专利名称：具有贮存稳定释放模式的控释曲马朵制剂和其制备方法
技术领域：
本发明涉及优选的多颗粒、口服曲马朵(一译祛痛)制剂，其受控活性物质释放模式是通过含有增塑剂的乙基纤维素包衣建立的，呈贮存稳定的形式，甚至不用热处理。
具有乙基纤维素控释包衣的多颗粒、控释曲马朵制剂从现有技术已经知道。
DE-A-196 30 035描述了带有乙基纤维素控释包衣的呈小丸形状的多颗粒曲马朵制剂。为此目的，增量丸是用一种层或多层用有机溶剂溶液涂敷的乙基纤维素薄层包衣。这种生产方法的缺点是有机溶剂基于环境的理由必须回收，因此使这种方法成本较高。此外，在药物生产中使用有机溶剂是不利的。
技术人员通常都知道，一旦乙基纤维素水分散体的控释包衣涂敷到基质上，这种包衣通常不具备贮存稳定活性物质释放模式。这种乙基纤维素包衣已知确实具有“后-成膜”的倾向，即经过贮存，活性物质的释放逐渐延迟。为了克服这个问题，在先有技术中推荐采用在高温和可选择的规定空气湿度下精细的热处理方法，以便获得在几天而不是几个月贮存期内的贮存稳定释放模式(EP-A-0548 448，EP-A-0 630 646)。
根据US-A-5 645 858的讲述，也建议提供一种带有二层或多层乙基纤维素控释包衣的呈增量丸型的多颗粒曲马朵制剂，并使制成的活性物质的包衣增量丸经受一天高温处理以获得稳定的释放模式。
因此，从乙基纤维素水分散体生产控释包衣的现有方法的缺点是，曲马朵或盐酸曲马朵的贮存稳定活性物质释放模式只有通过周详的热处理工艺或只有通过多层涂敷结合热处理工艺才能得到。
因此，本发明的目的是提供口服的曲马朵制剂，其控释乙基纤维素包衣，尽管用乙基纤维素水分散体中包覆，在其制成之后仍马上具有的较大贮存稳定的活性物质释放模式，这个释放模式，如果需要，可任选地进一步再增大而不影响贮存稳定性。
根据本发明，这个目的通过本发明提供的方法达到了，按照这个方法，可以制备一种具有贮存稳定的活性物质释放模式的优选多颗粒口服控释曲马朵制剂或生理学相容的曲马朵盐制剂。为此目的，优选将多颗粒活性物质制剂用含有至少一种生理学相容的由C6-C40脂族或芳族二羧酸与C1-C8脂族醇形成的亲脂二酯作为增塑剂的乙基纤维素水分散体包覆，并且在常规温度下干燥包衣。
按照这种方式生产的控释曲马朵制剂在其生成之后马上另人惊异地表现出贮存稳定的活性物质释放模式，在必要的常规干燥之后不用任何热处理。依据本发明生产的控释曲马朵制剂呈现出一种所谓聚结乙基纤维素包衣，其中分散的乙基纤维素颗粒已经聚结而形成包衣。
本发明的控释活性物质制剂还具有不曾预料的优点活性物质释放模式可以按照要求增大并且增大的活性物质释放模式的贮存稳定性不受损害。这是通过在制成控释活性物质制剂后将其在＞35℃的温度下热处理直到获得选定的增大释放模式为止。
用于本发明方法的曲马朵或优选生理学相容的曲马朵盐，如盐酸曲马朵，呈片、微片、颗粒、晶体小丸(例如挤出小丸或增量丸)的形式，优选尺寸为0.3-2.5mm。这种多颗粒基质的生产对于本领域的技术人员来说是已知的。
控释包衣通过使用具有水溶性乙基纤维素浓度为3-35％(重量)，优选10-25％(重量)的乙基纤维素水分散体来制作。用作包衣材料的乙基纤维素水分散体含有至少一种生理学相容的由C6-C40(优选C6-C30、特别优选C10-C16)脂族或芳族二羧酸与C1-C8(优选C2-C6、特别优选C2-C5)脂族醇形成的亲脂性二酯作为增塑剂。所使用的这种增塑剂优选邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯，特别优选癸二酸二丁酯。增塑剂的用量为5-50％(重量)，优选10-40％(重量)，特别优选10-30％(重量)(以乙基纤维素计)。特别优选的控释包衣是从含有10-30％(重量)(相对乙基纤维素计)的癸二酸二丁酯制备的那些。
