专利名称：具有抗感染和解热镇痛作用的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种具有抗菌、抗病毒感染以及解热镇痛作用的药物。
用于治疗细菌、病毒等致病微生物引起的感染和/或具有解热镇痛作用的药物已有不少，且各有其适应症、应用范围及特点。以单一或混合形式的天然药用原料或是其有效成分提取物为活性成分的药物是其中的一大类。例如，已作为定型药物而载入药物标准或制剂手册中的“复方黄芩片”是由黄芩、虎杖、穿心莲和十大功劳等天然药用原料组成的具有清热解毒，凉血消肿功能而可用于治疗咽喉肿痛，口舌生疮，感冒发热，大肠湿热泄泻、热淋涩痛，痈肿疮疡等病症的口服型中药成方制剂；“莲芝消炎胶囊”是由穿心莲总内酯和山芝麻干浸膏两种天然药用原料的提取物组成的具有清热，解毒，消炎作用，可用于肠胃炎、支气管炎，扁桃体炎，咽喉炎，肺炎等病症的药物。这些由天然药用原料或其提取物成分的药物均是口服剂型的药物，使用方式较为单一，并由此会使给药患者的对象上受到一定的局限。制药时如果是直接使用天然药物原料，除增大了所用制剂的体积，在一定意义上讲因有效成分不能充分释放而造成对药用原料的浪费。
针对上述情况，本发明的目的首先是提供一种组成更为简单，且由天然药用原料的有效成分或其药用原料的有效成分提取物组合而成的具有抗感染和解热镇痛作用的药物，使其有效成分含量高，显效快，毒副作用小，具有更好的抗感染及解热镇痛效果。本发明进一步的目的是提供一种以其为基础的具有抗感染和解热镇痛作用的口服剂和注射剂剂型的药物。
本发明具有抗感染和解热镇痛作用的药物，基本上由黄芩甙或其相应的水溶性衍生物，与穿心莲内酯或其相应的水溶性衍生物，按重量份为黄芩甙∶穿心莲内酯＝(1～20)∶1的比例组成。黄芩甙的结构如式(I)所示，其中的R1＝OH，R2＝葡萄糖醛酸，R3＝H；穿心莲内酯的结构如式(II)所示。黄芩甙和穿心莲内酯，或其相应的水溶性衍生物——如最常用的钾盐、钠盐等在制药学中所允许的碱金属盐类化合物成分是本发明药物中的两种活性有效成分。除可使用其单一化合物的成分形式外，根据其来源、方式和/或在不同制剂及其过程中的不同需要，可以允许还含有其它无法避免的杂质、辅助性添加成分、或者不会对该有效成分的药效作用造成不利影响和/或干扰的成分。
上述成分中所说的黄芩甙为淡黄色细针状结晶，熔点为223-225℃。已知其具有抗感染和解热镇痛、抗变态反应、抗菌、保肝利胆、降压、利尿、镇静、解热等方面的药理作用。该成分可以为通过化学全合成方式，或是由其它相关化合物经化学修饰改造后所获得的化合物，也可以为由天然药用原料——除一般可常采用的药用原料黄芩的根外，还可以由同样也含有黄芩甙成分的其它天然药用原料，如并头草的叶和根，紫葳科植物木蝴蝶的叶和茎皮，或是车前科植物大车前的叶等天然药用原料，经提取、分离而得到的该化合物成分，甚至还可以使用含有上述相当比例量的黄芩甙的上述黄芩等各种天然药用原料的水提取物替换。由于其本身具有水溶性，除有特别需要时外，一般可不必制成相应的水溶性衍生物使用。在直接使用天然药用原料的水提取物替换时，随所用原料品种和/或来源的不同，其中不可避免地会同时存在有比例不等的其它成分，但只要其符合不对本发明药物有效成分的药效作用产生不利影响的要求，以及不同制剂的要求和允许范围的限制，可以允许其存在于药物中。例如，在由药用原料黄芩得到的水提取物中，其主要的有效成分是黄酮类化合物，并已经分离出了数十个黄酮化合物。除作为主要有效成分的黄芩甙外，如黄芩素(式(I)中的R1＝OH，R2＝H，R3＝H)、汉黄芩素(式(I)中的R1＝H，R2＝H，R3＝OCH3)和汉黄芩甙(式(I)中的R1＝H，R2＝葡萄糖醛酸，R3＝OCH3)等其它成分不可避免地会同时存在。这些成分一般不会影响和干扰黄芩甙的药效作用，因而在保证上述黄芩甙的用量比例的前提下，根据具体制药工艺和制剂的要求，可以允许其以适当的形式和/或比例存在。
