本发明涉及一种含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物即5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚类化合物作为杀菌剂的应用。
背景技术：
自1883年Knott发现含吡唑环的安替比林具有镇痛消炎及退热作用，1950年美国Rubbe公司开发出具有杀菌活性的吡唑类化合物以来农药工业进入了快速发展时期，吡唑类衍生物作为杂环化合物中一个重要类别在新药研发领域具有重要地位。由于吡唑类化合物表现出的高效、低毒和结构多样性的特点，许多新型、高效、对环境友好的吡唑类衍生物的农药品种也应运而生，目前市场上此类农药应用范围极其广泛，包括除草、杀虫/杀螨、杀菌和植物生长调节等多个领域。已成功开发出多个抗菌剂品种，如：绿叶宁、安种宁、茂叶宁、唑菌胺酯等。另一方面，1,3,4-噻二唑类化合物是药物中间体，具有广泛的生物活性，在医药和农药方面具有抗菌，抗病毒，抗肿瘤，抗抑郁和抗焦虑活性，调节植物生长等方面生物活性，可以用来制备抗菌药、消炎药、植物生长调节剂、驱虫药等，还可做杀菌剂例如防止水稻百叶枯病、柑橘溃疡病、蕃茄青枯病等病害，如现已商品化的农药噻酰菌胺、活化酯等。另一方面，在新农药创制中通过利用生物活性叠加原理，将吡唑环衍生物结构和1,3,4-噻二唑五元杂环分子片段叠加，将有望获得具有优良生物活性的化合物。本发明专利即是按照此思路合成了一系列新颖具有杀菌活性的含吡唑环和其他杂环的噻二唑类化合物。
技术实现要素：
本发明目的是提供一种含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物即5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚类化合物作为杀菌剂的应用。
所述的一种含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物作为杀菌剂的应用，含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物的结构式如式(I)所示：
式(I)中：R为氰基，苯基，3,4-二氯苯基，2,4-二氯苯基，对氯苯基，间氯苯基，邻氯苯基，邻氟苯基，对溴苯基，对氰基苯基，2-氯-5-噻唑基。
所述的应用，其特征在于用于防治水稻纹枯病菌、番茄早疫病、瓜类炭疽病、黄瓜灰霉病菌。
所述的含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
1)将三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在乙酸酐中回流反应，反应结束后减压蒸馏得粗产品，如式(Ⅱ)所示的化合物(E)-2-乙氧基亚甲基-4,4,4-三氟-3-乙酰乙酸甲酯；
2)将式(Ⅱ)所示的化合物与甲基肼在有机溶剂中55-65℃反应，反应结束后减压蒸馏、萃取，得式(Ⅲ)所示的化合物；
3)将式(Ⅲ)所示的化合物与水合肼在有机溶剂中回流反应，得式(Ⅳ)所示的化合物；
4)将式(Ⅳ)所示的化合物加入乙醇中，然后在碱性物质存在下，逐滴加入二硫化碳室温过夜反应，析出固体后抽滤得式(V)所示的化合物；
5)冰浴下，将式(V)所示的化合物加入到浓硫酸中，室温反应，反应结束后缓缓倒入碎冰中，析出固体后抽滤得式(Ⅵ)所示的化合物。
6)将式(Ⅵ)所示的化合物加入到有机溶剂中，在碱性物质存在下与卤代物RCH2X室温过夜反应，反应结束后倒入碎冰中析出固体，抽滤并重结晶得目标化合物式(I)，卤代物RCH2X中的R为氰基，苯基，3,4-二氯苯基，2,4-二氯苯基，对氯苯基，间氯苯基，邻氯苯基，邻氟苯基，对溴苯基，对氰基苯基或2-氯-5-噻唑基；
所述的含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中三氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯与乙酸酐的物质的量之比为1:1.0～2.0:2.0～3.0.
所述的含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、甲苯中的一种或几种混合物，有机溶剂体积用量以式(Ⅱ)化合物的物质的量计为0.5～1.0mmol/ml，式(Ⅱ)所示的化合物与甲基肼的物质的量之比为1:1.5～2.0.