所使用的乙基纤维素水分散体可以是市售的产品，如AquacoatTM或SureleaseTM。这些分散体，例如Surelease，可以已经含有必要的增塑剂。不过也可以将增塑剂加到乙基纤维素水分散体中，优选与表面活性剂或乳化剂一起加入，如聚山梨酸酯80(Tween 80_)。所用的乙基纤维素水分散体特别优选已经含有在制备乙基纤维素分散体时作为一个组分的增塑剂，例如市售的产品Surelease E-7-7050TM。
制成后马上获得的释放模式可以通过本领域的技术人员已知的方法来调整，例如包衣的特定厚度或为包衣成分成分另外加入的辅助物。颜料(如铁的氧化物、二氧化钛)、润滑剂(如滑石，二氧化硅气凝胶(Aerosil)，一硬脂酸甘油酯)、亲水的孔隙成形剂(pore former)(如乳糖、聚乙二醇、甘露糖醇)和/或水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)可以考虑用于这个目的。也可以与其它的包衣分散体(如EudragitTMRS 30D、RL 30D、NE 30D)、抗胃液成膜分散剂(如Endragit L 30D)混合用以控制活性物质的释放，从而得到至少4小时乃至24小时的延迟。
以乙基纤维素为基础的控释包衣是通过将活性物质基质在制成后便用水分体喷雾进行包衣制成的，优选使用流化床工艺并且同时在常规温度下干燥制备。在这个方法中，理想的产物温度是至少35℃，优选35℃-80℃，特别优选40℃-45℃，这是通过供给温度为至少50℃，优选55℃-70℃的空气达到的。
假如在制成后马上获得的活性物质贮存稳定的释放模式以后要改动，可以在干燥后将控释活性物质制剂在大于35℃的温度下进行热处理直到活性物质的释放增大到所要求的值为止。通过测量作为特定温度下热处理过程时间函数的具体活性物质释放曲线，本领域的技术人员能够通过简单的试验确定在释放模式与热处理条件之间的关系。由此直截了当能够建立在任一时间适合的活性物质释放模式。
因此本发明也提供口服的，优选是多颗粒的具有贮存稳定活性物质释放模式的曲马朵或生理学相容的曲马朵盐的控释制剂，该制剂的特征在于，活性物质制剂设置了聚结的乙基纤维素包衣，这种包衣是通过将优选的多颗粒活性物质制剂用一种乙基纤维素水分散剂包衣得到的，乙基纤维素水分散体含有由C6-C40脂族或芳族二羧酸与C1-C8脂族醇形成的亲脂性二酯作为增塑剂，这种包衣仅在常规温度下干燥后就提供了贮存稳定的活性物质释放模式，该模式可以通过随后在＞35℃的温度下的热处理增大而不影响贮存稳定性。
为了保护非常易溶于水的曲马朵或曲马朵盐(如盐酸曲马朵)，在用乙基纤维素水分散体包覆期间，在涂敷控释包衣之前，给活性物质基质涂敷一保护包衣是有利的。保护包衣优选为了隔绝目的而涂敷，用量为1至10(重量)％，优选2.5％至5(重量)％(以被涂敷的活性物质基质的用量计)。
这样做对于达到控释目的所要求的涂敷率不会引起产生显著的减少，但却避免了用乙基纤维素包衣期间水溶性活性物质的溶解并防止活性物质从控释包衣中渗透。
水溶性聚合物的水溶液(例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素)、带有或不带其它辅料的聚乙烯吡咯烷酮(例如滑石)或通过熔融涂敷或用有机溶剂涂敷的亲脂材料(例如脂肪醇、脂肪酸、脂肪、蜡、一硬脂酸甘油酯、廿二碳酸甘油酯类)可以作为保护包衣材料使用。
