用于制备和施用营养配方的装置和方法与流程
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年9月6日提交的美国非临时申请no.16/123,629的优先权的权益，于2017年9月8日提交的美国临时申请no.62/555,876的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本公开内容的实施方案涉及用于制备和施用营养配方(nutritionalformula)的装置和方法，并且更具体地，涉及用于肠胃外施用在营养配方中的水解脂质、加工植物甾醇(processingphytosterols)和/或施用从其中已经提取一些或所有植物甾醇的营养配方(例如脂质乳剂)的装置和方法。
背景技术：
早产婴儿可能出生时具有未成熟的胃肠(gi)系统。结果，这些婴儿可能需要特定形式的营养，可以以一种或多种营养配方的形式提供所述营养，以便所述婴儿接收适当的营养。
早产婴儿通常在出生后数小时内接受肠胃外营养(pn)。在开始启动婴儿的gi系统时，可以施用少量的pn。随着婴儿开始耐受更大的体积，他们可能会从断离pn过渡到口服或肠内喂养，所述喂养通常由一种或多种营养配方组成，包括母乳(mom)、供体母乳(dm)、婴儿配方(if)、其他营养强化剂和/或这些的组合。
然而，由于不成熟、不完整或畸形的gi系统、外科手术、gi感染或炎症、克罗恩病、肠扭转或其他原因，某些婴儿可能无法肠内消耗配方。结果，婴儿可能需要肠胃外提供的营养，或者可能需要在更长的时间段内肠胃外补充和提供的营养配方。
另外，许多成年人可能需要肠胃外营养，例如患有以下的那些成年人：溃疡性结肠炎、肠梗阻、gi感染、炎症或异常(abnormalities)、克罗恩病、外科手术(例如，术后肠梗阻)、由外科手术导致的短肠综合症、粘膜炎、移植物抗宿主病、造口、运动障碍综合症或引起gi道功能不足或需要肠休息的任何其他医学损伤。
静脉内脂肪乳剂(ivfe)已用于为pn依赖型个体提供营养支持，例如无法接受肠内营养配方的成年受试者和早产婴儿。特别是，pn依赖型患者的ivfe是必需脂肪酸(efa)的重要来源，且对于预防efa缺乏可能是必要的。基于大豆油(so)的ivfe是美国市场可获得的常见的ivfe。市场的ivfe的实例包括
pn对于早产婴儿、儿童和成人等都具有进行性肝病的风险。数据显示肠胃外so的成分与接受pn的人中的与pn相关的胆汁淤积(pnac)和肠胃外营养相关的肝功能障碍(pnald)的发病机理有关。pnald尤其与使用大于1g/kg/天的基于so的ivfe作为pn处方的一部分有关。结果，使用基于植物的油的pn脂质乳剂包括黑框警告，表明其使用可能导致pnald，这可能导致死亡。关于脂质乳剂产品的pnald的黑框警告已经存在了数十年，并且至少从1980年以来就知道了与pnald相关的风险(例如，参见levenemi,wigglesworthjs,desair:pulmonaryfataccumulationafter
植物甾醇或植物性甾醇(plantsterols)是在植物细胞膜中发现的分子家族，在植物细胞膜中它们起着类似于人类胆固醇的重要作用。人类饮食中最常见的植物甾醇是菜油甾醇、谷甾醇和豆甾醇。它们在结构上与胆固醇相似，不同之处在于它们在甾醇侧链的c24位含有一些取代。图1a描绘了胆固醇的化学组成。图1b描绘了谷甾醇，图1c描绘了菜油甾醇，图1d描绘了豆甾醇。
体内植物甾醇的蓄积与ivfe的使用有关，可能是由于肠内营养所经受的gi系统中保护机制的旁路所致。在肠喂养条件下，肠和肝abcg5/g8转运蛋白出现植物甾醇消除。饮食植物甾醇通过肠abcg5/g8转运蛋白排泄入肠腔，从而阻止了多于95％的摄取植物甾醇进入血流。肠道吸收的少量植物甾醇随后通过肝abcg5/g8转运蛋白排泄到人体产生的胆汁中。然而，在pn施用含有植物甾醇的脂质乳剂的过程中，植物甾醇直接进入血液中可能导致血液中植物甾醇的水平比人们通过肠内接受营养素(nutrient)通常所能达到的水平高得多。由于肝脏排泄的限制，这可能导致植物甾醇在肝脏中的毒性积累。解决该问题的当前可用策略包括减少肠胃外大豆油的施用剂量和/或用替代性肠胃外脂质乳剂替代肠胃外大豆油。基于鱼的ivfe也可以使用，或者可以与基于植物的油组合使用，由于鱼油不包含植物甾醇，因此使用鱼油可以减少递送给受试者的植物甾醇的量。
为了减少大豆油的使用，已经开发了脂质乳剂，其中用椰子油或棕榈油代替大豆油。这种类型的市售制剂(preparation)包含例如50％的作为大豆油的长链甘油三酯和50％的中链甘油三酯。可替换的脂质制剂基于使用橄榄油和大豆油。橄榄油富含油酸，而ω-6长链多不饱和酸含量低。下表1总结了ivfe的甾醇组成。
表1.肠胃外脂质乳剂的甾醇成分(μg/ml±sd)*
来源：xu等人，steroidalcompoundsincommercialparenterallipidemulsions,nutrients4(8),904-921，通过引用将其全部内容并入本文。
长链脂肪酸对人类健康和发展是重要的。许多长链脂肪酸以甘油三酯的形式消耗，其中三个长链脂肪酸通过酯键与甘油分子结合。人体吸收长链甘油三酯(lct)首先需要脂肪酶(例如胰脂肪酶)和胆汁盐的酶促作用，这通过水解消化甘油三酯，将其分解为甘油单酯和两种游离脂肪酸。由甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯与游离脂肪酸的混合物组成的消化产物，与饮食中其他脂溶性内容物(例如脂溶性维生素和胆固醇)和胆汁盐一起，形成十二指肠含水内容物中的混合胶束。一旦分解，甘油单酯和游离脂肪酸可能会被肠细胞(小肠内衬的上皮细胞)吸收，例如在空肠区域。这些胶束的内容物(而不是胆汁盐)进入肠细胞，在那里它们被重新合成为甘油三酯，并被包装成乳糜微粒，其然后被释放到乳糜管(肠淋巴系统的毛细血管)中。中链甘油三酯(mct)被直接吸收到血流中。
早产婴儿出生时胰腺的外分泌功能可能未完全发育，因此早产婴儿可能缺乏足够量的酶脂肪酶，其是分解甘油三酯所必需的。在出生时，母亲会提供一种“机载脂肪酶(on-boardlipase)”，称为胆汁盐刺激脂肪酶(bssl)，也称为羧基酯脂肪酶或胆汁盐依赖性脂肪酶，其通过母乳提供给婴儿。虽然这可以部分弥补不良的内源性生产，但bssl的生产可能不足以支持适当的脂肪吸收。此外，母乳中的大多数脂肪均以棕榈酸(n-16)的形式存在，即mct，因此母乳可能缺乏足够的lct，例如，含有二十二碳六烯酸(dha，22:6n-3)和花生四烯酸(ara20:4n-6)的那些，它们在膜结构、功能以及神经元、视网膜和其他组织发育中至关重要。在供体乳中，在巴氏灭菌过程中，存在的脂肪酶可能会因暴露于高温而失活，因此lct脂肪不那么容易分解。结果，由于无法吸收这些较大的lct、刺激肠粘膜和引发局部炎症，婴儿可能会遭受喂养不耐受。更有效地处理和吸收lct的能力可能导致更好的总体营养素吸收，从而生长。