所述的含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中所述有机溶剂为甲醇或乙醇，有机溶剂体积用量以式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量计为0.5～1.0mmol/ml；式(Ⅲ)化合物与水合肼的物质的量之比为1:1.5～3.0。
所述的含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中所述碱性物质为碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，式(Ⅳ)所示的化合物与二硫化碳的物质的量之比为1:1.0～2.0。
所述的含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中浓硫酸体积用量以式(V)所示的化合物的物质的量计为0.1～0.5mmol/mL。
所述的含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物的制备方法，其特征在于步骤6)中所述有机溶剂为丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合物，有机溶剂体积用量以式(Ⅵ)所示的化合物的物质的量计为0.1～0.3mmol/ml；所述碱性物质为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种混合物；重结晶用的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、氯仿或石油醚中的一种或几种的混合物。
所述的含三氟甲基吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物的制备方法，其特征在于步骤6)中式(Ⅵ)所示的化合物与卤代物的物质的量之比为1：1.0～1.5。
本发明的合成过程如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚类化合物作为杀菌剂的应用，特别是对水稻纹枯病菌、番茄早疫病、瓜类炭疽病、黄瓜灰霉病菌的杀菌效果良好，该化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明的含吡唑的噻二唑-2-硫醚类化合物(I)可以如下方法合成：
1)1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,式(III)的合成
将三氟乙酰乙酸乙酯(40mmol)，原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(0.12mol)中回流反应8小时，反应结束后减压蒸馏，得粗产品式(II)；冰浴下，逐滴将式(II)(40mmol)滴入到甲基肼(60mmol)与乙醇(20mL)混合液中，60℃反应8小时，反应结束后减压蒸馏，加入乙酸乙酯(20mL)与饱和食盐水萃取，有机层用无水硫酸钠除水后悬蒸，得式(III)1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
2)1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰肼，式(IV)的合成
将式(III)化合物5mmol加入到10mL乙醇中，搅拌下加入80％水合肼10mmol，回流反应10小时，反应结束后加压蒸馏，析出固体，用水冲洗抽率，得式(IV)化合物。
3)5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇，式(VI)的合成
将式(IV)化合物5mmol加入到10mL乙醇中，加入氢氧化钾6mmol，搅拌下滴入CS26mmol，过夜反应后，析出固体，抽率，得式(V)化合物。冰浴下将式(V)化合物5mmol加入到10ml浓硫酸中，控温0-3℃，待固体全部溶解后室温搅拌2小时，然后缓缓倒入碎冰中，析出固体，水冲洗抽滤。纯化：固体用10％氢氧化钠溶液溶解，过滤除去不溶物，滤液用1N盐酸中和，抽率重结晶得式(VI)化合物。
4)5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚类化合物，式(I)的合成
以2-苄硫基-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑为例，将式(V)化合物(1mmol)加入到10mLDMF中，加入氯苄(1.2mmol)，室温过夜反应，反应结束后减压蒸馏，重结晶得目标化合物2-苄硫基-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑。其他5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚类化合物同样方法制得。
实施例1
2-苄硫基-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑，产率：50.2％熔点96℃，1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.04(s,3H,CH3),4.61(s,2H,CH2),7.33-7.38(m,3H,Ph),7.46(d,J＝5.6Hz,2H,Ph),8.07(s,1H,CH).
实施例2
2-(3,4-二氯苄基硫基)-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑，产率：50.2％，熔点104℃，1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.05(s,3H,CH3),4.55(s,2H,CH2),7.31-7.33(m,1H,Ph),7.42(d,J＝6.8Hz,1H,Ph),7.57(s,1H,Ph),8.07(s,1H,CH).
实施例3
2-(2,4-二氯苄基硫基)-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑，产率：59.7％，熔点89℃，1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.05(s,3H,CH3),4.69(s,2H,CH2),7.21-7.23(m,1H,Ph),7.45(s,1H,Ph),7.57(d,J＝6.4Hz,1H,Ph),8.06(s,1H,CH).
实施例4
2-(4-氯苄基硫基)-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑，产率：51.2％，熔点93℃，δ:4.05(s,3H,CH3),4.57(s,2H,CH2),7.32(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),7.41(d,J＝6.8Hz,2H,Ph),8.07(s,1H,CH).
实施例5
2-(3-氯苄基硫基)-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑，产率：56.3％，熔点90℃，1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.05(s,3H,CH3),4.57(s,2H,CH2),7.29-7.31(m,2H,Ph),7.34-7.36(m,1H,Ph),7.46(s,1H,Ph),8.07(s,1H,CH).
实施例6
2-(2-氯苄基硫基)-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑，产率：59.7％，熔点95℃，1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.05(s,3H,CH3),4.74(s,2H,CH2),7.24-7.28(m,2H,Ph),7.42-7.44(m,1H,Ph),7.59-7.60(m,1H,Ph),8.07(s,1H,CH),
实施例7
2-(4-溴苄基硫基)-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑白色固体，产率：70％，熔点102℃，1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.05(s,3H,CH3),4.55(s,2H,CH2),7.33-7.36(m,2H,Ph),7.47-7.49(m,2H,Ph),8.07(s,1H,CH).
实施例8
2-((5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代)乙腈，产率：32.6％，熔点137℃，1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.07(s,3H,CH3),4.22(s,2H,CH2),8.12(s,1H,CH).
实施例9
2-(((2-氯噻唑-5-基)甲基)硫基)-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑，黄色固体，熔点86℃，产率70.3％,1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.07(s,3H,CH3),4.60(s,2H,CH2),7.51(s,1H,CH),8.07(s,1H,CH).
实施例10
2-(2-氟苄基硫基)-5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-yl)-1,3,4-噻二唑，熔点91℃，产率68.5％,1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.05(s,3H,CH3),4.65(s,2H,CH2),7.08-7.14(m,2H,Ph),7.30-7.33(m,1H,Ph),7.52(t,J＝7.6Hz,1H,Ph),8.07(s,1H,CH).
实施例11
4-(((5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基)甲基)苄腈，熔点110℃，产率36.4％,1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:4.05(s,3H,CH3),4.63(s,2H,CH2),7.60-7.66(m,4H,Ph),8.07(s,1H,CH)。
各实施例具体投料方式如表1所示：
表1 各实施例具体投料比
实施例12
杀菌活性测试
试验对象：水稻纹枯病菌、番茄早疫病、瓜类炭疽病、黄瓜灰霉病菌。
试验处理：式(I)化合物用DMF溶解成1％EC备用。采用菌丝生长抑制法，评价这些化合物在20mg/L剂量下对4种试验靶标的室内杀菌活性。
试验方法：创制农药生物活性评价SOP(杀菌剂卷)。
水稻纹枯病菌、番茄早疫病、瓜类炭疽病、黄瓜灰霉病菌杀菌活性测试试验结果如表1所示。
表2 20mg/L下各化合物的杀菌活性(％防效)
从表2中可以看出，本发明公开了一种式(Ⅰ)所示的5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚类化合物及其制备方法与在防治水稻纹枯病菌、番茄早疫病、瓜类炭疽病、黄瓜灰霉病菌中的应用，本发明化合物为具有杀菌活性的新化合物，为新农药的研发提供了基础。