在控释基质之外的外包衣通常是为了防止在贮存期间基质的粘连而涂敷的。但是，外包衣也可以是功能性包衣，提供其它保护作用，例如抵抗高空气湿度或防止胃酸穿透进入基质内。外包衣的用量根据其功能而定，其范围从可以防止粘连的≤1％(重量)乃至增加胃液抵抗力的30％(重量)。
如
图1至图3所示，所有这三个盐酸曲马朵的释放模式曲线在25℃-30℃的常规贮存条件下在整个贮存期间和二个贮存温度下保持不变。
贮存稳定性按照USP 23，1959页以及“新药物和产品的稳定性试验三重指标”测定。
尽管具有相同的膜厚度和膜的组成，在包括2小时胃液(pH1.2)和8小时肠液(pH7.2)的溶出试验中，它们表现出完全不同的初始释放速率。在制成后没有另外处理的膜表现出最大的延迟，在8小时内释放大约75％，而相同的膜，一经60℃24小时的热处理，仅5小时后即释放100％。60℃2小时热处理的结果是在8小时内释放大约90％曲马朵。这些各种释放模式表明合适的贮存稳定的曲马朵释放可以由与合适的增塑剂相聚结的乙基纤维素的包衣获得，这种释放可以如所要求的那样，既可以在制成后马上发生，也可以在用本发明的包衣包覆的曲马朵制剂贮存之后发生。这就提供了大规模工业生产这种制剂的主要优点具有格外低低释放模式的任何批号制剂可以在任何时间完成。释放模式也可以随后通过有目的的后处理(例如在60℃)调节至所需的释放模式而不削弱制剂的贮存稳定性。
图4表示在制成后马上具备300分钟后小于45％的比较低释放的具有本发明的包衣的盐酸曲马朵小丸的释放模式可以怎样朝更快释放(最高达300分钟内70％)的阶段改进。
除了在胃液中2小时+在肠液中6小时的标准溶解试验，本发明的控释盐酸曲马朵制剂也用pH1.2～pH7.2的pH梯度做8小时试验，8小时在pH7.2人造肠液与100mMNaCl(250mMKH2PO4+100mMNaCl)中，8小时在pH6.8人造肠液与100mMNaCl(220mMKCl+30mMKH2PO4)中，8小时在pH 1.2人造胃液中，8小在pH4.6缓冲液(100mM NaC2H3O2+50 mMNaCl)中和8小时在pH 6.8人造肠液与5mM牛磺胆酸钠(220mM KCl+30 mMK2PO4)中。除非另有说明，释放实验是在转速是100m-1的篮中进行。不过也做了其它转速试验以揭示机械应力对释放的影响。
如从图5和图6所看到的，不论释放介质成分的摩尔浓度、pH值或离子的类型，还是小丸承受的机械应力水平，对从包覆了本发明包衣的小丸释放曲马朵都没有有任何重大的影响。由此，这就证实了在体外实验中本发明制剂的稳定释放特性，从而也可以预期在人体内可靠的释放性。
实施例使用转速100m-1的转篮法(basket method)，通过Ph.Eur.溶解试验测定曲马朵的体外释放。除非另有说明，制剂首先在pH 1.2的人造胃液中试验2小时，然后再在pH7.2的人造肠液试验6小时。在每次特定测量时间溶液里曲马朵的量用分光光度测定法测定，并用盐酸曲马朵总剂量的百分比表示。表述的释放值和曲线是从n＝3得到的的平均值。
实施例1活性物质含量为70％(重量)的盐酸曲马朵小丸通过带有微晶纤维素和低取代度羟丙基纤维素用水湿润后颗粒化、挤出并随后球化来制备。然后，将过筛后尺寸为800～1250μm的干燥小丸采用流化床法在供气流温度60℃下，首先以3％(重量)的羟丙基甲基纤维素、PEG 400和滑石的保护涂层包覆，然后包覆11％(重量)的控释包衣(以带有保护涂层的小丸重量计)。
