专利名称：局部杀体外寄生虫剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含昆虫生长调节剂的局部施药用杀体外寄生虫剂组合物，及其 在减少或抑制体外寄生虫成熟的处理方法中的用途。具体而言，所述局部组合物可以用在 减少或抑制寄生于动物身上的蚤类和蜱类成熟的处理方法中。
背景技术：
诸如烯虫酯、烯虫乙酯、烯虫炔酯、苯氧威、吡丙醚、环丙氨嗪、氟脲杀(dimilin) 和双苯氟脲等昆虫生长调节剂(IGR)是一类抑制壳质合成或抑制寄生虫由不成熟阶段(如 卵和幼虫)发展为成虫的杀虫剂。可使用昆虫生长调节剂处理的常见体外寄生虫包括蚤类和蜱类，例如，蚤目和猫 栉头蚤和犬栉头蚤、如致痒蚤等人蚤、如印鼠客蚤等鼠蚤和如牛和狗的那些蜱类(前者例 如为微小牛蜱，后者例如为血红扇头蜱)。已知的局部杀体外寄生虫剂组合物可以为点涂(spot-on)产品的形式。通常，仅 将几毫升此类含有杀体外寄生虫剂的点涂产品施用在动物背部的局部区域上。施药24小 时后，动物的整个皮肤表面都受到所述杀体外寄生虫剂的保护。据信，该杀虫剂在施用后即 刻吸附在皮肤表面上并溶解在皮肤皮脂中，并从该处通过扩散而沿表面传播。据信，杀虫剂 的蓄积处形成在皮脂腺中，由此提供长期的药物供应，例如提供6周 8周的保护。含对蜱类有效的烯虫酯的制剂的实例包括美国专利第5，194，264号，其中描述了 水性/极性溶剂烯虫酯组合物。美国专利第6，492，419号公开了一种昆虫生长调节剂(IGR) 处于赋形剂中的组合物，所述赋形剂包含悬浮剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或 其混合物，和水性载体。现存的一种烯虫酯-氟虫腈组合点涂产品(Frontline Plus)将这两种产品溶解 在乙醇和多种辅料中，所述辅料包括为了获得稳定性且抑制特别是在动物皮肤表面上的活 性物的结晶所需的聚维酮、二乙二醇单乙醚和抗氧化剂。已知的制剂通常需要溶剂的混合物和/或存在一种或多种结晶抑制剂，以提供防 止其中活性物(IGR)从经处理的动物的皮肤表面析出晶体的稳定的组合物。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种包含昆虫生长调节剂(特别是烯虫酯)的用于对 人类或动物施用的稳定的局部组合物，所述组合物优选不需在溶剂体系中存在佐剂和/或 结晶抑制剂，并且在已处理数周的人类或动物的表面上还提供有效水平的杀虫活性。本发明的第一方面提供了一种包含昆虫生长调节剂和至少一种C6-C12中链甘油三 酯的局部杀体外寄生虫剂组合物，其中，所述组合物包含相对于总组合物至少为60% (重 量/体积，w/v)的甘油三酯。本发明的第二方面提供了一种在以治疗法处理人体或动物体的方法中使用的如 本文所述的组合物。
本发明的第三方面提供了在减少或抑制动物皮肤上的体外寄生虫幼虫成熟的处 理方法中使用的如本文所述的组合物，其中，将所述组合物在局部施用在动物的皮肤上。本发明的第四方面提供了本文所述的组合物用于减少或抑制动物皮肤上或动物 环境中的外寄生虫幼虫成熟中的应用。本发明的第五方面提供了一种试剂盒，所述试剂盒在同一包装体中分别包含至少 一个含有本文所述的组合物的容器和至少一个含有选自抗氧化剂和其它活性物中的至少 一种佐剂的容器。本发明人意外地发现，通过使用包含至少为60% (w/v)的至少一种C6-C12中链甘 油三酯的溶剂，可以生产稳定的局部组合物，而无需包含额外的佐剂或其它结晶抑制剂。形 成不含结晶抑制剂的稳定的局部组合物是有利的，因为该产品可以更容易、更迅速和更低 廉地进行生产，同时仍能提供用于减少或清除体外寄生虫的高效且有效的局部组合物。意 外地发现，即使没有额外的结晶抑制剂存在，所述组合物在施用后也不会在动物的皮肤上 结晶。还发现，这些组合物具有良好的可贮藏能力。此外，这些组合物不对施用部位的皮肤 产生刺激，或者只对施用部位的皮肤产生较低的刺激。
具体实施例方式本文限定的每一方面可以与任何一个或多个其它方面相结合，除非明确指出了相 反的情况。特别是，指明为优选或有利的任何特征可以与一个或多个任何其它指明为优选 或有利的特征相结合。优选的是，昆虫生长调节剂选自烯虫酯、烯虫乙酯、烯虫炔酯、苯氧威、吡丙醚、环 丙氨嗪、氟脲杀和双苯氟脲及其两种以上的混合物。最优选的是，昆虫生长调节剂为烯虫酯。昆虫生长调节剂可以0. 100% (重量/体积，w/v)存在，优选为以 40% (w/v)存在，更优选为5% 20% (w/v)，最优选为8% 15% (w/v)，进而更优选为以12% (w/v)存在。本文所用的术语"C6-C12中链甘油三酯”包括所有药学或兽医可接受的饱和或不饱 和脂肪族甘油三酯，所述甘油三酯的链中具有6 12个碳原子。C6-C12中链甘油三酯可以是单一的甘油三酯，也可以是两种以上的混合物。