至少由于上述原因，遭受各种吸收不良损害的人们可能长时间不能肠内接受营养配方。此外，患有此类损伤的人可能无法通过水解充分消化lct和其他形式的脂肪，从而抑制了维持健康所需的脂肪酸的吸收。婴儿、儿童或成人受试者的示例性损害包括但不限于以下各项：胰腺输出受损、急性和慢性胰腺炎、胰腺癌、胰腺功能不全、囊性纤维化、脑瘫、克罗恩病、肠易激综合症、慢性异常上皮、淀粉样变性、腹腔疾病、局部缺血、放射性肠炎、热带口炎性腹泻(tropicsprue)、whipple病、胃混合不足、快速排空或两者兼而有、billrothii胃切除术、胃结肠瘘、胃肠造口吻合术、消化剂不足、胆道阻塞和胆汁淤积、肝硬化、慢性胰腺炎、考来烯胺引起的胆汁酸丢失、囊性纤维化、乳糖酶缺乏症、胰腺癌、胰腺切除术、蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏症、环境异常、继发于糖尿病的运动异常、硬皮病、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进、盲袢引起的细菌过度生长(胆汁盐的早期解离)、小肠憩室、zollinger-ellison综合症(低十二指肠ph值)、急性异常上皮、急性肠道感染、酒精、新霉素、运输障碍、无β脂蛋白血症、addison病、由于淋巴瘤或结核病引起的乳腺阻塞、内在因素缺乏(如在恶性贫血中)、淋巴管扩张、用于肥胖的空肠回肠旁路术、短肠综合症、肠衰竭、腹裂、继发于hiv或烧伤或其他病况。此外，需要pn的患者可能处于与营养配方中植物甾醇相关并发症的增加的风险中。其他人可能需要或想要补充饮食。需要改进以解决这些问题和其他问题。
技术实现要素：
本公开内容的示例性实施方案可以涉及具有一个或多个腔室的装置。一个或多个腔室可包括固定化脂肪酶和植物甾醇加工赋形剂(phytosterolprocessingexcipient)。所述装置还可以包括流体连接一个或多个腔室之一的入口，其中所述入口被配置成将营养配方接收到一个或多个腔室之一中。所述装置可以还包括出口，营养配方被配置成在通过一个或多个腔室之后流动通过所述出口。
装置的各种实施方案可以包括以下特征中的一个或多个：一个或多个腔室可以包括至少两个腔室，并且至少两个腔室可以彼此流体连接；固定化脂肪酶可以包含在至少两个腔室中的第一个内，并且植物甾醇加工赋形剂可以包含在至少两个腔室中的第二个内；第三腔室可以流体连接第二腔室；植物甾醇加工赋形剂可以是环糊精或植物甾醇代谢酶之一。一个或多个腔室可包括一个腔室，并且固定化脂肪酶和植物甾醇加工赋形剂可均包含在所述一个腔室内；一个或多个腔室可包括第一腔室和第二腔室，并且固定化脂肪酶和植物甾醇加工赋形剂可均包含在第一腔室内，并且第二腔室可为植物甾醇收集贮库(reservoir)；连接器可以联接(coupled)所述出口，并且所述连接器可以被配置成将所述出口连接到肠胃外喂养附件(attachment)或肠内喂养附件之一。
在其他示例性实施方案中，装置可以包括被配置成流体连接营养配方来源的第一腔室，以及流体连接所述第一腔室的第二腔室。所述装置还可以包括：固定化脂肪酶，其包含在第一腔室内，并且定位在当营养配方被接收到第一腔室内时沿其流动的流动路径内；以及植物甾醇加工赋形剂，其包含在第二腔室内，并且定位在当营养配方被接收到第二腔室内时沿其流动的流动路径内。所述装置可以还包括出口，营养配方被配置成在通过第一腔室和第二腔室之后流动通过所述出口。
装置的各种实施方案可以包括以下特征中的一个或多个：出口可以被配置成连接肠胃外喂养附件或肠内喂养附件；第三腔室可以流体连接第二腔室；并且植物甾醇加工赋形剂可以是环糊精或植物甾醇代谢酶之一。
在其他示例性实施方案中，装置可以包括腔室、配置成将营养配方接收到腔室中的入口、配置成允许营养配方离开腔室的出口以及在腔室内包含的植物甾醇加工赋形剂。
所述装置的各种实施方案可以包括以下特征中的一个或多个：植物甾醇加工赋形剂可以是环糊精或植物甾醇代谢酶之一；所述植物甾醇加工赋形剂可以是被配置成将植物甾醇生物转化为胆固醇的酶；抗氧化剂或固定化脂肪酶中的至少一种可包含在腔室内；肠胃外喂养附件或肠内喂养附件可通过一个或多个导管或连接器流体连接腔室；所述腔室可以是第一腔室，并且所述装置可以还包括与所述第一腔室流体连接的第二腔室；第二腔室可以是植物甾醇收集贮库；并且第二腔室可以包含固定化脂肪酶。
在其他示例性实施方案中，除去植物甾醇的方法可包括将环糊精与含有植物甾醇的营养配方混合，允许环糊精与植物甾醇结合以形成环糊精-植物甾醇缀合物(conjugate)，以及从营养配方中除去环糊精-植物甾醇缀合物。
所述装置的各种实施方案可包括以下特征中的一个或多个：环糊精可包括游离环糊精，并且所述方法可还包括(i)在将环糊精与营养配方混合之前将游离环糊精添加到营养配方中(ii)在除去环糊精-植物甾醇缀合物之前，沉淀出环糊精-植物甾醇缀合物；环糊精可以包括固定在固体基质上的环糊精，并且所述方法可以还包括在将环糊精与营养配方混合之前，将固定化的环糊精添加到营养配方中；从营养配方中除去环糊精-植物甾醇缀合物可以包括从营养配方中除去固体基质(solidmatrix)；将环糊精与含有植物甾醇的营养配方混合或使环糊精与植物甾醇结合中的至少一种，可以包括搅动营养配方和/或加热营养配方；从营养配方中分离植物甾醇可包括过滤、离心或淘析中的至少一种；并且将环糊精与含有植物甾醇的营养配方混合可以包括产生过饱和的环糊精溶液。
前面的一般描述和下面的详细描述都仅是示例性和说明性的，并且不限制所要求保护的特征。如本文中所使用的，术语“含有”，“包含”，“包括”或其其他变体旨在覆盖非排他性囊括，使得包括一系列元素的过程、方法、物品或装置不仅包括那些元素，而是可以包括未明确列出的过程、方法、物品或装置或其所固有的其他元素。另外，术语“示例性”在本文中以“示例”而不是“理想”的意义使用。应当注意，本文公开或要求保护的所有数值(包括所有公开的数值、极限和范围)可以具有相对于公开的数值+/-10％的变化(除非指定了不同的变化)。此外，在权利要求中，数值、极限和/或范围是指数值、极限和/或范围+/-10％。此外，尽管就婴儿的用途讨论了一些实施方案，但是可以预期，所述装置的实施方案可以用于所有年龄段的受试者，包括老年人、成人、儿童和婴儿。
附图说明
并入本说明书中并构成本说明书的一部分的附图示出了所公开的实施方案，并且与说明书一起用于解释所公开的实施方案的原理。本文描述了许多方面和实施方案。本领域普通技术人员将容易认识到，特定方面或实施方案的特征可以与本公开内容中描述的任何或所有其他方面或实施方案的特征结合使用。在图中：
图1a示出了胆固醇的化学结构。
图1b示出了谷甾醇的化学结构。
图1c示出了菜油甾醇的化学结构。
图1d示出了豆甾醇的化学结构。
图2以示意性形式示出了根据本公开内容的实施方案的用于加工营养配方的示例性装置。
图3a示出了α-环糊精的化学结构。
图3b示出了β-环糊精的化学结构。
图3c示出了γ-环糊精的化学结构。
图4示意性地示出了经由各种生物体的代谢系统将甲羟戊酸生物转化为谷甾醇和胆固醇。
图5是流程图，其描绘了根据本公开内容的实施方案的制备和施用营养配方的示例性方法。
图6a示出了根据本公开内容的实施方案的混合槽，其中游离环糊精与游离植物甾醇结合。
图6b示出了从图6a的混合槽中经由过滤而除去结合的环糊精-植物甾醇缀合物。
图6c示出了从图6a的混合槽中经由离心而除去结合的环糊精-植物甾醇缀合物。
图7是描述根据本公开内容的实施方案的制备批量(bulk)营养配方的示例性方法的流程图。
发明详述
现在将详细参考以下描述并在附图中示出的本公开内容的示例性实施方案。在所有附图中，将在所有附图中尽可能使用相同的参考编号指代相同或相似的部分(parts)。
实施方案的其他目的和优点将在下面的描述中部分地阐述，并且部分地从该描述中将是显而易见的，或者可以通过实施方案的实施而获知。应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述都只是示例性和说明性的，并不限制权利要求。