用于制备5kg小丸上保护涂层的水分散体的组成
用于包覆带有保护涂层的5kg小丸的含水包衣组合物的组成
分散体的固体含量＝16(重量)％。
在小丸包衣后，或者不热处理，或者在60℃将活性物质的释放调整2小时。
将163mg的小丸，相当于100mg盐酸曲马朵的剂量，包装在1号胶囊中，并如上所述测定其活性物质的释放曲线。
释放值是从n＝6(图7)得到的平均值。
实施例2活性物质含量为55％(重量)的盐酸曲马朵小丸通过将带有微晶纤维素和低取代度羟丙基纤维素的用水湿润后颗粒化、挤出并随后球化来制备。然后，将过筛后尺寸为800～1250μm的干燥小丸采用流化床法在供气流温度60℃下包覆总包衣重量为8％(重量)的包衣(以小丸的起始重量计)。
用于包覆300g小丸的水分散体的组成
分散体的固体含量＝19(重量)％在小丸包覆后，在60℃将活性物质的释放调整2或27小时。
将196mg的小丸，相当于100mg盐酸曲马朵的剂量，包装在1号胶囊中，并如上所述测定活性物质的释放曲线。释放值是从n＝3(图8)得到的平均值。
实施例3活性物质含量为55％(重量)的盐酸曲马朵小丸通过带有微晶纤维素和低取代度羟丙基纤维素的用水湿润后颗粒化、挤出并随后球化来制备。然后，将过筛后尺寸为800～1250μm的干燥小丸采用流化床法在供气流温度60℃下，首先以0.6(重量)％的保护涂层包覆，总的包覆重量为15(重量)％(以带有保护涂层的小丸重量计)。
用于在350g小丸上制备保护层的包衣水分散体的组成
用于包覆300g带有保护涂层的小丸的包衣水分散体的组成
水分散体的固体含量＝19(重量)％带有控释的包衣小丸制成后，通过60℃2小时的热处理调节释放模式。210mg的小丸(相当于100mg盐酸曲马朵)与192.1mg Cellactose、16.8mg KollidonCL_(＝Crospovidone)和1.1mg硬脂酸镁模压制成直径12mm重量420mg的片剂。在水中，这些片剂在1-2分钟内破成单个小丸。活性物质释放如上述进行测定。
释放值是从n＝3(图9)得到的平均值。
时间 在60℃处理2小时后释放出的比例％分钟120 14240 70360 94480 101实施例4活性物质含量为33％(重量)的盐酸曲马朵小丸通过带有微晶纤维素和低取代度羟丙基纤维素的用水湿润后颗粒化、挤出并随后球化来制备。然后，将过筛后尺寸为800～1250μm的干燥小丸采用流化床法在供气流温度60℃下包衣，总包衣重量为6(重量)％(相对未包衣小丸的起始重量计)。
用于包覆350g小丸的水分散剂的组成
在所有实施例中使用硅氧烷水乳液作为消泡剂。
分散体的固体含量＝15(重量)％在小丸包衣和干燥后，将它们在120℃保持60分钟。将321mg的小丸，相当于100mg盐酸曲马朵的剂量，包装在0号胶囊中，并用它测定活性物质的释放(图10)。
实施例5在压片机上制备直径10mm具有以下组分的片剂 <
将盐酸曲马朵和微晶纤维素用聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液造粒、干燥、过筛，与硬脂酸镁混合后模压制成300mg的片剂。
将片剂在鼓式包衣机上在60℃温度的供气流中用5(重量)％(以片剂重量计)乙基纤维素控释膜包覆，制成315mg重量的片剂。用于包覆600g片剂的包衣组合物的成分
分散体的固体含量＝16(重量)％。
片剂包衣后不热处理。活性物质的释放如上述进行测定，其中释放值是从n＝2(图11)得到的平均值。
权利要求