上述成分中所说的穿心莲内酯为无色方形、长方形或棱柱状的结晶，无臭，味苦，熔点为224-230℃，不溶于水而溶于沸乙醇，略溶于甲醇或乙醇。现已知该成分可具有抗感染和解热镇痛、镇痛、解热、抗溃疡、利尿等方面的药理活性。该成分同样也可以为通过化学全合成的方式，或是由其它相关化合物经化学修饰改造后所获得的化合物，也可以为由作为天然药用原料的穿心莲经乙醇提取、分离而得到的该化合物成分，甚至还可以使用含有相当比例量的穿心莲内酯的穿心莲原料的乙醇提取物替换。在需要制成水溶性剂型时，可使用其按常规方法制备成的相应的钾盐、钠盐或其它适当形式的常用水溶性衍生物。当直接使用其乙醇提取物替换时，该提取物通常是包含该内酯造在内的穿心莲总内酯。同理，只要其中所含的其它成分不会对本发明上述药物中有效成分的作用产生不利影响，并根据不同制剂的要求和允许范围，也不必一定要求将其分离除去而允许其以适当的形式和/或比例同时存在。
本发明药物在制备时，将上述有效药用成分按所说的比例混合后，根据所需的剂型，分别按不同剂型各自的制剂要求、标准，以及处理、检测方法等规定，制成相应剂型的药物。如添加适当的辅助、添加性的成分后，可制成相应的片剂、丸剂、胶囊等固体口服剂型，或是冲剂、糖浆、浸膏等液体口服剂型的药物。按注射剂常规的要求和处理方法，可以制成相应的肌肉注射或静脉注射剂型的药物。
将本发明上述药物按黄芩甙∶穿心莲内酯为4∶1制备成试验样品药物，进行了动物的毒性试验急性毒性试验取小鼠20只，按18.27克/千克(相当于临床用量的725倍)的剂量，每日2次灌胃给药，连续观察8天，无一动物死亡。未能测得其半数致死量LD50。
长期毒性试验取大白鼠22只，按1.26克/千克(相当于临床用量的50倍)剂量，连续灌胃给药30天，除受试动物体重增长略显缓慢外，心、肝、脾、肺、肾等器官未见异常。结果表明本发明药物无明显毒性。
以本发明药物进行的部分药效学试验如下将本发明上述药物分别按黄芩∶穿心莲为2∶1(样品1)、4∶1(样品2)、8∶1(样品3)和16∶1(样品4)制备成四种不同比例形式的试验样品药物，与常规药物环丙沙星进行了体外的抗菌活性对比试验，最低抑菌浓度(MIC)的部分试验结果如表1所示。
表1 体外抗菌活性试验
表1的试验结果已清楚表明，以不同比例形式的两种活性成分组成的本发明药物实验样品，对临床分离的常见革兰氏阳性和阴性致病菌均显示出具有一定的抑菌活力。经大量实验结果统计表明，样品1、样品2、样品3和样品4四组有效成分以不同比例形式组成的样品药物对金葡球菌、阴沟杆菌、绿脓杆菌、产气杆菌、变形杆菌、克氏肺炎杆菌等都呈现有较好的抗菌活力；对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抑菌活力较强。对嗜血流感杆菌也有一定的抑菌活力。但对大肠杆菌效果不明显，均＞400。表1的结果还显示出，三组不同比例形式的实验样品药物的体外抗菌活性基本相同，但其中样品2、样品3和样品4三组稍优于样品1组。相关的试验还显示，本发明的上述药物对其它如肺炎双球菌、脑膜炎双球菌等革兰氏阳性、阴性球菌及痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、霍乱弧菌、白喉杆菌、百日咳杆菌等革兰氏阳性、阴性杆菌，以及钩端螺旋体、白色念珠菌、表皮癣菌等多种致病微生物也均具有抑菌作用。
抗病毒试验将上述实验药物样品3按总药物含量分别为10毫克/毫升(1组)，5毫克/毫升(2组)，2.5毫克/毫升(3组)和1.25毫克/毫升(4组)不同稀释度为四个试验组，分别与按同样稀释度配置的病毒唑药物所构成的四个对照组(1～4组)及空白对照组所作的抗病毒试验结果如表2所示。
表2 抗病毒试验结果