参考以下来描述本公开内容的各方面：用于水解营养配方(例如用于肠胃外营养的脂质乳剂)中的脂质的装置和方法，用于加工(例如提取或转化)营养配方中的植物甾醇的装置和方法，以及用于肠胃外或肠内施用此类营养配方的装置。尽管可以参考肠胃外营养(pn)配方来描述本公开内容的实施方案，但是应该理解，本公开内容的实施方案可以适用于多种营养配方(例如肠内营养配方、母乳、供体乳、任何类型的补充乳(supplementedmilk)等)。
如本文所用，术语“营养配方”可以包括复合混合物(complexmixture)，所述复合混合物含有例如蛋白质、碳水化合物、脂肪、水，、矿物质和/或维生素。这可能包括专门配制和加工的液体食品；借助于口服摄入或通过管喂养(肠胃外或肠内)用于人的部分或全部喂养的液体；由于治疗或医疗需要而具有限制或受损的针对普通食品或某些营养素的摄入、消化、吸收或代谢能力的人的饮食管理中使用的液体；符合医学上确定的营养要求的液体；以及设计用于向受试者递送营养素的液体，这些营养素无法仅经由饮食管理和正常饮食的改变而提供给受试者。
在一些实施方案中，营养配方可以在医学监督下递送至受试者，可以仅用于接受积极和进行中的医学监督的人，或者可以在有监督或无监督的情况下递送至受试者以供家庭使用。营养配方可以包装为干粉，然后与溶剂混合以形成溶液，也可以包装为液体营养配方、饮品(beverage)或饮料(drink)。在一些实施方案中，营养配方可以商购获得，或者可以由保健专业人员在喂养前制备。在一些实施方案中，营养配方可以包括为需要该药物和/或营养配方的受试者所开处方的至少一种药物，或者营养配方本身可以是处方药物。营养配方可以是婴儿配方和/或幼儿配方以完全或部分替代人乳，也可以是巴氏灭菌或未巴氏灭菌的供体奶或母乳(婴儿自己的母亲或其他母亲的乳)。
营养配方可以包含或可以不包含至少一种甘油三酯形式的脂肪，例如短链甘油三酯(sct)、mct和lct。营养配方可以包括静脉内脂肪/脂质乳剂(ivfe)。在一些实施方案中，营养配方可以还包括选自以下的至少一种营养素：水、麦芽糊精、蛋白质、水解的蛋白质、氨基酸、肽、sct、mct、甘油二酯、甘油单酯、玉米淀粉、鱼油、大豆油、菜籽油、棉籽油、向日葵油、橄榄油(可能是或可能不是精制的油)、可溶性纤维、卵磷脂、氯化镁、抗坏血酸钠、瓜尔胶、磷酸钙、盐、氯化胆碱、磷酸、柠檬酸钙、磷酸钠、牛磺酸、氧化镁、硫酸锌、氯化钾、烟酰胺、硫酸亚铁、泛酸钙、硫酸锰、吡多辛盐酸盐、硫酸铜、一硝酸硫胺、β-胡萝卜素、核黄素、维生素a棕榈酸酯、叶酸、生物素、硒酸钠、氯化铬、碘化钾、钼酸钠、可溶性纤维、果糖寡糖、益生素、柠檬酸、维生素a、维生素d、维生素e、维生素b1、维生素b2、维生素b3、维生素b5、维生素b6、维生素b7、维生素b9和维生素b12。示例性的营养配方和系统在2014年8月14日提交的美国专利申请第14/378,856号(现在是美国专利第9,668,942号)中进行了描述，其全部内容通过引用并入本文。
如本文所用，术语“肠胃外营养配方”、“pn配方”或“pn”可包括旨在肠胃外施用的任何营养配方。
在一些方面，示例性pn配方可以是，包含或补充有基于植物油的ivfe，所述植物油例如大豆油、菜籽油、棉籽油、向日葵油、橄榄油、鱼油、磷虾油，包括植物油和非基于植物的油的组合，一种或多种油可能是精制的，也可能不是精制的。这样的植物油可包括一定浓度的植物甾醇，例如谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇，其分别描述在图1b、1c和1d中。
如本文所用，关于任何营养配方或pn配方的术语“加工”可以指在将配方施用给受试者之前以多种方式中的一种或多种改变配方。“加工”可以指例如营养配方中的脂质的水解，从营养配方中除去植物甾醇，在营养配方内植物甾醇向胆固醇或其他代谢物的转化或其组合。“加工”还可以指对营养配方的其他变更，例如补充配方。
本公开内容的一些实施方案可以涉及用于向不能肠内接受营养配方的受试者肠胃外施用具有水解的甘油三酯(例如，转化成甘油单酯和游离脂肪酸)的营养配方的装置和方法，例如，以增加可被此类受试者吸收的脂肪酸的浓度，以及用于减少肠胃外或肠内施用的营养配方中植物甾醇的量和/或浓度的装置和方法。因此，本公开内容的实施方案涉及用于例如增加肠胃外营养配方中的可吸收营养素的量，肠胃外递送此类营养配方，肠内递送此类营养配方和/或降低营养配方中植物甾醇的浓度以降低肝脏障碍(如pnald、pnac和其他障碍)的风险的装置和方法。
示例性的装置可以包括：用于接收营养配方的容器；含有固定化脂肪酶的腔室，营养配方可以通过所述腔室以水解营养配方中的脂质；以及用于肠胃外递送营养配方的肠胃外喂养系统。在一些实施方案中，营养配方可以是肠胃外配方，并且在一些实施方案中，营养配方可以是旨在补充营养配方的单独来源的脂质来源。
其他示例性装置可以包括植物甾醇加工腔室，营养配方可以通过所述植物甾醇加工腔室以转化或除去营养配方中的植物甾醇。在一些实施方案中，示例性装置可以流体连接营养配方的单独来源和/或流体连接用于向受试者递送营养配方的肠胃外或肠内喂养系统。示例性装置可用于肠胃外或肠内递送营养配方。
在一些实施方案中，示例性装置可以包括含有固定化脂肪酶的腔室和植物甾醇加工腔室，使得营养配方可以通过两个腔室。在示例性装置的另外的实施方案中，包含固定化脂肪酶的腔室也可以是植物甾醇加工腔室，使得使营养配方通过所述腔室既水解甘油三酯又除去或转化营养配方中的植物甾醇。下面进一步描述示例性装置和其中可以包括它们的示例性系统。
图2示出了用于例如经由静脉内管向受试者提供营养配方210的示例性喂养系统200。尽管本文将系统200描述为具有给定的配置和组件(component)，但是对于本领域的普通技术人员显而易见的是，系统200的变体也是可能的。例如，系统200的任何部分可以以不同的配置或顺序来布置，或者可以被完全省略。
系统200可以包括营养配方210的来源202，其经由导管204流体连接配方加工装置250。配方加工装置250可以经由连接器263流体连接导管262。导管262可以经由连接器265流体连接(例如，可除去地连接)例如针头264。针头264和/或导管262可以被配置用于向受试者施用。在一些实施方案中，导管262可以在不包括连接器265的情况下直接连接针头264，和/或可以在没有连接器263的情况下直接连接配方加工装置250。在一些实施方案中，配方加工装置250可以是现场护理(point-of-care)装置或批量加工装置。
配方加工装置250可以包括用于加工从来源202流出的营养配方210的腔室252、254、256中的一个或多个。水解腔室252可以配置成当营养配方210从管204中流出时水解营养配方210中的脂质。植物甾醇加工腔室254可以经由导管253流体连接水解腔室252。植物甾醇加工腔室254也可以经由导管255流体连接植物甾醇收集贮库256。出口导管257可以将植物甾醇加工腔室254连接到来自配方加工装置250的出口，其中连接器263可以将配方加工装置250的出口导管257连接到导管262，营养配方210可以通过所述导管流向受试者。
系统200可以是肠胃外喂养系统。在一些实施方案中，系统200的一些或全部部分可以被例如政府监管机构批准用于医疗用途。在一些实施方案中，系统200的各部分可以是彼此可分离的。例如，来源202可以与导管204分离，导管204可以与配方加工装置250分离，配方加工装置250可以与导管262分离，并且导管262可以与针头264分离。在一些实施方案中，系统200可以配置成允许营养配方210从来源202通过导管262穿过系统200，并且例如进入受试者。
