专利名称：一种含有肌苷类物质的组合药用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种西药组合制剂，更具体地说，本发明涉及一种含有肌苷类物质的组合药用制剂。
背景技术：
在当今世界范围内，可能由于饮食和文化上等等的原因，使我国成为一个肝炎、肝硬化、肝癌等疾病患病率居高不下的国家，其中肝硬化与肝癌是我国常见疾病和主要的死亡病因之一。肝炎、肝硬化、肝癌等疾病都可由各种不同的原因引起，不是一个单一的疾病，而是临床和病理学的综合症状。它们的临床表现轻重不一，有的毫无症状、有的轻微不适、直至严重的肝功能衰竭。肝炎、肝硬化、肝癌等疾病不管是何病因引起的及临床症状如何，在病理上都表现出程度不一的肝细胞坏死而致的肝脏功能损害。因此在治疗以上疾病时，都会进行支持性治疗以促进受损的肝细胞恢复活化肝功能。在这些医疗实践中，肌苷和维生素C便是支持性治疗中最常用的药物，常常被联合使用。
肌苷，其化学名称为9β-D-核糖次黄嘌呤，能直接透过细胞膜进入体细胞，活化辅酶A与丙酮酸氧化酶类，使处于低能缺氧状态下的细胞能继续顺利进行代谢，从而活化肝功能，并能参与人体能量代谢与蛋白质的合成，促进受损的肝细胞恢复。因此肌苷常被用于肝脏等疾病的辅助治疗。
维生素C，化学名称为L-抗坏血酸，俗名维生素C，维他命丙，丙种维生素等，其是一种抗氧化剂，具有强还原性，由于其特有的氧化还原特点，因此其可参与机体内抗体及胶原的形成、组织的修补，还可参与苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，促进铁、碳水化合物的利用以及脂肪、蛋白质的合成，帮助恢复受损的肝细胞，故其常被用于肝硬化、急性肝炎和砷、汞、铅、苯等慢性中毒时的肝脏损害等的辅助治疗。
维生素C的作用机制与肌苷不尽相同但互为补充，在临床中经常联合使用。在长期的医疗实践中，虽然维生素C与肌苷两药大量地被联合采用，但是仍然存在如下的问题口服用药时，患者被采用多种剂型的给药方式，服药量大，患者用药依从性不高；注射用药时，维生素C与肌苷两药需要临时配制，同时工序多，对于医患双方均不方便，还增加了配药环节污染的机会。
发明内容针对现有技术的上述缺点，本发明所要解决的技术问题是要提供一种便于肌苷类与维生素C类两类药物的联合给药、减少患者用药总量、提高患者的用药依从性、简化中间搭配操作环节且剂型多样的含有肌苷类物质的组合药用制剂。
为此，本发明的技术解决方案是一种含有肌苷类物质的组合药用制剂，该肌苷类物质为肌苷和/或肌苷的衍生物，而所述的药用制剂还包括维生素C和/或维生素C衍生物，而且所述的药用制剂采用冻干粉剂、片剂、水针制剂和胶囊粉剂中之一的剂型，所述冻干粉剂、片剂、水针制剂和胶囊粉剂包括不同种类和配比的药用辅料；除所述水针制剂中的药用溶剂外，所述冻干粉剂、片剂和胶囊粉剂中的药用辅料用量不超过组合药用制剂总量的45％，优选为25％～45％。虽然医疗业界在长期的医疗实践中，一直将肌苷类药物和维生素C类药物联合使用，但都仅仅满足于临时搭配成伍，最终没有谁去研究是否能将肌苷类药物和维生素C类药物组合在同一制剂和剂型中，对于这种必要性和实际可行性之间的距离，也没有相关的研究来搭起此间的桥梁，个中原因除了缺乏对于医患双方困难的切身体会、没有技术改进的动力之外，还在于缺乏对于肌苷类与维生素C类两类药物共处稳定性和毒副反应等的隐约担心。针对上述现状，本发明根据科学的理论分析和相关的实验数据结论认为1)医疗业界在长期的医疗实践中，一直将肌苷和维生素C与多种其它药用辅料如药用溶剂、葡萄糖、生理盐水联合使用、治疗患者，从来没有相关的毒副作用的报道，这首先相当确切和肯定地提示了肌苷、维生素C和其它医用碳水化合物的组合使用是可行的。