<p>(注表中“-”表示细胞内无病变；“+”的多少表示细胞内的病变程度。)表2的实验结果显示，本发明实验药物样品的各稀释组对三种病毒均有不同程度的抑制作用，且对ADV3、ADV7和RSV的抑制作用均优于对照药物病毒唑。
解热试验以SD大鼠为试验动物，用本发明上述的实验药物样品2，以阿斯匹林为药物阳性对照组、以羧甲基纤维素(CMC)为阴性对照组，均以灌胃方式给药，进行对酵母粉致热作用影响的药效学试验，结果如表3所示。
表3 大鼠对酵母粉致热作用影响试验结果
表3的结果显示，阿斯匹林能使酵母粉致热大鼠的肛温显著降低，具有明显的解热作用；本发明药物在以试验剂量给药后4～5小时具有明显的解热作用，经统计学处理，二者间无显著性差异，但与阴性对照组比较均有显著性差异，其中*为P＜0.05，**为P＜0.01，***为P＜0.001。
临床治疗试验采用本发明上述实验药物样品2，以口服420毫克/次，每日3次的剂量给药，用于由上述致病因素引起的感冒、急性支气管炎、肺炎、牙龈炎、咽喉炎、皮肤疮疖和急性菌痢等常见病症，进行试验性治疗，3～7天为一疗程。试验性治疗患者的年龄18～60岁，平均病程8.19天。按如下标准对试验治疗的疗效进行评定痊愈；3天内解除病因，诸症消退，舌脉正常，不再复发；
有效3天内基本解除病因，主要症状减轻，舌脉正常，但停药后又出现轻度症状，再用药可控制症状；无效3天内症状无任何缓解；加重服药3～5天症状反而加重。
试验性治疗的疗效观察结果如表4所示。
表4临床疗效观察结果
以上各项的试验结果已清楚显示，本发明的上述药物能对多种细菌、病毒等临床常见的病原微生物具有，甚至产生明显和较强的抑制作用；对由其所引致的内、外科等多种常见病症也均能产生较好和/或理想的治标、治本的疗效，特别是对如风热型感冒等病症可具有明显的治疗效果。本发明的上述药物除能增加医生在用于抗感染和解热镇痛治疗时更多的可供选择的品种范围和余地外，还因其成分组成简单，有效成分集中，且可以被制成多种制剂形式，因而可使药物的使用量相对减小，减少了对天然药用原料的浪费，降低了成本，并使其使用方式和/或患者对象的范围更为广泛，有利于大范围地推广使用。
权利要求
1.具有抗感染和解热镇痛作用的药物，其特征在于基本上由黄芩甙或其相应的水溶性衍生物，与穿心莲内酯或其相应的水溶性衍生物，接重量份为黄芩甙∶穿心莲内酯＝(1～20)∶1的比例组成。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于所说成分中的水溶性衍生物为制药学中允许的碱金属盐类化合物。
3.如权利要求1所述的药物，其特征在于所说成分中的黄芩甙可以为来自天然药用原料黄芩的提取成分。
4.如权利要求1所述的药物，其特征在于所说成分中的黄芩甙可用含有相当比例量的黄芩甙的天然药用原料的水提取物替换。
5.如权利要求1所述的药物，其特征在于所说成分中的穿心莲内酯可以为来自天然药用原料穿心莲的乙醇提取成分。
6.如权利要求1所述的药物，其特征在于所说成分中的穿心莲内酯可用含有相当比例量的穿心莲内酯的穿心莲原料乙醇提取物替换。
7.如权利要求1至6之一所述的药物，其特征在于所说的药物为口服剂型的药物。
8.如权利要求1至6之一所述的药物，其特征在于所说的药物为注射剂型的药物。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于所说的药物为肌肉注射型药物。
10.如权利要求8所述的药物，其特征在于所说的药物为静脉注射型药物。
全文摘要
本发明涉及的是一种具有抗感染和解热镇痛作用的药物,基本上由黄芩甙或其相应的水溶性衍生物,与穿心莲内酯或其相应的水溶性衍生物,按重量份为黄芩甙∶穿心莲内酯=(1～20)∶1的比例组成。
文档编号A61K31/365GK1266699SQ0011266
公开日2000年9月20日 申请日期2000年1月28日 优先权日2000年1月28日
发明者张文英 申请人:张文英