专利名称：具有多芯结构的固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种至少含有两种活性化合物的、具有多芯结构的固体制剂，特别是含类胡萝卜素的干粉，所述活性化合物是适合于食品和动物饲料或适用于制药和化妆品的，本发明还涉及它们的制备方法及这些固体制剂用于生产食品补充剂和作为食品、动物饲料、药物和化妆品的添加剂的用途。
背景技术：
组成达到生理需要并且其中个别组份在局部存在严重过量或不足的固体制剂，如油溶性维生素和/或类胡萝卜素的混合物的使用对配制有限度的要求。对于使用者，除了所需的稳定性，确保活性化合物在所有颗粒中均等分布是尤其重要的。
在专利文献中已经公开了一些配制类胡萝卜素的方法。
EP-A-0 065 193和EP-A-0 937 412公开了将类胡萝卜素转变成微细粉末形式的方法。
EP-A-0 498 824公开了一种在含保护胶体的水介质中研磨类胡萝卜素，并接着将此分散液转变为干粉的方法。
EP-A-0410 236涉及一种通过类胡萝卜素在高沸点油中的悬浮液与过热蒸汽接触，在保护胶体的水溶液中乳化该混合物并接着干燥来制备胶体类胡萝卜素制剂的方法。
WO98/26008描述了一种制备叶黄素的稳定的水悬浮液和干粉的方法。
WO99/48487描述类胡萝卜素混合物的制剂，其中的类胡萝卜素源自于天然资源。由于这些制剂中高的磷脂含量以及油性分散液的高粘度，此制剂的使用性质不总是令人满意。
当使用类胡萝卜素混合物时，上述制剂经常碰到稳定性和生物可利用性问题。另外，在混合物的个体类胡萝卜素含量相当不同的情况下，类胡萝卜素间的聚集体的形成能够导致活性化合物在这些制剂中不希望的非均匀分布。而且，在运输或贮存中，个体类胡萝卜素的干粉的混合物也经常表现出分离。
发明内容
因此，本发明的目的是提供固体活性组份制剂或在食品和动物养料中及在制药和化妆品中的用途，其中，除了所需的稳定性，确保活性组份在所有颗粒中均等分布。
我们发现按照本发明的下述固体制剂可达到本发明的目的，所述制剂为至少含有两种活性化合物的、多芯结构形式的固体制剂，其适合于食品和动物饲料或适用于制药和化妆品，其中，多芯结构的至少两个芯具有不同的化学组成。
为了本发明的目的，多芯结构是一种平均粒径为5-3000μm、优选10-2500μm、特别优选50-2000μm，极特别优选100-1000μm的粒种(次级颗粒)，其中称之为芯的进一步的粒种(原始颗粒)被包埋在基体中，所述芯具有优选0.01-1.0μm、更优选0.03-0.5μm、极特别优选0.05-0.2μm的平均粒径。
在US5,780,056中及其中所述的附图
中和在D.Horn和E.Lüddecke“纳米级胡萝卜素水溶胶的制备和特性”，细颗粒科学与技术，761-775[E.Pelizzetti(Ed.)，Kluwer AcademicPublishers，Netherlands 1996]中及H.Auweter等，Angew.Chem.Int.Ed.38(1999)5，2188-91中可找到该多芯结构的实例。
已知的多芯结构的特征是它们的原始颗粒(参见上面)在组成上是相同的，换言之，在混合物中，如类胡萝卜素和/或维生素，就存在于其中的类胡萝卜素/维生素个体组份的类型和含量而言，每个芯是相同的。
本发明的固体制剂的特征是首先通过个体活性化合物的胶囊化来防止或减少多芯结构中活性化合物间的不必要的相互作用，然后它们使含活性化合物的混合物的使用者亲和性配方的生产更加灵活组织。
为了本发明的目的，适合于食品和动物养料或适用于制药和化妆品的活性化合物为下列化合物油溶性维生素，如维生素K族、维生素A和衍生物如乙酸维生素A酯、丙酸维生素A酯或棕榈酸维生素A酯、维生素D2和维生素D3和维生素E及衍生物。在本文中维生素E为天然的或合成的α-、β-、γ-或δ-维生素E，优选天然的或合成的α-维生素E，或为生育三烯酚。维生素E衍生物为如生育酚C1-C20-酰基酯类如醋酸生育酚酯或棕榈酸生育酚酯。
水溶性维生素，特别是抗坏血酸和其盐如抗坏血酸钠，和维生素C衍生物如抗坏血酸基2-一磷酸钠、抗坏血酸基2-一磷酸钙或抗坏血酸基2-一磷酸镁或抗坏血酸基2-多磷酸钙，泛酸钙、泛醇、维生素B1(硫胺素)，及盐酸盐、硝酸盐或焦磷酸盐，维生素B2(核黄素)及其磷酸盐，维生素B6及盐、维生素B12、生物素、叶酸和叶酸衍生物如四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、烟酸和烟酰胺。