2)根据肌苷和维生素C与其它医用碳水化合物的分子结构及它们通常的药用组合判断，无论肌苷、维生素C或其它医用碳水化合物，在它们的通常药用组合中，一般不会发生能彻底改变分子的碳链基本结构、性质、构型的化学反应。如所周知肌苷具有一付相当稳定牢固的嘌啉环，在这付共轭双环上形成有电子高度共享的、低能态的、稳定的共轭双键，而与之相连的也是一个具有缩醛氧环稳定结构的核糖环，尽管在这些环上结合有4个具有一定的生理活性的羟基，但在通常的药用配伍条件下，这些羟基都不会发生毒副反应；与次类似的是维生素C，尽管维生素C只具有一个电子共享程度略逊的缩醛氧环且羧基生理活性较强，但在通常的药用配伍条件下，相关的反应不会破坏其缩醛环结构，且多为有益于生命的抗氧化还原反应，不会产生毒副作用；而其它的药用辅料均为可医用的物质，在适当筛选的情况下，很容易避免它们的毒副反应或有害作用。3)本发明过程中所作的相关的实验也进一步证实肌苷、维生素C的组合药用制剂没有产生多余的产物，至少没有产生性质差异很大的产物。基于上述研究，本发明开发的组合药用制剂中既包括肌苷类药物，又包括维生素C类药物，即将两种主要、经常联合使用的药物成分组合在同一剂型中，便利了医患双方的配合治疗，可减少患者用药总量、提高患者的用药依从性、简化中间搭配操作环节；而且所述的药用制剂剂型包括冻干粉剂、片剂、水针制剂、胶囊粉剂、大输液制剂等其他可能的剂型，丰富了本发明的组合药物的剂型，给医患双方提供了更多的选择和便利。
这些种类齐全的剂型具体而言有如下述冻干粉剂还包括药用赋形剂；片剂还包括药用填充剂、药用崩解剂、药用润滑剂和药用粘合剂中的一种或几种；水针制剂还包括药用溶剂；胶囊粉剂还包括药用填充剂和/或药用润滑剂。
实现上述剂型所具体采用的物制粉述如下当所述的组合药用制剂为冻干粉剂时，所述的药用赋形剂为单糖和/或单糖衍生物。
所述的组合药用制剂为片剂时，所述的药用填充剂为单糖、淀粉、纤维素和药用无机钙盐中的一或几种；所述的药用崩解剂为淀粉、羟基淀粉钠、羟或羧基纤维素及其钠盐和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一或几种；所述的药用润滑剂是硬脂酸金属盐、滑石粉、苯甲酸钠、镁的氧化物、弱无机酸镁盐、烃基硫酸镁盐和微粉硅胶中的一种或几种；所述的药用粘合剂药是淀粉浆、羟基纤维素、烷基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一或几种。
所述的组合药用制剂为水针制剂时，所述的药用溶剂是药用电解质水溶液和/或医用纯净水。
所述的组合药用制剂为胶囊粉剂时，所述的药用填充剂为单糖、淀粉、纤维素和药用无机钙盐中的一或几种；所述的药用润滑剂是硬脂酸金属盐、滑石粉、苯甲酸钠、镁的氧化物、弱无机酸镁盐、烃基硫酸镁盐和微粉硅胶中的一种或几种。
具体而言其中填充剂选自淀粉、可压性淀粉、乳糖、糖粉、微粉纤维素、微晶纤维素、硫酸钙、碳酸钙等，优先选择微晶纤维素、淀粉、糖粉；其中粘合剂选自淀粉浆、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，优先选择淀粉浆、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、苯甲酸钠、氧化镁、碳酸镁、铝酸镁、硅酸铝、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶等，优先选择硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等；其中崩解剂选自淀粉、羟甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素等，优先选择淀粉、羟甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。