1.具有贮存稳定的活性物质释放模式的曲马朵或生理学相容的曲马朵盐的控释制剂的制备方法，其特征在于活性物质制剂是用乙基纤维素水分散体包衣的，这种乙基纤维素水分散体含有至少一种生理学相容的由C6-C40脂族或芳族二羧酸与C1-C8脂族醇形成的亲脂性二酯作为增塑剂，并且在包衣期间，包衣是在常规温度下干燥的，其中贮存稳定的活性物质释放模式甚至不用随后的热处理就可获得，并且，为了增大活性物质释放模式而不削弱其贮存稳定性，热处理可任选地在＞35℃的温度下进行直到达到所要求增大的活性物质释放模式为止。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所用的增塑剂是C6-C30、优选C10-C16脂族或芳族二羧酸与C2-C6、优选C2-C5脂族醇形成的二酯。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，所用的增塑剂是邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯，优选癸二酸二丁酯。
4.根据权利要求1～3中之一的方法，其特征在于，塑剂的用量以乙基纤维素计为5-50(重量)％，优选10-40(重量)％，特别优选10-30(重量)％。
5.根据权利要求1～4中之一的方法，其特征在于，在分散体中乙基纤维素的浓度是3(重量)％-35(重量)％，优选10-30(重量)％。
6.根据权利要求1～5中之一的方法，其特征在于，控释包衣是在40℃-80℃，优选50-70℃的温度下干燥的。
7.根据权利要求1～6中之一的方法，其特征在于，在控释包衣下涂敷有保护包衣，该保护包衣为水溶性聚合物，优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素和滑石。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，由于保护包衣，重量的增加为1-10(重量)％，优选2.5％-5(重量)％。
9.根据权利要求1～8中之一的方法，其特征在于，生理学相容的曲马朵盐是盐酸曲马朵。
10.根据权利要求1～9中之一的方法，其特征在于，活性物质制剂是作为多颗粒制剂使用的，优选作为微片剂、粒剂、小丸或晶体使用。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，颗粒的平均粒度是0.3-2.5mm。
12.具有贮存稳定的活性物质释放模式的曲马朵或生理学相容的曲马朵盐口服、控释的制剂，其特征在于，活性物质制剂具有聚结乙基纤维素包衣，包衣是通过将优选多颗粒活性物质制剂用一种乙基纤维素水分散体包覆得到的，乙基纤维素水分散体含有由C6-C40脂族或芳族二羧酸与C1-C8脂族醇形成的亲脂性二酯作为增塑剂，这种包衣只需在常规温度下干燥包衣后就可提供贮存稳定得活性物质的释放模式，该模式可以通过随后在＞35℃的温度下的热处理增大而不影响贮存稳定性。
13.根据权利要求12的制剂，其特征在于，这种制剂是多颗粒的，优选呈微片剂、粒剂、小丸、或晶体的形式。
全文摘要
本发明涉及具有贮存稳定的活性物质的释放模式的曲马朵或生理学相容的曲马朵盐的口服、控释制剂的制备方法,通过用乙基纤维素水分散体包衣活性物质制剂,乙基纤维素水分散体含有至少一种生理学相容的由C
文档编号A61K9/26GK1270026SQ0010418
公开日2000年10月18日 申请日期2000年1月17日 优先权日1999年1月18日
发明者J·H·巴托洛迈乌斯, I·兹格勒 申请人:格吕伦塔尔有限公司