在一些实施方案中，系统200可以配备有泵，例如蠕动泵、弹性体泵、多通道泵、注射器泵和/或智能泵以促进营养配方210通过系统200的流动。在其他实施方案中，可以允许营养配方210在重力、毛细作用或经由例如可充气气球或注射器活塞施加到营养配方210的压力的作用下穿过系统200。当重力被用于促进营养配方210的流动时，营养配方210的来源202的相对定位可以允许营养配方210在单独的重力的影响下流动通过系统200。例如，营养配方210的来源202可以放置在导管204上方、装置250上方和/或受试者上方，如图2所示。在其他实施方案中，泵送、重力、压力和/或毛细作用的组合可以允许营养配方210穿过系统200。
在一些实施方案中，系统200的一些或所有部分可以被灭菌。在一些实施方案中，系统200可以被配置成提供肠胃外营养或肠内营养。例如，针头264可以用适于肠内喂食的管、端口或其他附件替换。
系统200的各部分及其组件的示例性实施方案可以在2016年10月12日提交的美国专利申请第15/291,530号和2014年8月14日提交的美国专利申请第14/378,856号(现在为专利号9,668,942的专利)中进行了描述，通过引用将其全部内容并入本文。在本公开内容中，预期系统200可以特别地适合于水解营养配方中的脂质，从营养配方中除去植物甾醇或在营养配方内转化植物甾醇和/或将这样的配方递送给受试者。
来源202可以是适合于提供营养配方的任何来源。例如，来源202可以是容器，例如静脉内或肠内喂养袋、小瓶、注射器或包含营养配方的任何其他合适的容器。来源202可以是一次性源(例如一次性容器)或多次使用源(例如可重新密封的和/或灭菌的容器)。来源202可以与系统200的其他元件(element)分离或可以不与系统200的其他元件分离。在一些实施方案中，来源202可以是灭菌的或可灭菌的容器。在一些实施方案中，来源202可以预填充有准备好的营养配方，例如营养配方210。在一些实施方案中，来源202可以以封闭、密封的配置提供，并且可以在将营养配方210施用进入受试者之前不久打开。
在一些实施方案中，使用者(例如，医疗保健提供者、患者、患者监护人、药剂师或其他使用者)可以在使用之前将来源202附接到导管204和/或配方加工装置250。例如，使用者可以选择包含期望的营养配方210的预填充来源202，并且可以将来源202附接到导管204以供使用。在一些实施方案中，来源202可以被预填充，并且使用者可以例如根据受试者的需求在不同类型的营养配方或营养配方的组合之间进行选择和/或可以在不同体积的营养配方之间进行选择。在这样的实施方案中，来源202可以具有密封的开口，该开口或者在附接导管204或配方加工装置250之前是未密封的，或者将来源202附接到导管204或配方加工装置250的动作可以破坏密封(例如，穿孔、刺破、移位或以其他方式打开密封)。
在一些实施方案中，阀或其他机械结构可用于在使用前维持营养配方210在来源202中和/或控制营养配方210从来源202流出并流入配方加工装置250内。在另外其他实施方案中，使用者可以在使用前和/或使用期间用期望的类型的营养配方、营养配方的组合和/或期望的体积的营养配方来填充来源202。在一些实施方案中，来源202可以在使用之前和/或期间混合、搅动、加热、冷却或以其他方式启动。
在一些实施方案中，多个来源202可以喂养进入导管204和/或配方加工装置250。例如，第一来源可以包括粉末形式的营养配方，第二来源可以包括要与粉末状营养配方混合的液体。在进一步的实施方案中，第一来源可以包括液体营养配方，第二来源可以包括营养配方补充剂，例如脂肪酸补充剂(例如ivfe)。
如本文先前所描述的，营养配方210可以是任何营养配方或营养配方的组合。在一些实施方案中，营养配方210可以是液体形式。在一些实施方案中，营养配方210可包括甘油三酯、植物甾醇或甘油三酯和植物甾醇两者。在一些实施方案中，营养配方210可以是pn配方。在一些实施方案中，营养配方210可以是或可以包括ivfe。在一些实施方案中，营养配方210可以是粉末形式，并且可以在进入导管204之前与液体组合。
营养配方210可包括例如短链、中链或长链脂肪酸中的一种或多种，例如长链多不饱和脂肪酸(“lc-pufa”)甘油三酯。营养配方210中的示例性脂肪(例如脂质)可以包括天然或结构化脂质，或ω-3或ω-6脂肪酸，如二十二碳六烯酸(“dha”)、二十碳五烯酸(“epa”)、α-亚麻酸(“ala”)、花生四烯酸(“ara”或“aa”)和/或亚油酸(“la”)。在一些实施方案中，营养配方210可包括来自植物来源的油或油提取物，例如大豆油、棕榈油或椰子油、或橄榄油或任何合适的油中的一种或多种。在一些实施方案中，营养配方210可包括来自海洋来源的油或油提取物，例如鱼油或磷虾油或任何合适的油中的一种或多种。在一些实施方案中，营养配方210可以是脂质来源，例如被配置成补充另一种营养配方。
营养配方210可以任何合适的方式流动通过配方加工装置250。在一些实施方案中，系统200可以通过配方加工装置250重力喂养营养配方210，其中营养配方210中的脂质可以被水解，然后具有水解脂质的营养配方210可以在重力的作用下流入导管262。在一些实施方案中，营养配方210可以在压力下存储在来源202中。
在一些实施方案中，来源202或来源202的部分(portion)可以是可变形的。使用者可以将来源202挤压，迫使营养配方210从来源202中出来并进入配方加工装置250内。来源202的来源或部分可以在例如经由压力差驱动的流体排空来源202时变形。在一些实施方案中，机动压缩辊或其他机械装置可以被包括，并且可以以给定速度或给定量的时间以受控方式压缩来源202。在一些实施方案中，泵，例如连续或蠕动泵(可以是手动操作的或电动的)，可以被包括在配方加工装置250内或附接到来源202以将营养配方210从来源202中驱出。在其他实施方案中，可以将负压来源连接到配方加工装置250内的一个或多个腔室，从而产生可以将营养配方210的流吸入其中的真空。
为了促进清空来源202，来源202可包括阀或其他流量控制装置和/或可包括空气释放件(airrelease)以均衡压力，因为营养配方210从源210中被排空。在一些实施方案中，来源202可以包括测量线，以便使用者可以观察到多少营养配方210已经释放到配方加工装置250内和/或多少营养配方210保留在来源202中。在一些实施方案中，注射器或其他递送装置可以在系统200使用之前和/或期间，将营养配方210喂养进入到来源202中，然后营养配方210可以流入配方加工装置250内。在一些实施方案中，振动马达可以包括在配方加工装置250和/或来源202中或附接到配方加工装置250和/或来源202，以振动配方加工装置250和/或来源202，搅动营养配方210和/或配方加工装置250内的一个或多个腔室，和/或帮助营养配方210流动通过配方加工装置250内一个或多个腔室。
导管204可以是适合于将营养配方210从来源202运输到配方加工装置250的任何导管。导管204可以是例如医用级管道(tubing)。导管204可以使用本领域中已知的任何连接器(例如通过鲁尔锁连接、螺纹、突出物、凹槽、可变形或可扩展的结构和/用于连接元件的任何其他合适的机构)来连接来源202和配方加工装置250，以从来源202将营养配方210携带到装置250。本领域已知的一种合适的连接器是