实例为 C6、C8、C10和/或C12链甘油三酯。适合的甘油三酯为neobee油、椰子油和棕榈仁油。优选的是，中链甘油三酯衍生自棉籽油。优选的是，组合物包含至少80% (w/v)、更优选至少90% (w/v)的至少一种中链甘 油三酯。组合物可以包含相对于全部组合物至少80% (w/v)、更优选至少90% (w/v)的特 定中链甘油三酯，例如C6、C8、C10或C12链甘油三酯。组合物可以包含相对于全部组合物至 少80% (w/v)、更优选至少90% (w/v)的至少两种或更多种中链甘油三酸酯。优选的是，本发明的组合物为非水性组合物。优选组合物包含相对于全部组合物 为小于(w/v)、更优选小于0.5% (w/v)的水。最优选的是，组合物不含任何水。局部组合物中可以存在其它适用溶剂。适用的其它溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、 苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、 乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液态聚氧乙二醇、丙二醇、
42-吡咯烷酮，特别是N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯及其两 种以上的混合物。优选的附加溶剂为乙醇、异丙醇、苯甲醇或丁醇。优选的是，本发明的组合物不含结晶抑制剂。这具有下述优点组合物可以更低廉 且更高效地进行制备，同时仍然保持有效。有利的是，本发明的组合物包含相对于全部组合物为小于25% (w/v)，更优选为 小于10% (w/v)，更优选为小于(w/v)的结晶抑制剂。本文所用的术语“结晶抑制剂”可以用来指代抑制昆虫生长抑制剂在组合物中形 成晶体的试剂或物质。结晶抑制剂优选符合以下测试其中，20°C下将IOml包含10% (w/ ν)抑制剂的组合物放置在玻璃载玻片上，保持24小时。然后以肉眼观察该载玻片。可接受 的抑制剂是它的加入使得生成了很少晶体或者未生成晶体的那些抑制剂，所述情况具体是 少于10个晶体、优选少于5个晶体、更优选为0个晶体。本文所用的术语“结晶抑制剂”不 包括脂肪酸或C4-C24脂肪族酸。在一个替代性实施方式中，本发明的组合物可以包含至少一种结晶抑制剂。合适 的结晶抑制剂是本领域中已知的，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和 乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化山梨聚糖 酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、如甲基丙烯酸酯等丙烯酸衍生物、烷基硫酸盐，特别是十二烷 基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠；阳离子表面活性 剂，如式N+R' R”R”’ R””Y_的水溶性季铵盐，其中基团R为烃基(可选的是经羟基化的)，并 且Γ为诸如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子等强酸的阴离子；十六烷基三甲基溴化铵为可 使用的阳离子表面活性剂，基团R可选为经羟基化的烃基时的式NR’ R”R”’的铵盐；十八胺 盐酸盐为可使用的阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂如可选进行聚氧乙烯化的山梨聚 糖酯(特别是聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯 化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物，两性表面活性剂 如十二烷基取代的甜菜碱化合物，或者优选这些结晶抑制剂中的至少两种物质的混合物。 优选的是，结晶抑制剂为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、苯甲醇和/或卵磷脂。组合物可以包含选自抗氧化剂和其它活性物中的至少一种佐剂。合适的抗氧化剂包括但不限于丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯、抗坏血 酸、α -、β -或Y -生育酚、偏二亚硫酸钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠及其两种以上的混合 物。优选的抗氧化剂为丁基羟基茴香醚(BHA)和丁基化羟基甲苯。抗氧化剂的加入可有利 于延长组合物的储藏寿命。