具有维生素特性或辅酶特性的化合物，如氯化胆碱、肉碱、γ-丁内铵盐、硫辛酸、肌酸、泛醌、S-甲基蛋氨酸、S-腺苷蛋氨酸。
多不饱和脂肪酸，如亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸。
食用色素如姜黄、胭脂红或叶绿素。
类胡萝卜素不仅是胡萝卜素类，也可以是叶黄素类，如β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、虾青素、玉米黄质、辣椒黄素、辣椒红素、隐黄质、柠黄质、鸡油菌黄质、红木素、β-阿朴-4-胡萝卜醛，β-阿朴-8-胡萝卜醛和β-阿朴-8-胡萝卜酸酯。
本发明的固体制剂的优选实施例是上述多芯结构形式的含类胡萝卜素干粉，其包括至少两种选自胡萝卜素类和叶黄素类的上述类胡萝卜素。
那些其中至少两个芯(原始颗粒)包含一种类胡萝卜素或一种以上的不同的类胡萝卜素的干粉是特别优选的。特别是在制剂中至少两个芯包含仅一种类胡萝卜素类物质的代表物。
存在于芯中的类胡萝卜素能够是天然的，也可以是合成的。通常它们的纯度为至少80％，优选大于90％，特别优选大于95％，极特别优选大于98％，所述纯度通过定量HPLC分析确定。
对于源自天然的类胡萝卜素，如叶黄素或番茄红素，可包含高达20％的作为“杂质”的其它的类胡萝卜素。
可能提到的优选的类胡萝卜素为胡萝卜素类如β-胡萝卜素和番茄红素或叶黄素类如虾青素、叶黄素、玉米黄质和鸡油菌黄质。
包含一种β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素的混合物的干粉是极特别优选的。
此类型干粉包括多芯结构的次级颗粒，其中至少三个原始颗粒具有不同的类胡萝卜素组成，分别为一个粒种仅包含β-胡萝卜素，第二个仅包含番茄红素和第三个仅包含叶黄素。
本发明的干粉中的β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素的含量通常为0.1-50wt％，优选1-35wt％，特别优选5-25wt％，极特别优选8-20wt％，基于配方的总量。
在上述三元组合的情况下，存在于干粉中的类胡萝卜素的数量比为1份β-胡萝卜素、0.02-20份番茄红素和0.02-20份叶黄素，优选1份β-胡萝卜素、0.1-5份番茄红素和0.1-5份叶黄素，特别优选1份β-胡萝卜素、0.2-2份番茄红素和0.1-2份叶黄素，极特别优选1份β-胡萝卜素、0.3-1.2份番茄红素和0.1-0.8份叶黄素。
此外，在类胡萝卜素配方中，特别是上述三元组合中，配方中的磷含量小于2.0wt％，有利地小于1.0wt％，优选小于0.5wt％，特别优选小于0.1wt％，极特别优选小于0.02wt％，基于β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素的混合物的总量。
低磷含量同时与小量磷脂有关，磷脂能改进干粉的使用性能，如特别是在低温下在油分散液中的流动性。
除上述含类胡萝卜素芯外，在它们的次级颗粒中，胡萝卜素制剂能够包含其它的其活性化合物不是源自于类胡萝卜素类物质的原始颗粒。优选含维生素的原始颗粒。
另外，在本发明的制剂中，原始颗粒具有一芯/壳结构，其中含活性化合物的芯被保护胶体包覆。
合适的保护胶体或是带电聚合物(高分子电解质)或是中性聚合物。其中典型的例子是明胶如牛明胶、猪明胶或鱼明胶、淀粉、糊精、植物蛋白，如大豆蛋白、可以是经水解的大豆蛋白、果胶、瓜尔胶、黄原胶、阿拉伯胶、酪蛋白、酪蛋白盐或它们的混合物。但是也可使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、片紫胶和藻酸盐。具体参见R.A.Morton脂溶性维生素，Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition，第9卷，Pergamon出版社，1970，第128-131页。
优选的保护胶体选自明胶如牛明胶、猪明胶和鱼明胶、植物蛋白、果胶、酪蛋白、酪蛋白盐、阿拉伯胶和紫胶。特别优选使用的保护胶体为明胶、果胶、酪蛋白、酪蛋白盐、阿拉伯胶和/或鱼明胶的水溶液。