配方加工装置250可以是包含一个或多个用于加工营养配方如营养配方210的腔室、泵和/或导管的装置。配方加工装置250内的腔室和/或导管的组合可以允许营养配方210经由导管204进入配方加工装置250并经由导管257离开。在一些实施方案中，配方加工装置250可以是单一装置。在其他实施方案中，配方加工装置250可以包括一系列装置，每个装置可以包括腔室、泵和/或导管。例如，配方加工装置250可以是单一装置，其包括串联布置并通过导管、阀门连接的、或彼此直接连接的水解腔室252和植物甾醇加工腔室254，使得营养配方210可以穿过串联的腔室252、254(例如，第一腔室252然后腔室254，反之亦然)。在一些实施方案中，配方加工装置250可以仅包括一个腔室，所述腔室被配置成以多种方式(例如，通过水解营养配方中的脂肪并除去或转化植物甾醇)来加工营养配方。在一些实施方案中，不是将不同的腔室合并到一个装置中，配方加工装置250可以由可以以任何顺序布置或单独使用的一系列分离的装置组成，并且每个分离的装置可以包括其自己的腔室。
虽然在图2中，水解腔室252被描绘为位于植物甾醇加工腔室254的“上游”，但是在一些实施方案中，该定位可以颠倒，使得营养配方首先从来源202流入植物甾醇加工腔室254，然后流入水解腔室252。在一些实施方案中，配方加工装置250可仅包括水解腔室252或仅包括植物甾醇加工腔室254。本领域普通技术人员应理解，在配方加工装置250内的每个腔室的各种配置是可能的。
在一些实施方案中，配方加工装置250可以是可打开的，使得配方加工装置250的部分可以被除去、更换和/或清洁。在一些实施方案中，配方加工装置250可以全部或部分由透明塑料或玻璃制成，使得配方加工装置250内的元件对使用者可见。在某些情况下，这可以允许使用者例如通过视觉检查来确保适当的流动通过配方加工装置250。在其他实施方案中，配方加工装置250可以是不透明的。
在一些实施方案中，配方加工装置250可以包括入口过滤器和出口过滤器中之一或两者。在一些实施方案中，配方加工装置250内的每个腔室还可以或替代地包括入口过滤器和出口过滤器之一或两者，以帮助容纳每个腔室的成分(component)和/或使每个腔室的成分彼此分离。入口过滤器和出口过滤器可以防止颗粒(或脂肪酶或其他酶可能固定在其上的其他结构)离开配方加工装置250内的腔室。另外或可替代地，过滤器可以防止异物进入配方加工装置250内的腔室、来源202和/或导管262。入口过滤器和/或出口过滤器可位于配方加工装置250和/或每个腔室252、254、256之内或之外。
水解腔室252可以被配置成当营养配方210穿过水解腔室252时水解营养配方210中的脂肪，例如甘油三酯。水解腔室252可以包含脂肪酶可以(例如，经由共价或离子结合或通过吸收)固定在其上的多个颗粒或其他结构。在一些实施方案中，脂肪酶可以固定在水解腔室252内的一个或多个壁和/或过滤器上，可以固定在固相基质上，或者可以在水解腔室252内游离(不固定)。随着营养配方210的流动通过水解腔室252和其中的结构(如果包括的话)，固定化脂肪酶将营养配方210中的脂肪和甘油三酯(包括具有lc-pufa的甘油三酯(如果包括的话))水解，将它们分解为甘油单酯和游离脂肪酸。然后，包含经水解的脂质的营养配方210可以流出水解腔室252，而脂肪酶可以保留在水解腔室252内，例如与水解腔室252内的颗粒或其他结构结合。脂肪水解装置的实例在2016年10月12日提交的美国专利申请第15/291,530号和2014年8月14日提交的美国专利申请第14/378,856号(现在是美国专利第9,668,942号)中公开，其全部内容通过引用并入本文。
水解腔室252内的颗粒可以形成为基本上球形的珠。在其他实施方案中，颗粒可以是随机形状或不规则颗粒，或者可以是椭圆形、长方形、甜甜圈形、棱柱形、多边形、细长形或任何其他合适的形状。颗粒可以具有光滑的或带纹理的表面，和/或可以被成形为增加或减小其表面积。它们可以由单独的颗粒形成，每个单独的颗粒可以具有基本相同的形状和/或表面，或者可以具有两种或更多种不同的形状和/或表面组合。它们可以由任何合适的材料形成，并且脂肪酶可以以任何合适的方式固定在颗粒上，例如，经由吸附、离子结合、共价结合、交联、包封和/或包埋。脂肪酶可以被固定在水解腔室252内发现的颗粒之上或之中，以使得当营养配方210流动通过水解腔室252时，脂肪酶与营养配方210流体接触。
在一些实施方案中，水解腔室252可以全部或部分地由透明塑料或玻璃制成，使得水解腔室252内的元件对于使用者是可见的。在某些情况下，这可以允许使用者例如通过视觉检查来确保适当的流动通过水解腔室252。在其他实施方案中，水解腔室252可以是不透明的或可以由任何合适的材料制成。
颗粒(或固定有脂肪酶的其他结构)可位于水解腔室252内或之上的入口过滤器和出口过滤器之间。当营养配方210流动通过配方加工装置250时，此类过滤器可将颗粒保留在水解腔室252内。在一些实施方案中，当营养配方210流动通过配方加工装置250时，过滤器中的孔开口可有助于营养配方210中脂肪的乳化和分解。
在一些实施方案中，脂肪酶可以固定于非颗粒结构，例如，整体式载体，其不一定需要使用入口和/或出口过滤器。即使不使用过滤器，载体也可以保留在水解腔室252内，或者可以是水解腔室252的一部分。例如，这样的载体可能太大而不能穿过水解腔室252的入口和/或出口，可能附接到或以其他方式拴系到水解腔室252，和/或可以形成为水解腔室252的一部分。
本文公开的系统和方法中包括的脂肪酶可以切割甘油三酯中的所有三个键，或者可以切割甘油三酯中三个键中的两个、即在sn-1和sn-3位的两个，而留下sn-2甘油单酯。示例性脂肪酶可获自动物、植物以及许多天然或基因工程微生物。在一些实施方案中，脂肪酶可以包括以下中的一种或多种：例如粘性色素杆菌(chromobacteriumviscosum)、荧光假单胞菌(pseudomonasfluorescens)、洋葱伯克霍尔德氏菌(burcholderiacepacia)、疏棉状嗜热丝孢菌(thermomyceslanuginosus)、皱褶念珠菌(candidarugosa)、洋葱假单胞菌(pseudomonascepacia)、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)或稻根霉(rhizopusoryzae)脂肪酶，或任何其他合适的野生型或重组脂肪酶，或其组合。
虽然本文描述了颗粒，但是应当理解，脂肪酶可以以任何合适的方式固定在水解腔室252内。例如，脂肪酶可以被固定或包含在位于水解腔室252内部的结构内，例如珠、棒、纤维、片材、整料、从水解腔室252的部分延伸的突出物或其他合适的结构。在一些实施方案中，脂肪酶可以被固定在水解腔室252的壁上或包含在其中和/或可以被固定在配方加工装置250内包括的一个或多个过滤器上。
还可以预期，在一些实施方案中，脂肪酶可能没有被固定化，而是可以简单地被包含在水解腔室252或水解腔室252的部分内。在一些这样的实施方案中，一个或多个过滤器可以保持游离脂肪酶(即未固定化脂肪酶)在水解腔室252和/或配方加工装置250内。
