专利名称：用于治疗肥胖的抗惊厥剂氨基磺酸酯衍生物的制作方法
背景技术：
式Ⅰ化合物是结构上新颖的抗癫痫化合物，
动物实验表明其是高效的抗惊厥剂(Maryanoff,B.E,Nortey,S.O.,Gardocki,J.F.,Shank,R.P.和Dodgson,S.P.，医药化学杂志30,880-887,1987；Maryanoff,B.E.,Costanxo,M.J.,Shank,R.P.,Schupsky,J.J.,Ortegon,M.E.，和Vaught,J.L.生物有机与医药化学快报3,2653-2656,1993,McComsey,D.F.和Maryanoff,B.E.，有机化学杂志59,2652,1995)。这些化合物包含在美国专利Nos.4,513,006中。这些化合物之一2,3∶4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，通称为托吡酯，已在人类癫痫病的临床试验中被证实可有效地作为辅助疗法或作为单一疗法而用于治疗单纯型和复合型局部癫痫发作，以及继发的全身化癫痫发作(E.FAUGHT,B.J.WILDER,R.E.RAMSEY,R.A.REIFE,L.D.KRAMER,G.W.PLEDGER,R.M.KARIM等人，癫痫36(S4)33,1995；S.K.SACHDEO,R.C.SACHDEO,R.A.REIFE,P.LIM和G.PLEDGER，癫痫36(S4)33,1995)，并且目前在英国、芬兰、美国和瑞典广泛销售，用于治疗有或没有继发全身化癫痫发作的单纯和复合型局部癫痫发作，并已在世界上多数国家提出希望获得法定批准的申请。
最初在传统的小鼠最大电休克癫痫发作(MES)实验中发现式Ⅰ化合物有抗惊厥活性(SHANK,R.P.,GARDOCKI,J.F.,VAUGHT,J.L.,DAVIS,C.B.,SCHUPSKY,J.J.,RAFFA,R.B.,DODGSON,S.J.,NORTEY,S.O.，和MARYANOFF,B.E.，癫痫35,450-460,1994)。随后的研究显示式Ⅰ化合物在大鼠MES实验中也是高效的。最近发现托吡酯在癫痫的几种啮齿动物模型中(J.NAKAMURA,S.TAMURA,T.KANDA,A.ISHII,K.ISHIHARA,T.SERIKAWA,J.YAMADA和M.SASA，欧洲药理学杂志254,83-89,1994)，和在激动致癫痫的动物模型中(A.WAUQUIER和S.ZHOU，癫痫研究24,73-77,1996)能有效地阻止癫痫发作。
有关托吡酯的最近临床前研究显示了其以前未被发现的药理学性能，它提示托吡酯在治疗肥胖症方面是有效的。
发明的公开因此，我们已发现下列式Ⅰ化合物可用于治疗巴胖
其中X是O或CH2，而R1,R2,R3,R4和R5如下文中所定义。优选实施方式的详细描述本发明的氨基磺酸酯是下述式(Ⅰ)化合物
其中X是CH2或氧；R1是氢或烷基；和R2,R3,R4和R5各自独立地为氢或低级烷氧基，当X是氧时，R2与R3和/或R4与R5可以一起为下式(Ⅱ)的亚甲二氧基
其中R6和R7是相同或不同的，可以是氢、低级烷基或是烷基且相互结合形成环戊基或环己基环。
R1特别是氢或约1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基和异丙基。此说明书中的烷基包括直链和支链烷基。R2、R3、R4、R5、R6和R7的烷基有约1-3个碳原子，包括甲基、乙基、异丙基和正丙基。
一组特定的式(Ⅰ)化合物是，其中X为氧，而R2与R3，和R4与R5均一起为式(Ⅱ)的亚甲二氧基，其中R6和R7均为氢、烷基，或结合形成一个螺环戊基或环己基环，尤其是R6和R7均为烷基如甲基。第二组化合物是，其中X是CH2，而R4和R5结合形成苯环。第三组式(Ⅰ)化合物是其中R2和R3均为氢。
可以按以下方法合成式(Ⅰ)化合物(a)结构式为RCH2OH的醇与结构式为ClSO2NH2或ClSO2NHR1的氯氨基磺酸酯在碱如a-丁醇钾或氢化钠的存在下，在约-20℃-25℃的温度下，在诸如甲苯、THF或二甲基甲酰胺等溶剂中进行反应，其中R是下式(Ⅲ)部分
(b)结构式为RCH2OH的醇与结构式为SO2Cl2的磺酰氯在碱如三乙胺或吡啶存在下，在约-40℃至25℃的温度下，在诸如二乙醚或二氯甲烷等溶剂中反应生成结构式为RCH2OSO2Cl的氯磺酸酯。
然后式RCH2OSO2Cl的氯磺酸酯与式R1NH2的胺在约40℃至25℃的温度下，在溶剂如二氯甲烷或乙腈中反应生成式(Ⅰ)化合物。方法(b)的反应条件在T.Tsuchiya等人，四面体快报NO.36,3365-3368页(1978)中也有记载。