为了提高干粉的机械稳定性，向胶体中加入增塑剂是有用的，所述增塑剂如糖或糖醇，例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、转化糖、山梨醇、麦芽醇或甘油；或其它的聚合物如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。优选使用的增塑剂为蔗糖、山梨醇和乳糖。
保护胶体和增塑剂对活性化合物的比率通常这样选择以使得到的固体制剂包含0.1-50wt％的至少两种活性化合物，10-50wt％、优选15-35wt％的保护胶体和20-70wt％、优选30-60wt％的增塑剂，所有百分数是基于配方的干物料的，并且个体组份的百分数的总数为100％。
为了增加活性化合物对氧化降解的稳定性，加入基于配方的干物料的0-10wt％、优选0.5-7.5wt％的一种或多种稳定剂是有益的，所述稳定剂如α-生育酚、叔丁基化羟基甲苯、叔丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸或乙氧喹类。
另外，可以使用乳化剂如棕榈酸抗坏血酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或卵磷脂，基于所用的活性化合物，该乳化剂的用量为0-200wt％，优选5-150wt％，特别优选10-80wt％。
在一些情况下，另外使用生理允许油如芝麻油、玉米油、棉籽油、大豆油或花生油及中链植物脂肪酸酯也是有益的。基于活性化合物，该油的用量为0-500wt％，优选10-300wt％、极特别优选20-100wt％。
存在于多芯结构中的基体通常形成自生理可接受的聚合材料。优选是由至少一种上述保护胶体组成的，该基体可与上述配制助剂如增塑剂、抗氧化剂和/或乳化剂组合。该基体也能够包含至少一种水溶性维生素。
本发明还涉及一种通过干燥包含至少两种纳米级颗粒形式的活性化合物的水悬浮液来制备上述固体制剂的方法，该活性化合物是适合于食品和动物饲料或适用于制药和化妆品的，该水悬浮液含有至少两种具有不同化学组成的纳米级颗粒。此处的活性化合物为已在上面提到的化合物。
在该方法的优选实施方案中，该活性化合物为至少两种类胡萝卜素，其中特别优选至少两种纳米级颗粒包含一种或多种不同的类胡萝卜素。
在一极特别优选的方法变体中，至少两种纳米颗粒包含仅一种类胡萝卜素类物质的代表物。
出于稳定性的原因，如果活性化合物以保护胶体稳定化的纳米级颗粒形式存在是有益的。该纳米级颗粒的粒径优选为0.01-1.0μm，特别优选为0.03-0.5μm，极特别优选0.05-0.2μm。
用于制备本发明的制剂的活性化合物，特别是类胡萝卜素能够以极细研磨的晶体，或优选以预制的干粉形式使用。这些干粉均包含个体类胡萝卜素的纳米级颗粒和可通过研磨或微粉化个体活性化合物来制备。在EP-A-0 065 193、EP-A-0 937 412和WO 91/06292中可以找到这些实例。
通过将起始配料再分散在水溶液中，和通过已知的方法如喷雾干燥或喷淋冷却，加或不加入以防止附聚的撒粉将该分散液再转化为干粉，可以得到具有上述多芯结构的本发明的制剂。在WO 91/06292中可以找到有关喷雾干燥或喷淋冷却的详细内容。
本发明的类胡萝卜素制剂适合作为添加剂用于食品制剂、特别是饮料制剂的着色，适合作为试剂用于生产药品和化妆品和适用于生产人或动物的食品补充剂。
由此，如通过使用本发明水分散性干粉可以将饮料着色，在该干粉中存在上述浓度的β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素的混合物。
也可以将包含本发明的类胡萝卜素组合物的干粉用于强化奶制品如酸奶、风味奶饮料或冰淇淋、或牛奶布丁粉、焙烤混合物和糖果产品如水果软糖。
本发明还涉及包含上述制剂、特别是β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素的混合物的类胡萝卜素制剂的食品补充剂、动物饲料、药品和化妆品。
包含本发明的干粉的食品补充剂和药品尤其是指片剂、糖衣片剂和硬的和软的明胶胶囊。优选的食品补充剂是在其中加入了所述干粉的片剂，和含类胡萝卜素的多芯结构以油悬浮液存在于其中的软明胶胶囊。在这些胶囊中的类胡萝卜素的含量为0.5-20mg的β-胡萝卜素、0.5-20mg的番茄红素和0.5-20mg的叶黄素，优选1-15mg的β-胡萝卜素、1-15mg的番茄红素和1-10mg的叶黄素，特别优选2-10mg的β-胡萝卜素、2-10mg的番茄红素和1-5mg的叶黄素。