在一些实施方案中，水解腔室252可以是灭菌的或可灭菌的容器。在一些实施方案中，水解腔室252可以预填充有颗粒和/或脂肪酶。在一些实施方案中，水解腔室252可以以封闭、密封的配置提供，并且可以在安装在配方加工装置250内之前不久打开。在一些实施方案中，使用者(例如，医疗保健提供者、患者、患者监护人、药剂师或其他使用者)可以在使用之前将水解腔室252插入和/或安装到配方加工装置250内。在一些实施方案中，可以预填充水解腔室252。在其他实施方案中，使用者可以用期望的类型和/或数量的颗粒和/或脂肪酶填充水解腔室252。在一些实施方案中，水解腔室252在使用后可以是可除去的并且是一次性的，和/或被配置成被清洁的、灭菌的和用颗粒和/或脂肪酶进行再填充的，使得其可以被再使用。在其他实施方案中，水解腔室252可以永久地容纳在配方加工装置250内。
还可以想到，在一些实施方案中，配方加工装置250可以仅包括水解腔室252(即，没有植物甾醇加工腔室254或其伴随的贮库)。在这样的实施方案中，配方加工装置250可以配置为经由肠胃外施用将包含预水解的脂肪的肠胃外营养配方递送给受试者。
植物甾醇加工腔室254可以被配置成除去或转化营养配方210中的植物甾醇。
在其中植物甾醇加工腔室254被配置成除去植物甾醇的实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以包括一种或多种已知的甾醇结合分子以从营养配方中除去植物甾醇。甾醇结合分子可以是固相基质的一部分。例如，植物甾醇加工腔室254可包括一种或多种甾醇结合分子，例如环糊精。环糊精(也称为环状淀粉)是由以环状结构结合在一起的糖分子组成的化合物家族(也称为环状寡糖)。环糊精可以例如通过酶转化由淀粉产生。图3a-3c描绘了三种常见的环糊精的化学结构：六元α-环糊精(图3a)，七元β-环糊精(图3b)和八元γ-环糊精(图3c)。β-环糊精和甲基-β-环糊精(mβcd)均可从培养的细胞中除去胆固醇，其中mβcd的甲基化形式比β-环糊精更有效。
水溶性mβcd可与胆固醇形成可溶性包合复合物，从而增强其在水溶液中的溶解度。mβcd可用于制备降低胆固醇的产品：庞大的疏水性胆固醇分子可能滞留在环糊精环内部，然后可以将其除去。可以采用该机制(使用mβcd或任何其他合适的环糊精)来除去植物甾醇加工腔室254内的植物甾醇。在一些实施方案中，环糊精可以存在于植物甾醇加工腔室254中，然后在一定体积的营养配方210传递(passage)进入植物甾醇加工腔室254后，可以搅动植物甾醇加工腔室254，以促进环糊精与植物甾醇的结合。然后可以通过例如从复合物中分离植物甾醇减少的营养配方210的上清液，或允许将环糊精-植物甾醇复合物过滤进入植物甾醇收集贮库256来除去结合的环糊精-植物甾醇复合物。在其他实施方案中，环糊精-植物甾醇复合物可以保留在植物甾醇加工腔室254中，而可以将植物甾醇减少的营养配方210从植物甾醇收集贮库256中滤出。
在其中将植物甾醇加工腔室254配置为例如使用生物转化途径将植物甾醇转化为胆固醇的实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以包括一种或多种已知的将植物甾醇生物转化为毒性较小的或无毒的化合物的酶，所述化合物不太可能导致并发症和/或副作用(例如肝并发症)的发展。例如，植物甾醇加工腔室254可以包括一种或多种将植物甾醇生物转化为胆固醇的酶。一些昆虫和微生物可能会产生这种酶。与人类一样，胆固醇是众多微生物和昆虫细胞膜的重要结构成分。然而，这些生物体缺乏必要的代谢途径和相应的酶来从诸如甲羟戊酸的基本生物化合物合成胆固醇。但是，它们确实具有能够吸收植物中常见的植物甾醇并通过c24的酶促脱烷基化作用将所述植物甾醇转化为胆固醇的酶，c24是导致胆固醇与植物甾醇之间结构差异的关键碳原子。如图1所示。例如，如图4所示，虽然已知哺乳动物将关键的生物化合物甲羟戊酸转化为胆固醇，但植物却将其转化为称为谷甾醇的植物甾醇。昆虫可能会消耗谷甾醇，并使用特定的酶将其转化为胆固醇。参见例如w.h.ling等人，dietaryphytosterols:areviewofmetabolism,benefits,andsideeffects,lifesciences57(3):195-206(1995)，其通过引用整体并入本文。
植物甾醇加工腔室254因此可以包括例如与固体基质、颗粒或其他结构结合的酶，所述酶可以结合至所述其他结构以及营养配方210可以流动通过所述其他结构。所述酶可将营养配方210中的植物甾醇代谢为胆固醇。在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254中的酶可以不被结合并且可以自由漂浮。当营养配方210流动通过植物甾醇加工腔室254时，酶(固定的或游离的)可以沿着营养配方210的流动路径定位。在这样的实施方案中，植物甾醇收集贮库256可能不是必需的，因为植物甾醇可以被代谢而不是从营养配方210中除去。在其他方面，可以包括收集贮库256，以便从营养配方中除去一种或多种代谢物和/或从营养配方中除去未代谢的植物甾醇。
在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254可包含环糊精和植物甾醇代谢剂两者，使得植物甾醇或者被代谢成胆固醇，或者被环糊精收集，或两者兼而有之。以这种方式，如果某些植物甾醇分子不与环糊精结合，则它们可以转化为胆固醇，或者如果某些植物甾醇分子不转化为胆固醇，则它们与环糊精结合。在一些实施方案中，可包括两个植物甾醇加工腔室254，例如，一个腔室可代谢植物甾醇，而一个腔室可除去植物甾醇。
在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以包括另外的赋形剂。例如，可以存在柠檬酸、生育酚或其他抗氧化剂赋形剂，以防止或减少营养配方210穿过水解腔室252后营养配方210中存在的游离脂肪酸和甘油单酯的氧化。
在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以使用例如吸附、电泳、静电分离、提取、场流分级分离、离子分离、过滤、离心分离、重量分离、色谱法、结晶和/或使用其他用于除去植物甾醇的技术，和/或单独或组合使用本文公开的任何技术。
在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以全部或部分地由透明塑料或玻璃制成，使得植物甾醇加工腔室254内的元件对于使用者是可见的。在某些情况下，这可以允许使用者例如通过视觉检查来确保适当的流动通过植物甾醇加工腔室254。在其他实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以是不透明的或可以由任何合适的材料制成。
在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以是灭菌的或可灭菌的容器。在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以预填充有植物甾醇加工赋形剂(例如，环糊精、转化酶、抗氧化剂等)。在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以以封闭、密封的配置提供，并且可以在安装在配方加工装置250内之前被打开。在一些实施方案中，使用者(例如，医疗提供者、患者、患者监护人、药剂师或其他使用者)可以在使用前将植物甾醇加工腔室254插入和/或安装到配方加工装置250内。在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以被预填充。在其他实施方案中，使用者可以用期望的类型或数量的植物甾醇加工赋形剂填充植物甾醇加工腔室254。在一些实施方案中，植物甾醇加工腔室254可以在使用后是可除去的并且是一次性的，和/或被配置成用一种或多种植物甾醇加工赋形剂进行清洁、灭菌和再填充，使得植物甾醇加工腔室254可以被再使用。
