包含提供粘弹性的分子的粘性液体丸剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及粘性稀薄液体产品，所述产品包含至少一种食品级生物聚合物的水性 溶液，并且涉及所述产品用于促进有吞咽困难的患者更安全地吞咽食物团块（bolus)的用 途。本发明还涉及制备这种粘性稀薄液体产品的方法。
【背景技术】
[0002] 咽下困难（Dysphagia)是用于吞咽困难症状的医学术语。流行病学研究估计其在 50岁以上的个体中发病率为16%至22%。
[0003] 食道咽下困难影响全年龄段的大量个体，但通常可用药物治疗，从而被认为是一 种不太严重的咽下困难。食道咽下困难往往是粘膜疾病、纵隔疾病或神经肌肉疾病的结果。 粘膜（内在的）疾病通过与各种病症（例如胃食道反流疾病、食道环和食道蹼[例如，缺铁 性咽下困难或普鲁默-文森（Plu_er-Vinson)综合征]继发的消化性狭窄、食道肿瘤、化 学损伤[例如，吞食腐蚀性物质、药物性食道炎、静脉曲张的硬化疗法]、辐射损伤、传染性 食道炎和嗜酸性粒细胞性食道炎）相关的炎症、纤维化或肿瘤形成而使管腔变窄。纵隔（外 在的）疾病通过直接侵入或通过与各种病症（肿瘤[例如，肺癌、淋巴瘤]、感染[例如，肺 结核、组织胞浆菌病]和心血管病症[心房扩张和血管压迫])相关的淋巴结肿大而阻塞食 道。神经肌肉疾病可影响食道平滑肌及其神经支配，从而干扰蠕动或下食道括约肌松弛或 者同时存在这两种情况，通常与各种病症（弛缓不能[自发性的和与查加斯（Chagas)病相 关的]、硬皮病、其他动力障碍以及外科手术后果[即，在胃底折叠术和抗返流干预后])相 关。具有管腔内异物的个体遭遇急性食道咽下困难也是常见的。
[0004] 另一方面，口咽部咽下困难是非常严重的病症，通常无法用药物治疗。口咽部咽下 困难也影响全年龄段的个体，但在老龄个体中更为普遍。在世界范围内，口咽部咽下困难影 响大约2200万个年龄在50岁以上的人。口咽部咽下困难往往是急性事件如中风、脑损伤 或者口腔癌或喉癌手术的结果。另外，放射疗法和化学疗法可使肌肉变弱并使与吞咽反射 的生理和神经支配相关的神经退化。患有进行性神经肌肉疾病如帕金森病的个体在吞咽起 始方面遭遇不断增加的困难也是常见的。口咽部咽下困难的代表性病因包括那些相关的神 经学疾病（脑干肿瘤、头部创伤、中风、脑瘫、格林-巴利（Guillain-Barre)综合征、亨廷顿 病、多发性硬化、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征、迟发性运动障碍、代谢性脑病、肌萎缩 性侧索硬化、帕金森病、痴呆）、传染性疾病（白喉、肉毒中毒、莱姆病、梅毒、粘膜炎[疱疹 性、巨细胞病毒、念珠菌等])、自身免疫性疾病（狼疮、硬皮病、舍格伦综合征（Sjogren' s syndrome))、代谢性疾病（淀粉样变性、库欣综合征（cushing' s syndrome)、甲状腺毒症、 威尔逊氏病（Wilson' s disease))、肌病性疾病（结缔组织疾病、皮肌炎、重症肌无力、肌 强直性营养不良、眼咽营养不良、多肌炎、肉样瘤病、副肿瘤综合征、炎性肌病）、医原性疾病 (药物副作用[例如，化学疗法、精神抑制药等]、外科手术后肌肉或神经源性的疾病、放射 疗法、腐蚀性[药丸损伤、故意损伤])以及结构性疾病（环咽嵴、岑克尔氏憩室（Zenker's diverticulum)、颈蹼、口咽肿瘤、骨赘和骨骼异常、先天性疾病[腭裂、憩室、囊等])。
