度胃肠道反应。试验与随访期间未发现两种试验药物所致的严重不良反应，亦未发现有心、肾、血液系统的不良反应。两组病人治疗前后均进行了血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、B超及心电图检查，均未发现明显异常变化，在用药过程中也未出现明显与本治疗药物相关的不良反应。具体实施例方式下面通过给出的具体实施例可以进一步说明本发明，但不作为对本发明的限定。实施例1取柴胡342g，灵芝173g，丹参342g，五味子342g。以上4味原料，取柴胡342g粉碎，过筛，留171g细粉，备用，细粉其中不少于95%能通过100120目筛；灵芝、五味子与丹参破碎，加入柴胡粗粉和灵芝10倍量的75%乙醇3.44L，回流提取2次，每次1小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于5070。C减压浓縮至相对密度为l.36-1.38的稠膏；另取五味子和丹参加入五味子和丹参10倍量的95%乙醇6.84L，乙醇回流提取3次，每次1小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于5070'C减压浓缩至相对密度为1.36-1.38的稠膏；两稠膏合并，同时掺入备用柴胡171g细粉，混匀，烘干，粉碎成细粉，混匀，装入胶囊，制成胶囊剂。本发明的制剂不仅限于上述胶囊剂，还可以制备成片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂膏剂等口服剂型。本发明的胶囊剂(0.35g/粒)含有效成份0.35g，口服一次5-6粒，1日3次，连服4周为l疗程。实施例2取柴胡100g，灵芝50g，丹参100g，五味子100g。以上4味原料，取柴胡IOOg粉碎，过筛，留50g细粉，备用，细粉其中不少于95%能通过100120目筛；灵芝、五味子与丹参破碎，加入柴胡粗粉和灵芝12倍量的65%乙醇1.2L，回流提取2次，每次O.5小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于5060。C减压浓縮至相对密度为l.36-1.38的稠膏；另取五味子和丹参加入五味子和丹参12倍量的95%乙醇2.4L，乙醇回流提取2次，每次O.5小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于5060'C减压浓缩至相对密度为1.36-1.38的稠膏；两稠膏合并，同时掺入备用柴胡50g细粉，混匀，烘干，粉碎成细粉，混匀，装入胶囊，制成胶囊剂。实施例3取柴胡500g，灵芝200g,丹参500g，五味子500g。以上4味原料，取柴胡500g粉碎，过筛，留250g细粉，备用，细粉其中不少于95%能通过100120目筛；灵芝、五味子与丹参破碎，加入柴胡粗粉和灵芝8倍量的85%乙醇3.6L,回流提取3次，每次2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于607(TC减压浓縮至相对密度为l.36-1.38的稠膏；另取五味子和丹参加入五味子和丹参8倍量的95%乙醇8.0L，乙醇回流提取3次，每次2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于607(TC减压浓縮至相对密度为1.36-1.38的稠膏；两稠膏合并，同时掺入备用柴胡250g细粉，混匀，烘干，粉碎成细粉，混匀，装入胶囊，制成胶囊剂。实施例4柴胡200g，灵芝100g，丹参200g，五味子200g.其制备方法同实施例1。9实施例5柴胡400g，灵芝200g，丹参400g，五味子400g.其制备方法同实施例1。实施例6柴胡342g，灵芝173g，丹参171g，五味子342g制备方法同实施例1。实施例7柴胡171g,灵芝173g，丹参342g，五味子171g制备方法同实施例1。实施例8柴胡100g，灵芝300g，丹参170g，五味子340g制备方法同实施例1。实施例9柴胡340g，灵芝50g，丹参500g，五味子340g制备方法同实施例1。实施例10.柴胡500g，灵芝170g,丹参100g，五味子100g制备方法同实施例l。实施例11柴胡330g，灵芝170g，丹参168g，五味子.500g制备方法同实施例1。10权利要求1、一种治疗慢性乙型肝炎的中药组合物，其特征在于它是由下述重量份数的原料制成的柴胡100～500份，灵芝50～300份，丹参100～500份，五味子100～500份。2、根据权利要求l所述的一种治疗慢性乙型肝炎的中药组合物，其特征在于所述各原料的重量份数是柴胡200400份，灵芝100200份，丹参200400份，五味子200400份。3、根据权利要求l所述的一种治疗慢性乙型肝炎的中药组合物，其特征在于各原料的重量份数是.柴胡342份，灵芝173份，丹参342份，五味子342份。4、一种治疗慢性乙型肝炎的中药组合物，其制备方法包括如下步骤1)、按下述重量份数称取原料柴胡100500份，灵芝50200份，丹参100500份，五味子100500份；2)、将柴胡的一半粉碎成粗粉，灵芝、五味子与丹参破碎，将另一半柴胡粉碎成细粉，备用；3)、加入柴胡粗粉、灵芝重量8-12倍量的65-85%乙醇，加热温度65。C，回流提取l-3次，每次提取0.5-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于50-70。C浓縮至相对密度为1.36-1.38的稠膏；4)、加入五味子、丹参重量8-12倍量的浓度95%的乙醇，加热回流提取2-4次，每次提取O.5-2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，并于50-70。C浓縮至相对密度为1.36-1.38的稠膏；5)、将歩骤3)、歩骤4)得到的稠膏合并，与步骤2)得到的另一半柴胡细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，混匀，制成所述的中药组合物。5.根据权利要求1-3任一项所述的一种治疗慢性乙型肝炎的中药组合物，其特征在于所述的中药组合物可以制成胶囊剂，还可以制备成片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂膏剂口服剂型。6.根据权利要求5所述的一种治疗慢性乙型肝炎的中药组合物的制备方法，其特征在于所述细粉均能通过100目筛，其中不少于95%能通过120目筛。7.根据权利要求5所述的一种治疗慢性乙型肝炎的中药组合物的制备方法，其特征在于所述中药组合物在制备治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚挟瘀证药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种具有疏肝健脾、扶正活血功效的治疗慢性乙型肝炎的中药组合物及制备方法，其特征在于它是由下述重量份数的原料制成的柴胡100～500份，灵芝50～300份，丹参100～500份，五味子100～500份。其制备方法包括如下步骤1)按重量份数称取原料；2)将柴胡粉碎成粗、细粉各半，灵芝、五味子与丹参破碎，3)在柴胡粗粉和灵芝中加入乙醇，回流提取，过滤，浓缩为稠膏；4)在五味子、丹参加入乙醇，回流提取，过滤，浓缩为稠膏；5)稠膏合并，与另一半柴胡细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，混匀，制成所述的中药组合物。该药物具有疏肝、健脾、活血的功效，可用于治疗肝郁脾虚挟瘀症的慢性乙型肝炎，其临床治疗效果好，安全性高。文档编号A61K36/57GK101474254SQ20091002098公开日2009年7月8日申请日期2009年1月20日优先权日2009年1月20日发明者张英志,李晓玮,王俊琴,王胜春,瞿新红,胡咏武,赵辉萍,马福成申请人:中国人民解放军第四军医大学