根据大量医疗实践提示在所述剂型的最小给药单位剂量中，所述维生素C类的用量是50mg～2500mg；所述的肌苷类的用量是100mg～600mg。但这并不排除对于特殊病例情况，在上述用量数值范围内、或以外确定肌苷类、维生素C类的用量。
上述药用组合物的用途是用于肝硬化、急性肝炎、肝癌和砷、汞、铅、苯等慢性中毒时的肝脏损害等肝脏疾病及需要联合用药的疾病的辅助治疗。成人的口服剂量是肌苷每次200～600mg，每日3次，必要时剂量可加倍。；维生素C一次50～100mg，一日100～300mg。成人注射剂量是肌苷肌内注射，每次100～200mg，每日1～2次；肌苷静脉注射或滴注每次200～600mg，每日1～2次；维生素C肌内或静脉注射，一次0.1～0.25g，一日0.25～2g。体重小于60KG及小儿患者按体重减少比例减少。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明如下。
具体实施方式实施方式1-对照样对照样I称取维生素C1.20克，加入10％葡萄糖注射液至500毫升摇匀，对照样II称取维生素C2.40克，加入10％葡萄糖注射液至500毫升摇匀，对照样III称取肌苷0.6克，加入10％葡萄糖注射液至500毫升摇匀，-供试样供试样A称取维生素C1.20克，称取肌苷0.6克，加入10％葡萄糖注射液至500毫升摇匀，供试样B称取维生素C2.40克，称取肌苷0.6克，加入10％葡萄糖注射液至500毫升摇匀，以上述对照样和供试样作纸层析成分测试如下。
--纸层析成分测试层析滤纸1号中速，展开剂正丁醇-冰醋酸-纯净水，显色剂波长254nm紫外光灯，层析结果层析一定时间后，紫外灯照射下，对照样和供试样的层析滤纸上，肌苷、维生素C、葡萄糖斑点的Rf值、颜色色别、深浅无明显差异，无其它杂点出现。
--继续对上述对照样和供试样观察外观变化、作pH测试、作敏感组分维生素C含量变化测试，结果如表1。
表1 上述系列实验表明肌苷、维生素C、葡萄糖三种组分在通常的用量比例情况下，互相间配伍混合对于其中任一种组分来说，均是稳定的，不会产生交叉等副反应。
实施方式2冻干粉针剂成分 瓶剂量(mg)活性成分肌苷 100维生素C100按如下冻干粉针剂制备工艺操作进行即得成品取注射级甘露醇100g，加500ml注射用水溶解。称取肌苷100g、Vc100g溶于以上溶液中。加入针剂用活性炭0.25g，加热至60℃～80℃，搅拌20分钟，粗滤脱炭，用适量注射用水洗滤器，合并滤液，补加注射用水至1900ml，测定溶液的pH值，必要时用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至5.5～6.0，补加注射用水至全量，测定溶液的pH值和含量，控制pH值在5.5～6.0之间，再在无菌条件下用0.22μm微孔滤膜过滤除菌。调整装量，在无菌条件下分装于西林瓶中，每瓶中分装体积相当于含肌苷、Vc100mg，加通气胶塞，冷冻干燥，压塞，加铝盖。检验合格后即得成品。
实施方式3片剂成分 瓶剂量(mg)活性成分肌苷200维生素C 100药用辅料糖粉50淀粉120低取代羟丙基纤维素 10硬脂酸镁40淀粉浆 15按片剂制备标准工艺操作进行即得成品。
实施方式4片剂处方(万片量)肌苷 2.0kg 维生素C 0.5kg微晶纤维素 0.85kg 羟丙甲纤维素 0.08kg羧甲基淀粉钠 0.07kg微粉硅胶 0.06kg按片剂制备标准工艺操作进行即得成品。