优选的是，相对于全部组合物，组合物中抗氧化剂存在的浓度为0.005% (w/v)，更优选为 0.01% 0.05% (w/v)。其它活性物可以选自其它苯基吡唑、多杀菌素(spinosad)、非甾体抗炎药 (NSAID)、甾体抗炎药、大环内酯、米尔倍霉素肟(milbemycine oxime)、昆虫生长调节剂、壳 质合成抑制剂和RNA抑制剂中的一种或多种。合适的非留体抗炎药(NSAID)包括但不限于布洛芬、卡洛芬、美洛昔康和对乙酰氨基酚。合适的留体抗炎药包括但不限于可待因、可的松和氢化可的松。米尔倍霉素肟的实例包括但不限于阿维菌素、伊维菌素、赛拉菌素、莫西菌素、阿巴克丁和多拉克汀。合适的昆虫生长调节剂包括但不限于烯虫酯、吡丙醚、烯虫炔酯和苯氧威。壳质合成抑制剂的实例包括但不限于杀铃脲、虱螨脲、氯代氟佐隆 (chlorofluazuron)禾口氟佐隆。其它活性物的适用量取决于采用的活性物。相对于全部组合物，其它活性物存在 的浓度通常为0. 30% (w/v)，优选为5% 20% (w/v) 0其它活性物包括可与本发明的组合物一起喷淋、喷射或涂抹在皮肤上的试剂。这 些活性物包括例如喷雾器所需的常用推进气体，如丙烷、丁烷、二甲醚、CO2或卤代低级烷基 气体(例如，卤代C1-C4烷基)及其两种以上的混合物。在本发明的一个实施方式中，组合物由昆虫生长调节剂和包含至少一种C6-C12中 链甘油三酯的溶剂构成。本发明的组合物通常通过简单混合上述组分制备。有利的是，首先将昆虫生长调 节剂混合至主溶剂中，然后加入其它成分或佐剂。本发明的组合物通常用于宠物、特别是猫和狗，并且一般通过附着在皮肤上施用 (“点涂”或“浇淋”(pour on)施用)。这通常是针对表面积小于IOcm2 (—般为5cm2 IOcm2)的区域进行的局部施用。组合物可以例如在一个点或两个以上的点处施用，并优选 定位在动物双肩之间。组合物在附着后扩散，特别是扩散至动物整个身体各处，然后干燥， 且不会发生结晶或改变皮毛的外观(特别是不存在任何淡白色淤积物或任何积尘外观)或 手感。本发明的组合物可以是点涂制剂或喷雾制剂。本发明的组合物可以是对动物点涂施用的浓缩的乳液、微乳液、悬浮液或溶液的 形式。在次优选的实施方式中，组合物可以是浇淋类型的喷雾、乳液、微乳液、悬浮液或溶 液，或者是用于局部施用的油、霜、膏或任何其它流体制剂的形式。本发明的组合物因其功效、作用速度和动物的毛发在施用及干燥后宜人的外观而 特别有利。优选的是，对小型动物如猫和狗每4周施用本发明的组合物，更优选每8周或12 周施用本发明的组合物。对于狗的施用量通常为0. 25ml 3ml，对于猫的施用量通常为0. 25ml 1ml。本发明的组合物可用于治疗人类、大型和小型动物、鸟和爬行动物的昆虫感染。优 选的是，所治疗的动物为人类、牛、马、鸟或小型动物。最优选的是其为猫或狗。治疗的动物 体型越大，施用组合物的剂量越大。本发明的组合物特别适用于施用给狗和猫。本发明的组合物的施用优选为对每kg动物体重提供lmg/kg 30mg/kg剂量的昆 虫生长调节剂，更优选为5mg/kg 25mg/kg，还更优选为10mg/kg 20mg/kg。本发明的组合物可用于通过消除或减少受感染动物中成熟的体外寄生虫，并通过 消除或减少对受感染动物的相应的刺激(无论程度轻重)，而改善动物皮毛的外观和质地。 本发明的一个目的是通过减少或消除存在于动物皮毛中的成熟寄生虫而提供清洁动物皮 毛的非治疗性方法。经处理的动物具有更好看和触感更好的毛发。另外，本发明的组合物可以作预防性使用，以抑制或减少如蚤类乃至蜱类等体外 寄生虫幼虫的成熟。可使用组合物使得将经处理的动物作为载体使用，从而根除或减少动 物环境(例如卧垫、地毯、地板和墙壁)中的昆虫(例如蜱类)。
在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗处理方法，可将组合物用在所述处理 方法中，以抑制动物皮肤上的体外寄生虫幼虫的成熟，其中所述组合物局部地施用于动物 的皮肤上。此处所述的方法可用于控制体外寄生虫、特别是蜱类。本发明的一个方面提供了本文所述的组合物在制造用于抑制或减少动物皮肤上 的体外寄生虫幼虫成熟的药物中的应用。本发明的另一实施方式提供了用于抑制和减少动物皮肤上的体外寄生虫幼虫成 熟的方法，所述方法包括将本文限定的局部组合物施用在动物皮肤上。优选的是，所述局部 组合物为点涂组合物的形式。优选的是，所述组合物施用在动物的双肩之间。优选的是，所 述动物是狗或猫。优选的是，所述组合物包含烯虫酯。优选的是，将组合物以单位剂型施用。本发明的一个方面提供了一种试剂盒，所述试剂盒在同一包装体中分别包含至少 一个含有如本文所述的组合物的容器和至少一个含有选自抗氧化剂和其它活性物中的至 少一种佐剂的容器。所述其它活性物选自苯基吡唑、多杀菌素、非留体抗炎药(NSAID)、甾体 抗炎药、大环内酯、米尔倍霉素肟、其它昆虫生长调节剂、壳质合成抑制剂和RNA抑制剂中 的一种或多种。