专利名称：氟肝素双重修饰人工晶体的方法及产品的制作方法
技术领域：
本发明所涉及的是一种医用高分子生物材料制成的人工晶体的表面处理技术。
目前临床上对白内障患者，实施囊外摘除联合人工晶体植入术的成败及并发症的多少，在很大程度上受到人工晶体(简称IOL)本身因素的影响很大，而聚甲基丙烯酸甲酯(简称PMMA)，又是目前制造人工晶体的主要材料，由于PMMA材料制造的人工晶体植入眼内常引起一系列炎症反应，免疫排斥反应，导致临床上并发症的出现，而影响术后远期视力的恢复。
为了减少IOL植入术后的并发症，提高PMMA人工晶体的生物相容性，近年来国内外学者都进行了各种各样的研究和偿试，对它的生物学特性进行了深入研究，都希望通过不同的方法对PMMA制造的IOL表面进行某种修饰处理技术，使其IOL保持其原有的特性，又改善其人工晶体的生物相容性、减少术后并发症的发生，更适合白内障患者恢复原有视力。
为了解决PMMA制造的IOL的现在问题，本发明人经过多年研究，采用各种不同的方法修饰IOL，本发明的目的就是通过氟离子和肝素对PMMA制造的人工晶体表面进行双重修饰处理，采用载能离子束联合低温条件下等离子体处理技术而获得生物相容性较好的氟肝素表面双重修饰制造的人工晶体，而减少临床上患者应用的并发症，以提高患者术后的远期视力的恢复。
本发明是通过以下技术方案实现的一种氟肝素双重修饰人工晶体的方法，其特征在于人工晶体(IOL)表面经氟离子和肝素双重化学修饰的方法，应用载能离子束技术，在低温5～80℃条件下，采用离子注入技术对人工晶体表面实施氟离子注入，再进行肝素修饰，得到的人工晶体表面生物相容性增强，采用此种方法制造的人工晶体产品，带有浅黄色，近似于生理活体晶体颜色。氟肝素双重修饰人工晶体方法的另一个技术特征是，选用可离子化的氟化物，应用离于注入技术，将氟离子注入人工晶体表面。氟肝素双重修饰人工晶体的方法还有一个技术特征是肝素的选择是采用经过硝酸降解后，分子量在2000～10000道尔顿的肝素成份，在低温5～80℃条件下，采用等离子技术修饰处理人工晶体表面。
本发明的氟肝素双重修饰的人工晶体方法及产品的优点是既有肝素修饰的优点，又有氟离子处理表层的疏水，使其人工晶体表层亲疏水基团达到某种平衡状态，明显地提高了人工晶体表面的生物相容性和血液相容性，说明氟肝素双重修饰的人工晶体的方法是一种实用价值很强的生产制造方法，通过应用本发明的方法所制造的产品，给患者带来更安全、有效的医疗效果。
图1 术后90天各组后囊混浊比较示意2 术后180天各组后囊混浊比较示意3 对照组IOL表面沉着物图4 实验组2 IOL表面沉着物氟肝素双重修饰人工晶体的方法，是在PMMA制造的人工晶体表面，用硝酸降解后的肝素，其分子是在2000～10000道尔顿的肝素成份，对人工晶体表面进行修饰，其具体实施例之一是，人工晶体先用过硫酸铵氯化，采用静电固定技术，利用肝素的硫基负电性，利用电性偶合的物理吸附将聚乙烯亚胺吸附到人工晶体表面，通过还原其原来的Schiff碱而获得稳定的胺基链联结。再经离子注入仪将氟离子注入人工晶体表面。
方法之二，先注氟离子注入人工晶体表层，再将经过低温5～80℃，用氧O、氮N、氩Ar等离子体，经离子注入仪处理的肝素配成溶液，其溶液选用0.5～15％的生理盐水配制而成与氟离子处理后的晶体表面作用。使人工晶体仍保持原有的机械和化学性能，达到经肝素修饰后的人工晶体，表面有较好的亲水性，可以减少粒细胞的反应。
本实验使用载能离子束联合低温等离子体技术，对PMMA材料制造的人工晶体进行表面氟离子处理联合肝素表面双重修饰，经体外实验和兔眼短期体内实验发现，氟一肝素修饰的人工晶体生物相容性优于PMMA人工晶体。为了对其生物相容性进一步研究，以利于临床应用，选用接近人类的灵长类动物猕猴进行氟肝素修饰的人工晶体植入眼内的长期植入实验，观察猕猴术后不同时期的炎症反应、人工晶体表面粘附细胞、后囊混浊形成情况等。