植物甾醇收集贮库256可以是配置成收集从营养配方(例如在植物甾醇加工腔室254中的营养配方)中除去的植物甾醇的腔室。可以放置植物甾醇收集贮库256，以允许有效地收集从营养配方210中除去的植物甾醇。例如，在一些实施方案中，植物甾醇收集贮库256可位于配方加工装置250中的植物甾醇加工腔室254下方。在其他实施方案中，植物甾醇收集贮库256可位于植物甾醇加工腔室254的侧面或其他位置。植物甾醇收集贮库256可以直接连接到植物甾醇加工腔室254，或者可以经由一个或多个导管255连接。
在一些实施方案中，植物甾醇收集贮库256可以是灭菌或可灭菌的容器。在一些实施方案中，植物甾醇收集贮库256可以以封闭，密封的配置提供，并且可以在安装在配方加工装置250内之前被打开。在一些实施方案中，使用者(例如，医疗保健提供者、患者、患者监护人、药剂师或其他使用者)可在使用前将植物甾醇收集贮库256插入和/或安装到配方加工装置250内。在一些实施方案中，植物甾醇收集贮库256在使用后(例如，在其已经收集植物甾醇之后)可以是可除去的并且是一次性的，和/或被配置成被清空、清洁和灭菌，使得其可以被再使用。阀或其他合适的流量控制装置可被包括在植物甾醇收集贮库256，植物甾醇加工腔室254和/或导管255中的一个或多个中，以防止或减少从植物甾醇收集贮库256到植物甾醇加工腔室254的回流。
虽然以其中营养配方210可以在穿过植物甾醇加工腔室254之前穿过水解腔室252的配置描述了配方加工装置250，但是在替代实施方案中，可以布置这些腔室使得营养配方210可以在穿过水解腔室252之前穿过植物甾醇加工腔室254。可替代地，配方加工装置可仅包括水解腔室252，仅包括植物甾醇加工腔室254，或能够执行水解腔室252和植物甾醇加工腔室254两者的功能的单一腔室。
导管253、255、257可以是适合于将营养配方210和/或其部分运输到配方加工装置250内的腔室和/或从配方加工装置250内的腔室运输营养配方210和/或其部分的任何类型的导管。导管253、255、257可以是，例如，医用级管道。导管253、255、257可借助于本领域中已知的任何装置连接相邻的腔室和/或连接导管204或连接器263，所述任何装置例如通过鲁尔锁连接、螺纹、突出物、凹槽、可变形或可扩展的结构和/或任何其他合适的机构，所述任何其他合适的机构用于连接携带营养配方210和/或其部分的元件。在一些实施方案中，导管253、255、257中的一个或多个可以不存在，并且例如，结构可以彼此直接连接。另外，腔室252、254、256和/或导管253、255、257中的一个或多个可包括阀或其他合适的流量控制装置，用于促进在给定方向的流动和/或控制通过配方加工装置250的流动的速度。
连接器263可以是本领域中已知的适合于将配方加工装置250内的导管257连接到导管262的任何类型的连接器。连接器263可以包括例如鲁尔锁连接、螺纹、突出物、凹槽、可变形或可扩展的结构和/或任何其他合适的机构。本领域已知的一种合适的连接器是
导管262可以是例如喂养管。在一些实施方案中，导管262可以是肠胃外喂养管，以通过例如颈外或内静脉、锁骨下和腋下静脉、股静脉、手臂中的静脉、腿部静脉或头皮静脉将营养配方210喂养至受试者的血流中。在这样的实施方案中，导管262和系统200可以与标准的肠胃外喂养过程一致地使用。在其他实施方案中，导管262可以是肠内喂养管，例如，胃、鼻胃、鼻十二指肠、鼻空肠、胃造口术、胃空肠造口术、空肠造口术、经皮内窥镜胃造口术(peg)管或经空肠喂养管将营养配方210通过例如受试者的鼻、嘴、胃或腹部喂养到受试者的gi道。在这种情况下，导管262和系统200可以与标准肠内喂养实践一致地使用。在其他实施方案中，导管262可以是通向接收容器的导管，营养配方210可以在由配方加工装置250加工后收集在所述向接收容器中。
连接器265可以被配置成以适合于肠胃外喂养的方式将导管262连接到针头264，或者将导管262连接到用于将营养配方从配方加工装置250携带至受试者或接收容器的其他管或装置(未示出)。连接器265可包括例如鲁尔锁连接、螺纹、突出物、凹槽、可变形或可扩展的结构和/或任何其他合适的机构。在一些实施方案中，连接器265还可包括阀或其他流体流量控制机构。
针头264可以是，例如，任何适于为导管262进入受试者提供接入点以提供pn的针头。针头264因此可以是本领域已知的适合于肠胃外喂养的任何针头。在一些实施方案中，例如，针头264可以是针头套管(cannula-over-needle)装置的一部分。
系统200的使用及其变型可以具有若干有益效果。例如，除去植物甾醇或将植物甾醇转化为无毒或毒性较小的化合物，可以降低受试者发生pn相关性肝并发症的可能性。在某些方面，系统200的使用可以增加受试者可以接收pn的时间量和/或增加有资格接收pn的受试者的数量。此外，可以减少增加的脂肪吸收率所需的pn制剂的体积，从而导致人体更有效地吸收关键脂肪酸以及其他营养素，例如但不限于蛋白质和维生素。系统200的使用还可以减少需要pn的时间量，因为施用预水解的脂肪可以在较短的时间段内导致改善的脂肪摄取和改善的营养状况，从而允许更快地过渡到肠内喂养或口服喂养。
另外，系统200的使用可增加受试者获得的总热量和/或能量的数量，同时由于营养配方的营养素密度增加而保持(例如，肠胃外)提供给受试者的营养配方体积相对较低。例如，可能需要提供更大体积的营养配方，以获得与具有水解脂质的较小体积的营养配方相同的营养素量。
图5以流程图的形式示出了使用例如示例性系统200来制备和施用营养配方的示例性方法。本领域普通技术人员将认识到，图5中描述的方法的一个或多个步骤可以被省略或按照图5中描述的顺序被执行。其他步骤也可以在图5描述的步骤之前，之中或之后执行。
根据步骤502，可以将营养配方的容器连接到配方加工装置250。所述容器可以是例如来源202，其可以通过例如导管204连接例如配方加工装置250。营养配方可以是例如营养配方210。如先前描述，容器可以以本领域已知的任何合适方式连接配方加工装置。
如先前描述，营养配方可以在连接配方加工装置之前或同时以各种方式(例如，混合、搅动、加热、冷却等)制备或启动。
在步骤502之后，所述方法可以进行步骤504或步骤506。例如，配方加工装置可以包括也可以不包括脂质水解腔室。
根据步骤504，可以使营养配方穿过脂质水解腔室。脂质水解腔室可以是例如水解腔室252。营养配方可以穿过脂质水解腔室(例如，水解腔室252)，使得营养配方中的脂质(例如，甘油三酯)被水解(例如，水解成游离脂肪酸和甘油单酯)。营养配方可以例如以本文先前描述的任何方式(例如，使用重力、压差、泵送或真空力、毛细作用等)穿过脂质水解腔室。可以以本文先前描述的任何方式、例如关于系统200描述的任何方式，来执行这些步骤。
在步骤504之后，过程可以进行步骤506或步骤508。例如，配方加工装置可以包括或可以不包括植物甾醇加工腔室。
根据步骤506，可以使营养配方穿过植物甾醇加工腔室。所述植物甾醇加工腔室可以是例如植物甾醇加工腔室256。当营养配方穿过植物甾醇加工腔室时，营养配方中的植物甾醇可以被转化(例如生物转化为胆固醇)，或者被除去(例如结合至环糊精并被除去)，或两者兼而有之。可以以本文先前描述的任何方式、例如关于系统200描述的任何方式，来执行这些步骤。