优选的是，其它活性物为昆虫生长调节剂。可选的是，在施用本发明的局部组合物的同时、之前或之后，可以向动物皮肤施用 另一活性试剂。所述另一活性试剂施用在动物身上的位置可以与本发明的组合物所施用的 位置相同或不同。优选的是，所述另一活性物为昆虫生长调节剂。其它活性物可选自苯基 吡唑、多杀菌素、非甾体抗炎药(NSAID)、甾体抗炎药、大环内酯、米尔倍霉素肟、其它昆虫生 长调节剂、壳质合成抑制剂和RNA抑制剂中的一种或多种。所述另一活性物可以同时施用， 也可以交替施用。例如，可以使用双头涂药器施用所述活性物，所述双头涂药器中分别盛放 含有两种活性物的组合物，而可以同时或交替地控制释放一种或两种活性物。参考以下非限制性实施例，本发明可以得到进
制备含有以下浓度(W/V)的本发明的组合物
实施例1
烯虫酯12% (w/v)
Neobee 油 q. s.(足量)100%
皮肤耐受性测试
对猫和狗进行皮肤耐受性测试。
未观察到刺激
未观察到结晶
权利要求
1. 一种局部杀体外寄生虫剂组合物，所述组合物包含昆虫生长调节剂和至少一种 C6-C12中链甘油三酯，其中，所述组合物包含相对于全部组合物至少为60% (w/v)的甘油三
2.如权利要求1所述的组合物，所述组合物包含相对于全部组合物至少为80%(w/v) 的甘油三酯。
3.如权利要求2所述的组合物，所述组合物包含相对于全部组合物至少为90%(w/v) 的甘油三酯。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物由昆虫生长调节剂和甘油三酯组成。
5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述甘油三酯包含己酸甘油三酯、辛 酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或十二酸甘油三酯或其两种以上的混合物。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述昆虫生长调节剂选自烯虫酯、烯 虫乙酯、烯虫炔酯、苯氧威、吡丙醚、环丙氨嗪、氟脲杀和双苯氟脲及其两种以上的混合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，所述昆虫生长调节剂为烯虫酯。
8.如权利要求1 3或5 7中任一项所述的组合物，所述组合物包含选自抗氧化剂 和其它活性物中的至少一种佐剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其中，所述其它活性物选自苯基吡唑、多杀菌素、非甾 体抗炎药(NSAID)、留体抗炎药、大环内酯、米尔倍霉素肟、其它昆虫生长调节剂、壳质合成 抑制剂和RNA抑制剂中的一种或多种。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述昆虫生长调节剂以相对于全部 组合物为0. 40% (w/v)的浓度存在。
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物为动物用点涂或喷雾制剂的 形式。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于以治疗法处理人体或动 物体的方法中。
13.如权利要求1 11中任一项所述的组合物，所述组合物用在减少或抑制动物皮肤 上的体外寄生虫幼虫成熟的处理方法中，其中，将所述组合物局部地施用在所述动物的皮 肤上。
14.权利要求1 11中任一项所述的组合物在制造用于减少或抑制动物皮肤上的体外 寄生虫幼虫成熟的药物中的应用。
15.权利要求1 11中任一项所述的组合物用于减少或抑制动物皮肤上或动物环境中 的体外寄生虫幼虫成熟中的应用。
16.一种试剂盒，所述试剂盒在同一包装体中分别包含至少一个含有如权利要求1 11中任一项所述的组合物的容器和至少一个含有选自抗氧化剂和其它活性物中的至少一 种佐剂的容器。
17.如权利要求16所述的试剂盒，其中，所述其它活性物选自苯基吡唑、多杀菌素、非 甾体抗炎药(NSAID)、留体抗炎药、大环内酯、米尔倍霉素肟、其它昆虫生长调节剂、壳质合 成抑制剂和RNA抑制剂中的一种或多种。
全文摘要
一种局部杀体外寄生虫剂组合物，所述组合物包含昆虫生长调节剂和至少一种C6-C12中链甘油三酯，其中，所述组合物包含相对于全部组合物至少为60％(w/v)的甘油三酯。
文档编号A01N47/34GK101998825SQ200980112886
公开日2011年3月30日 申请日期2009年3月11日 优先权日2008年3月12日
发明者维利·布莱克利, 莉莲·克劳梅 申请人:奴布卢克实验室有限公司