动物来源于福建省实验动物管理委员会检测和评审达到普通质量合格标准的猕猴。选用全身状况良好，无传染病、无寄生虫等其它疾病的20只猕猴，40只眼。年龄最小7岁，最大13岁，平均10岁，雄性15只，雌性5只，平均体重7.8kg。20只随机分为5组，设置正常组，不进行人工晶体植入手术，但与其它各个组术后各项检查均相同。两个对照组，①人工晶体(IOL)组。不进行任何修饰的PMMAION。②证实生物相容性较好的Pharmacia肝素表面修饰IOL组。根据人工晶体表面氟离子处理剂量不同，实验组又分为两组，为了实验后接近于人类白内障手术，除正常组外，各组均选用一定数量的患有白内障的猕猴。
表1 实验猕猴随机分组分 组例 数白 内 障人工晶体正常组 20 0对照组1 10 4 PMMA对照组2 62 HSH对照组1 10 4 F-HM(3.5)对照组2 10 4 F-HM(6.0)人工晶体(1)选用三体型PMMA J型度数根据摘除眼球测量其角膜曲率得出，为+25D左右。
本实验选用+24，+25，+26，年龄较大者，植入度数较大的人工晶体(IOL)。
(2)肝素表面修饰的人工晶体，720C，瑞典，Kabi，Phamacia生产，度数+23D、+24D、+25D、+27D。
(3)氟肝素表面修饰人工晶体，选用PMMA IOL利用载能离子束联合低温等离子体技术对PMMA IOL进行氟离子肝素表面双重修饰。
注实验组1的氟离子剂量为3.5×1016ions/cm2实验组2的氟离子剂量为6.0×1015ions/cm2修饰后的人工晶体光学性能及机械特性无改变，并具有淡黄色颜色。
表2 IOL屈光度选择分组+23D+24D+25D+26D+27D对照组1 0 2 6 2 0对照组2 2 2 1 0 1实验组1 0 3 5 2 0实验组2 0 3 5 2 0采用常规的眼部手术规程，步骤进行术前检查、麻醉常规眼部手术步骤，术后观察15天、30天、60天、90天、180天、360天，进行房水细胞计数检查，人工晶体表面粘附细胞图像分析检查。sIL-2R的检测。TNF-α检测，免疫组化检测……等病理检查、电镜观察，最后经统计学处理进行秩和检验、方差分析、q检验。
结果如下1.角膜水肿人工晶体植入术后引起角膜改变，手术后15天最明显，以后随时间延长而减轻乃至消失。
表3 术后15天各组角膜水肿比较分 组平均秩和值中位数例 数对照组1 19.00 210对照组2 19.751.5 6实验组1 14.95 110实验组2 20.80 210
表4 术后90天各组角膜水肿比较分 组平均秩和值中位数例 数对照组1 18.00 110对照组2 15.60 06实验组1 18.00 0.5 10实验组2 20.30 110表5 术后180天各组角膜水肿程度基本消失恢复正常分 组平均秩和值中位数例 数对照组1 7.50 010对照组2 7.50 0 6实验组1 7.50 010实验组2 7.50 110实验证实，经氟肝素双重修饰的人工晶体减少了粒细胞的反应，降低了细胞粘附，减少异物大细胞沉积和成纤维细胞的生长，减少了角膜接触过程中的角膜损伤，经氟离子修饰后的人工晶体表面不粗糙，更加疏水，降低激活程度，所以经过氟肝素双重修饰后的人工晶体，达到了人工晶体表面亲水性和疏水性的平衡，明显地提高了人工晶体表面的生物相容性和血液相容性，而且人工晶体显浅黄色至浅棕色，具有黄色人工晶体减少术后眩光、蓝视等症状，提高患者术后的适应能力。