根据步骤508，可以通过肠胃外、肠内或口服施用营养配方。例如，营养配方(例如，营养配方210)可以穿过导管(例如，导管262)到达合适的附件(例如，针头264)，以肠胃外施用于受试者。在其他实施方案中，附件可以是端口、管或其他适合肠内喂养的装置。在其他实施方案中，附件可以是瓶、乳头或其他适合口服喂养的装置。在另外的实施方案中，可以不施用营养配方，而是可以将其存储在例如瓶、小瓶、烧杯、管袋或其他容器中。
在一些实施方案中，例如，如果配方加工装置用于制备批量营养配方，则可以延迟步骤508，然后将所述营养配方随后施用于受试者。
虽然将步骤504描绘为发生在步骤506之前(在执行两个步骤的实施方案中)，但是可以预期，在某些实施方案中，步骤506可以在步骤504之前。还可以预期，步骤504和506可以同时执行(例如，在配方加工装置包括包含脂肪酶和植物甾醇加工赋形剂两者的腔室的实施方案中)。
尽管上述许多实施方案涉及装置，其包括用于除去植物甾醇的现场护理装置，但是还考虑到在储存稍后要施用给受试者的营养配方之前，可以从批量营养配方中除去植物甾醇。根据这样的实施方案的植物甾醇的除去可以在营养配方内包含的脂肪水解存在或不存在的情况下进行。
例如，容器可含有批量供给的(abulksupply)营养配方。图6a描绘了示例性的包含营养配方610的批量混合槽601。可以将游离(即，未结合的)环糊精604或固定在惰性、不溶性基质上的环糊精添加到批量混合槽601中的营养配方610中，或者可以将营养配方610添加到在批量混合槽601中已经存在的环糊精604中。例如，将营养配方施用给人之前，可以将游离的和/或未结合的环糊精604直接添加到批量供给的ivfe营养配方中。对于另外的实例，例如，在使用诸如根据本公开内容的那些装置的营养配方水解之前和/或在通过本文公开的装置已经水解批量营养配方之后，可以将游离的和/或未结合的环糊精604直接添加到批量供给的ivfe营养配方中。可以将环糊精604添加到批量营养配方610中，以除去槽601中营养配方610内的植物甾醇605，而无需使营养配方610穿过装置(例如，上述装置250)。
在示例性的批量加工方法700中，其步骤在图7中示出，图6a示意性地示出了其组件，可以将含有植物甾醇605的营养配方610与未结合的环糊精604混合(图7的步骤702)。可以将混合物加热(例如，加热至0至100℃，例如20℃至80℃，40至60℃或50至55℃)，和/或搅动以促进溶解环糊精604进入营养配方610以产生过饱和环糊精的溶液。可以搅动溶液以将环糊精604与营养配方610混合以促进营养配方610内的游离植物甾醇605与环糊精604结合(图7的步骤704)。溶液的加热和/或搅动可以同时或依次进行例如至多三十分钟，至多一小时，至多五小时或过夜(例如，七至十小时或六至十二小时)或更久。
在加热和/或搅动之后，可将环糊精604和营养配方610的溶液冷却(例如，冷却至100℃至0℃、例如80℃至20℃或60℃至20℃)，使环糊精-植物甾醇缀合物从过饱和溶液中沉淀出来(图7的步骤706)。可以主动地(例如，通过冷藏)或被动地(例如，通过使溶液达到室温)来实现冷却。这可以促进除去植物甾醇和/或植物甾醇所结合的环糊精(图7的步骤708)。例如，可以经由合适的分离方法，例如离心、过滤、淘析和/或吸附合适的吸附剂(例如，聚合物树脂)，除去沉淀的植物甾醇缀合物。图6b描绘了使用过滤器611从营养配方610分离环糊精-植物甾醇缀合物，且图6c描绘了离心后从营养配方610分离出的环糊精-植物甾醇缀合物。
在一些实施方案中，环糊精604可以固定在固体基质上，例如一种或多种不溶性聚合物珠、棒、过滤器、筛、片材或其他合适的不溶性结构。可以将固定化的环糊精604及其结合的结构添加到批量量的(abulkamount)营养配方610中(图7的步骤702)。可以将固定化环糊精604和营养配方610的混合物加热(例如加热至0℃至100℃、例如20℃至50℃)和/或搅动以促进环糊精604溶解以产生过饱和的环糊精溶液。可以搅动溶液以将环糊精604与营养配方610混合以促进营养配方610内的游离植物甾醇605与环糊精604结合(图7的步骤704)。
可替代地，可以不产生过饱和溶液，并且可以进行加热和/或搅动以促进环糊精604与植物甾醇605的结合，而环糊精604保持固定在不溶性基质上(而不是溶解在溶液中)。加热和/或搅动可以同时或依次进行例如至多三十分钟、至多一小时、至多五小时或过夜(例如，七至十小时或六至十二小时)或更长的时间。在一些实施方案中，植物甾醇605可结合至环糊精604，使得植物甾醇605和环糊精604两者均固定在固体基质(或多个基质)上，而在一些实施方案中，当环糊精604结合植物甾醇605时，环糊精604可与固体基质(或多个基质)解除结合(unbind)，或其组合(图7的步骤704)。
在一些实施方案中，在加热和搅动之后，可以将混合物冷却(例如，冷却至100至0℃，例如80至20℃或50至20℃)。如果环糊精604在与植物甾醇605结合时从固定有所述环糊精的固体基质(或多个基质)上分离，则冷却可以允许环糊精-植物甾醇缀合物从溶液中沉淀出来(图7的步骤706)。可以主动地(例如，通过冷藏)或被动地(例如，通过使溶液达到室温)来实现冷却。这可以促进除去植物甾醇605和/或植物甾醇605结合的环糊精604。在一些方面，例如，如果当环糊精604与植物甾醇605结合时环糊精604保持固定在固体基质(或多个基质)上，那么，除去固体基质可以允许从营养配方610中除去环糊精604和植物甾醇605(图7的步骤710)，并且可以进行或可以不进行冷却。可以经由合适的分离方法，例如离心、过滤、淘析和/或除去固体基质，来除去固定的和/或游离的环糊精-植物甾醇缀合物。因此，上述示例性方法可允许使用环糊精从营养配方中批量除去植物甾醇。
图7以流程图形式描绘了用于制备批量营养配方的示例性方法。本领域普通技术人员将认识到，图7中所描绘的方法的一个或多个步骤可以被省略或按照图7所示的顺序被执行。在图7所示的步骤之前，之中或之后也可以执行其他步骤。另外，一些步骤可以彼此交替进行(例如，步骤706和710)，可以执行替代步骤706和710二者(例如，如果某些环糊精在与植物甾醇结合时保持固定，而某些环糊精在与植物甾醇结合时变为游离的)，和/或图7的任何步骤可以重复多次。在一些方面，如果步骤710从营养配方中除去了足够量的植物甾醇，则可以省略步骤708。
在一些方面，从施用于受试者的批量营养配方和/或营养配方中分离的植物甾醇或环糊精中的一种或两种可以被再使用。例如，除去的环糊精可随后再使用以从新批次的营养配方中除去植物甾醇。在一些方面，除去的植物甾醇可以用于其他食品中，例如以代替人造黄油和/或乳制品中的胆固醇。在一些方面，除去的植物甾醇可以单独或与一种或多种药物组合作为营养成分再使用。
在批量除去植物甾醇之后，可以不向受试者施用营养配方，而是可以将其存储在例如瓶、小瓶、烧杯、管、袋或其他容器中。可以与关于图2描述的装置250分开地使用本文描述的示例性方法，或可以在使用装置250之前使用本文描述的示例性方法。在施用给患者之前，具有首次通过的根据图7的方法除去的植物甾醇的批量营养配方可以穿过或可以不穿过装置250。
虽然本文参考用于特定应用的说明性方面描述了本公开内容的原理，但是本公开内容不限于此。具有本领域普通技术并且可以获知本文提供的教导的人员将认识到所有落入本文所述方面的范围内的其他修改、应用、方面以及等效物的替代。因此，本公开内容不应被视为由前述描述限制。
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