实施例在以下实施例中，将详细描述本发明的干粉的制备方法。
实施例1将500g含有20wt％的β-胡萝卜素的含β-胡萝卜素的干粉、500g含有10wt％的番茄红素的含番茄红素的干粉和200g含有10wt％的叶黄素的含叶黄素的干粉(所有干粉均按EP-B-0 065 193制得的)边搅拌边再分散在1800ml的65℃水中。粉末基体完全溶解后，通过加水将该分散液的粘度定在约180cP(在65℃下测量的)。然后通过喷淋冷却和接着的干燥将该分散液转化为粉。以下是通过HPLC确定的干粉中的类胡萝卜素的含量
实施例2与实施例1相类似的方法，将575g含有20wt％的β-胡萝卜素的含β-胡萝卜素的干粉、500g含有10wt％的番茄红素的含番茄红素的干粉和200g含有10wt％的叶黄素的含叶黄素的干粉再分散在1900ml水中和然后干燥。得到下述类胡萝卜素组成的干粉
实施例3与实施例1相类似的方法，将700g含有20wt％的β-胡萝卜素的含β-胡萝卜素的干粉和600g含有10wt％的叶黄素的含叶黄素的干粉再分散在1800ml水中和然后干燥。得到下述类胡萝卜素组成的干粉
权利要求
1.一种至少含有两种活性化合物的、多芯结构形式固体制剂，所述活性化合物适合于食品和动物饲料或适用于制药和化妆品，其中多芯结构的至少两个芯具有不同的化学组成。
2.如权利要求1所述的固体制剂，其中所述多芯结构为平均粒径为5-3000μm的颗粒种，其中所述芯被包埋在基体中。
3.如权利要求1或2所述的固体制剂，其中所述芯的平均粒径为0.01-1.0μm。
4.如权利要求1-3中任一项所述的固体制剂，是至少含有两种类胡萝卜素的含类胡萝卜素干粉。
5.如权利要求4所述的含类胡萝卜素干粉，其中至少两个芯包含一种或多种不同的类胡萝卜素。
6.如权利要求4或5所述的含类胡萝卜素干粉，其中至少两个芯仅包含一种类胡萝卜素类物质的代表物。
7.如权利要求4-6中任一项所述的含类胡萝卜素干粉，其中类胡萝卜素选自胡萝卜素类和叶黄素类。
8.如权利要求4-7中任一项所述的含类胡萝卜素干粉，包含β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素。
9.如权利要求8所述的含类胡萝卜素干粉，包含1重量份β-胡萝卜素、0.02-20重量份番茄红素和0.02-20重量份叶黄素。
10.如权利要求4-9中任一项所述的含类胡萝卜素干粉，具有基于干粉总量的0.1-50wt％的类胡萝卜素含量。
11.一种制备如权利要求1所定义的固体制剂的方法，包括干燥包含至少两种纳米级颗粒形式的活性化合物的水悬浮液，该活性化合物适合于食品和动物饲料或适用于制药和化妆品，该制剂包含至少两种具有不同化学组成的纳米颗粒。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述活性化合物为至少两种类胡萝卜素。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中至少两种纳米颗粒包含一种或多种不同的类胡萝卜素。
14.如权利要求11-13中任一项的方法，其中至少两种纳米颗粒包含仅一种类胡萝卜素类物质的代表物。
15.如权利要求11-14中任一项的方法，其中所述活性化合物以保护胶体稳定化的纳米级颗粒形式存在。
16.如权利要求11-15中任一项的方法，其中所述纳米级颗粒的粒径为0.01-1.0μm。
17.根据权利要求1-10中任一项所定义的固体制剂在制备食品补充剂和作为食品、动物饲料、药品和化妆品的添加剂中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，用于制备软明胶胶囊。
19.一种包含权利要求1-10中任一项定义的含类胡萝卜素制剂的食品补充剂、食品、动物饲料和药品及化妆品。
全文摘要
本发明涉及含有至少两种活性化合物的、具有多芯结构的固体制剂,所述活性化合物适合于食品和动物饲料或适用于制药和化妆品,其中多芯结构的至少两个芯具有不同的化学组成,它们的制备方法及这些固体制剂用于制备食品补充剂,和作为食品、动物饲料、药品和化妆品的添加剂的用途。
文档编号A61K31/015GK1340310SQ01125900
公开日2002年3月20日 申请日期2001年8月30日 优先权日2000年8月30日
发明者H·奥维特, N·M·詹森, E·吕德克, F·伦格 申请人:Basf公司