(c)氯磺酸酯RCH2OSO2Cl与金属叠氮化物如叠氮化钠在诸如二氯甲烷或乙腈等溶剂中反应得到如M.Hedayatullah在《四面体快报》，2455-2458(1975)中所描述的式RCH2OSO2N3的叠氮磺酸酯。然后将该叠氮磺酸酯还原成式(Ⅰ)的化合物，其中R1是由催化氢化产生的氢，如用贵金属和H2的催化氢化反应，或通过铜金属在溶剂如甲醇中加热。
式RCH2OH的起始物质可以通过市售得到或按本领域已知的方法得到。例如，其中R2与R3，以及R4与R5相同并具有式(Ⅱ)结构的式RCH2OH的起始物质可以按R.F.Brady在《碳水化合物研究》，14卷，35-40页(1970)所述的方法，或通过具有R6COR7酮或醛结构的三甲基硅烯醇醚与果糖在约25℃下，在卤化碳类溶剂如二氯甲烷中，在质子酸如盐酸或路易斯酸如氯化锌的存在下反应得到。G.L.Larson等人在《有机化学杂志》38卷22期3935页(1973)中记载了三甲基硅烯醇醚反应。
进而，如H.O.House在《现代合成反应》，第2版，45-144页(1972)中所述，可以采用标准还原技术，如与氢化锂铝、硼氢化钠或甲硼烷-THF配合物在惰性溶剂如二甘醇二甲醚、四氢呋喃或甲苯中在约为0℃至100℃的温度下反应，从而将式RCHOH和RCHO的羧酸和醛还原成式RCH2OH化合物。
也可以利用美国专利NO.4,513,006公开的方法制备式Ⅰ化合物，将此专利结合于此作为参考。
式Ⅰ化合物包括各种单独的异构体及其外消旋化合物，例如，6元环上的R2、R3、R4和R5的各种α-和β-连接物，即在附图
平面的上方和下方。优选亚甲二氧基(Ⅱ)中的氧连接在6元环的同一侧。
式(Ⅰ)化合物在治疗肥胖中的活性首先在几项临床前长期(3个月到2年)研究中得到证明。在低至10mg/kg剂量口服的情况下，托吡酯可以显著降低啮齿动物和狗的重量增长率或引起重量减轻。这些研究所作的食物消耗分析表明托吡酯对体重的影响主要是降低代谢率而不是降低食物消耗。在给癫痫病人服用托吡酯的临床研究中，体重降低是统计学上具显著意义的副作用。
为了治疗肥胖，对-般的成年人可以按约50到200mg范围内的日剂量使用式(Ⅰ)化合物，通常将此剂量分为两次服用。每单位剂量应含有约25到100mg的活性成分。
为制备本发明的药物组合物，按照常规的药物配制技术将一种或多种式(Ⅰ)的氨基磺酸酯化合物与药物载体充分混合，其中根据用药所需的剂型，如口服、栓剂或肠胃外剂型可以采用多种形式的载体。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何一种常用药物介质。因此，对于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，如粉剂、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂和类似物质。由于片剂和胶囊服用方便，它们代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然使用的是固体药物载体。如果需要，片剂可以采用标准工艺包覆糖衣或肠溶衣。可以使用可可脂作为载体制备栓剂。对于肠胃外剂型，载体通常包括无菌水，而为了如助溶或保存的目的，也可以包括其它成分。也可以使用适宜的液体载体、悬浮剂和类似物质来制备注射用悬液。托吡酯通常采用含有25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂口服用药。这些片剂中含有下列非活性成分含水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉甘醇酸酯钠、硬脂酸镁、纯净水、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、合成氧化铁和多乙氧基醚。
本文中的药物组合物如药片、胶囊、粉针剂、茶剂、栓剂等，每剂量单位将含有大约25到200mg的活性成分。
权利要求
1．一种治疗肥胖的方法，它包含给患此病的哺乳动物服用治疗此病有效量的式Ⅰ化合物
其中X是CH2或氧；R1是氢或烷基；和R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或低级烷基，且当X是氧时，R2与R3和/或R4与R5一起为下式(Ⅱ)的亚甲二氧基
其中R6和R7是相同或不同的，可以是氢、低级烷基或是烷基且相互结合形成环戊基或环己基环。
2．根据权利要求1所述的方法，其中式Ⅰ化合物是托吡酯。
3．根据权利要求1所述的方法，其中治疗有效量是约50-400mg。
4．根据权利要求1所述的方法，其中量是约25-200mg。
全文摘要
本发明公开了用于治疗肥胖的抗惊厥剂衍生物。
文档编号H01R12/14GK1224352SQ97195909
公开日1999年7月28日 申请日期1997年6月23日 优先权日1996年6月28日
发明者R·P·尚克 申请人:奥索·麦克尼尔药品公司