下面再通过动物实验结果加以证实其氟肝素双重修饰人工晶体方法所产生的积极效果。
2.前房渗出参考Zetterstrom、Spangberg、Fagerholm，把前房渗出分为4级。
术后30天，实验组1的前房渗出明显低于对照组1、对照组2，具有统计学意义，说明实验组1、BAB破坏程度较轻。
术后90天，各组前房渗出基本吸收，BAB功能恢复。对术后90天、术后360，各组前房渗出作比较。3.后囊混浊，按轻重分为4级。术后15天各组基本未发生后囊混浊，术后，早期后囊混浊未形成。
表6 术后90天各组后囊混浊比较分 组平均秩和值中位数例 数对照组1 24.40 210对照组2 22.75 1.5 6实验组1 14.20*110实验组2 14.35*110H＝9.60 P＜0.05*P＜0.05，与对照组1相比术后90天，对照组后囊混浊程度明显重于实验组1、2，具有统计学意义表7 术后180天备组后囊混浊比较分 组平均秩和值中位数例 数对照组1 26.70 210对照组2 21.75 1.5 6实验组1 13.30ab 110实验组2 13.55ab 110H＝13.88 P＜0.01a p＜0.01，与对照组1相比；b p＜0.05，与对照组2相比。
术后180天结果显示实验组1人工晶体植入术后形成的后囊混浊程度最轻，影响术后长期视力恢复的并发症发生率较低，其生物相容性好。
4.人工晶体表面沉着物观测证实术后30天发现对照组，人工晶体表面沉着在白色较大颗粒，实验组人工晶体表面沉着黄、红色细小颗粒。
通过大量的实验证明，本发明的氟肝素双重修饰的人工晶体方法及产品的优点是既有肝素修饰的优点，又有氟离子处理表层的疏水，使其人工晶体表层亲疏水基团达到某种平衡状态，明显地提高了人工晶体表面的生物相容性和血液相容性，说明氟肝素双重修饰的人工晶体的方法是一种实用价值很强的生产制造方法，通过应用本发明的方法所制造的产品，给患者带来更安全、有效的医疗效果。
权利要求
1.一种氟肝素双重修饰人工晶体的方法，其特征在于人工晶体表面经氟离子和肝素双重化学修饰的方法，应用载能离子束技术，在低温5～80℃条件下，采用离子注入技术对人工晶体表面实施氟离子注入，再进行肝素修饰，得到的人工晶体表面生物相容性增强，晶体表层，带有浅黄色。
2.根据权利要求1所述的氟肝素双重修饰人工晶体的方法，其特征是可离子化的氟化物，应用离子注入技术将氟离子注入人工晶体表面修饰而成。
3.根据权利要求1所述的氟肝素双重修饰人工晶体的方法其特征在于肝素的选择是采用经过硝酸降解后，分子量在2000～10000道尔顿的肝素成份，在低温5～80℃条件下，采用等离子技术修饰人工晶体表面。
4.根据权利要求1所述的氟肝素双重修饰人工晶体，其特征在于采用载能离子束技术，在低温5～80℃条件下，采用离子注入技术对人工晶体表面实施氟离子注入，再进行肝素修饰得到的人工晶体，本法得到的人工晶体表面生物相容性增强，带浅黄色近似于生理活体晶体。
全文摘要
氟肝素双重修饰人工晶体的方法及产品应用载能离子束技术,在低温5～80℃条件下,采用离子注入技术对人工晶体表面实施氟离子肝素双重修饰。其化学性能稳定、机械性能不变,增强了生物相容性,晶体表面既有肝素表面亲水性,又增加了氟离子处理,晶体表面疏水性,使IOL表面的亲疏水基团达到平衡,经实验证实氟肝素双重修饰的人工晶体、更安全、生物相容性好,达到了减少并发症的目的。
文档编号A61L27/00GK1340362SQ00122850
公开日2002年3月20日 申请日期2000年8月30日 优先权日2000年8月30日
发明者顾汉卿, 袁佳琴, 陆茉珠, 孙慧敏, 郭红玉, 王桂琴, 张海文, 李德军, 徐延山 申请人:天津开发区泰达生物材料与医学工程研究所