[0005] 尽管咽下困难对患者健康和保健费用具有重大的后果，但它通常不被确诊。具有 更严重的咽下困难的个体通常经历食物从嘴到胃的传送受到损害的感觉，这种感觉在吞咽 后立即出现。在社区居住的个体中，所感觉到的症状可能促使患者去看医生。在住院的个 体中，健康护理人员可能观察到症状或者聆听患者或其家庭成员的暗示吞咽损害的意见， 并建议该患者由专科医生进行评估。由于一线从业人员对吞咽损害的总体意识不高，咽下 困难往往得不到诊断和治疗。然而，通过转到吞咽专科医生（例如语音语言病理学家），患 者可得到临床评估并且咽下困难可得到确诊。
[0006] 咽下困难的严重性可分为：（i)在安全吞咽食物和液体方面存在轻微的（感知到 的）困难，（ii)不能够在没有显著的误吸或室息风险的情况下吞咽，和（iii)完全不能够 吞咽。通常，不能够正常吞咽食物和液体可能是由于食物团块破碎成较小的碎块所致，这些 碎块在吞咽过程期间可能进入气道或在口咽道和/或食道中留下不需要的残余物（例如误 吸）。如果足够多的物质进入肺部，患者有可能会因积聚在肺部中的食物/液体而室息。即 使是少量的被误吸的食物也可能导致支气管肺炎感染，而慢性误吸可能导致支气管扩张并 且可能造成一些哮喘病例。
[0007] "隐性误吸"是老年人中的常见病症，是指因缺乏咽反射而在没有咳嗽、清喉咙或 痛苦的情况下，误吸口咽内容物（如分泌物、食物或液体）。人们可通过自我限制饮食而抵 消不太严重的吞咽损害。衰老过程本身加上慢性疾病（如高血压或骨关节炎）会使老年人 易于罹患可能得不到确诊和治疗的（临床症状不显的）咽下困难，直到出现临床并发症如 肺炎、脱水、营养不良（及相关并发症）。
[0008] 肺炎是咽下困难的一种常见临床后果。该病症往往需要急性住院治疗和急诊室 就诊。在因误吸而发生肺炎的个体当中，由于当前的护理实践，未必得出"误吸性肺炎"的 鉴别性诊断。根据美国近年来所做的保健利用情况调查，医院出院患者中有一百万人以上 是肺炎患者，另外392, 000人属误吸性肺炎。主要诊断为一般性肺炎的个体平均住院时间 为6天，住院护理费用超过18, 000美元。基于误吸性肺炎的平均住院时间为8天计，预期 误吸性肺炎将带来更高的住院护理费用。肺炎对于咽下困难个体是危及生命的，3个月内 的死亡几率大约为50% (van der Steen等人，2002年）。另外，诸如肺炎之类的急性损伤 (insult)常常引起老年人健康状况的螺旋式下降。损伤与摄食不足和缺乏活动所导致的营 养不良、机能衰退和虚弱有关。特定的干预（例如为了促进口腔健康、帮助恢复正常吞咽或 增强吞咽安全的团块）将有益于具有复发性肺炎的风险（由于误吸口咽内容物，包括隐性 误吸）或者正经历复发性肺炎的人群。
[0009] 与肺炎相似，脱水是咽下困难的一种危及生命的临床并发症。在患有神经退行性 疾病（从而很可能患有吞咽损害）的住院个体中，脱水是常见的合并症。美国每年出院的 患者中，阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化病症患者有近400, 000人，并且这些患者中 多达15%遭受脱水。作为主要诊断的脱水关系到平均4天的住院时间和超过11，000美元 的住院护理费用。尽管如此，脱水是咽下困难的一种可避免的临床并发症。
[0010] 当吞咽损害导致害怕食物和液体室息、饮食速度下降和自我限制食物的选择时， 会发生营养不良和相关并发症（例如，[尿道]感染、压力性溃疡、更严重的咽下困难[需要 更加受限制的食物选项、管饲和/或PEG放置，以及生活质量下降]、脱水、机能衰退和相关 的后果[跌倒、痴呆、虚弱、活动性丧失和自主性丧失])。如果不加以矫正，营养摄入不足会 加重咽下困难，这是因为由于生理储备耗竭，使得有助于促进正常吞咽的肌肉变弱。营养不 良关系到具有超过3倍高的感染风险。感染在患有神经退行性疾病（因而很可能患有危害 膳食充足的慢性吞咽损害）的个体中是常见的。美国每年出院的患者中，阿尔茨海默病、帕 金森病和多发性硬化病症患者有近400, OOO人，并且这些患者中多达32%遭受尿道感染。 [0011] 此外，营养不良对于患者的康复具有严重的影响。营养不良的患者住院时间更长， 更有可能再次住院，并且住院护理的费用更高。作为主要诊断的营养不良关系到平均8天 的住院时间和近22, 000美元的住院护理费用。此外，营养不良导致非有意的体重损失以及 肌肉和力量的显著损失，从而最终损害活动性和自理能力。随着机能的损失，看护人员的负 担逐渐加重，从而先是需要非正式看护人员，然后需要正式看护人员，再然后需要送交公共 机构照料。然而，营养不良是咽下困难的一种可避免的临床并发症。
[0012] 在患有神经退行性病症（例如，阿尔兹海默病）的人群当中，非有意的体重损失作 为营养不良的标志在认知下降之前出现。另外，身体活动可有助于稳定认知健康。因此，重 要的是确保患有神经退行性病症的人群有充足的营养，以帮助他们拥有力量和耐力来参与 定期的治疗性锻炼并预防非有意的体重损失、肌肉萎缩、身体和认知机能损失、虚弱、痴呆 和看护人员负担的不断增加。
[0013] 咽下困难的经济成本与以下方面有关：住院、再次住院、由于按绩效付费（pay for performance，"P4P"）而失去医疗补偿、感染、康复、工作时间的损失、临床出诊、药物的使 用、人力、看护人员的时间、照料儿童的费用、生活质量、对专业护理的需求增加。咽下困难 和误吸会影响生活质量、发病率和死亡率。在受公共机构照料的具有咽下困难和误吸的个 体中，十二个月死亡率高（45%)。咽下困难的诊断和早期管理的缺乏所致的临床后果的经 济负担是显著的。
[0014] 总之，未经治疗或管理不善的口咽部咽下困难的后果可能是严重的，包括脱水、营 养不良（会导致免疫响应功能失常和机能下降）、固体食物阻塞气道（室息）以及液体和半 固体食物被误吸到气道（导致误吸性肺炎和/或局限性肺炎）。严重的口咽部咽下困难可 能需要通过管饲供应营养。
[0015] 轻度至中度的口咽部咽下困难可能需要改动食物的材质以使室息或误吸的可能 性减至最低。这可包括液体增稠和/或将固体食物打成泥。
[0016] -种已知的对饮料和液体食物的处理是通过添加淀粉或胶增稠剂以提高该食物/ 饮料的粘度。这种增稠据信可改进对团块的控制和吞咽的时机。但是，由于需要作出额外 的吞咽努力，患者往往不喜欢这种增稠，并且这种增稠还可能留下高粘度的残留物。对于固 体食物，当患者存在咀嚼和吞咽固体食物块的问题时，往往提到打成泥的饮食。但是，这些 打成泥的饮食可能缺乏唾液给"真实"食物团块提供的自然粘性。
[0017] 因此，并且考虑到咽下困难的普遍性、与其有关的可能并发症及其带来的费用，仍 需要提供用于治疗吞咽障碍的改进的方法，该方法可使标准的团块疗法的风险减至最低， 促进食物团块的更安全吞咽并且预防或治疗遭受误吸的患者中的咽下困难的临床并发症。 这种方法将改善众多且不断增加的遭受吞咽损害的人群的生活。特定的干预（例如为了促 进口腔健康、帮助恢复正常吞咽或增强吞咽安全的团块）可以使人们能够用口进食（而不 是进行管饲和/或需要PEG放置）并且体验食物与总体幸福感相关的心理社会方面，同时 预防因缺乏足够的吞咽能力所致的潜在负面后果。改善咽下困难患者的营养摄入也可以使 这类患者能够安全且舒适地吞咽更多品种的食物和饮料产品，这可导致患者总体上更健康 的状况并防止与健康有关的进一步衰退。
【发明内容】
[0018] 因此，本发明提供用于在患有吞咽障碍（包括例如咽下困难）的患者中促进食物 团块的更安全吞咽的改进的营养产品。这些产品通过改变食物和饮料的流变性能，有效地 防止团块的渗透和误吸。
[0019] 因此，在第一方面，本发明涉及一种营养产品，所述营养产品包含至少一种食品级 生物聚合物的水性溶液，所述水性溶液能够给该营养产品提供以下剪切粘度