实施方式5胶囊剂处方(万粒量)肌苷 1.0kg 维生素C 2.0kg淀粉 0.8kg 滑石粉 0.2kg按胶囊剂制备标准工艺操作进行即得成品。
实施方式6水针剂a.取500ml注射用水，加入处方量的肌苷100g、Vc100g，搅拌使溶解；b.按溶液体积加入0.1％(w/v)的活性炭(0.5g)；c.加热至60℃，搅拌20分钟，粗滤脱炭；d.用适量注射用水洗滤器，合并滤液，滤液放冷至室温，补加注射用水至约1900ml量，用盐酸或氢氧化钠调节pH值至5.5～6.0，加注射用水至全量；e.测定溶液的pH值和主药的含量；f.用0.45μm微孔滤膜过滤至溶液澄清；
g.滤液按每支2ml灌封于2ml无色透明的安瓿中，熔封，于115℃热压灭菌30分钟；h.检查注射液的密封情况，剔除渗漏的安瓿；i.按质量标准检验；j.检验合格的产品进行包装，即得肌苷、Vc注射液成品。
实施方式7对上述各种剂型产品进行加速试验、初步的室温长期留样试验、影响因素试验，以考察肌苷、Vc注射液的稳定性，结果如下加速试验和室温长期留样试验6个月后，各项指标均无明显变化；高温条件下对产品质量无明显影响，低温冷冻10天后，澄明度合格，无沉淀析出，其他检查指标也无明显变化，强光照射对含量无明显有影响。通过以上实验，可以预测本发明的含有肌苷类物质的组合药用制剂包括肌苷、Vc组合注射液在常温、遮光密闭储藏条件下稳定性较好，预期有效期可达24个月。
权利要求
1.一种含有肌苷类物质的组合药用制剂，该肌苷类物质为肌苷和/或肌苷的衍生物，其特征在于所述的药用制剂还包括维生素C和/或维生素C衍生物，而且所述的药用制剂采用冻干粉剂、片剂、水针制剂和胶囊粉剂中之一的剂型，所述冻干粉剂、片剂、水针制剂和胶囊粉剂包括不同种类和配比的药用辅料；除所述水针制剂中的药用溶剂外，所述冻干粉剂、片剂和胶囊粉剂中的药用辅料用量不超过组合药用制剂总量的45％。
2.如权利要求1所述的含有肌苷类物质的组合药用制剂，其特征在于所述的组合药用制剂为冻干粉剂，该冻干粉剂还包括药用赋形剂。
3.如权利要求1所述的含有肌苷类物质的组合药用制剂，其特征在于所述的组合药用制剂为片剂，该片剂还包括药用填充剂、药用崩解剂、药用润滑剂和药用粘合剂中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的含有肌苷类物质的组合药用制剂，其特征在于所述的组合药用制剂为胶囊粉剂，该胶囊粉剂还包括药用填充剂和/或药用润滑剂。
5.如权利要求2所述的含有肌苷类物质的组合药用制剂，其特征在于所述的药用赋形剂为单糖和/或单糖衍生物。
6.如权利要求3所述的含有肌苷类物质的组合药用制剂，其特征在于所述的药用填充剂为单糖、淀粉、纤维素和药用无机钙盐中的一或几种。
7.如权利要求3所述的含有肌苷类物质的组合药用制剂，其特征在于所述的药用粘合剂药是淀粉浆、羟基纤维素、烷基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一或几种。
8.如权利要求3所述的含有肌苷类物质的组合药用制剂，其特征在于所述的药用崩解剂为淀粉、羟基淀粉钠、羟或羧基纤维素及其钠盐和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一或几种；所述的药用润滑剂是硬脂酸金属盐、滑石粉、苯甲酸钠、镁的氧化物、弱无机酸镁盐、烃基硫酸镁盐和微粉硅胶中的一种或几种。
9.如权利要求4所述的含有肌苷类物质的组合药用制剂，其特征在于所述的药用填充剂为单糖、淀粉、纤维素和药用无机钙盐中的一或几种；所述的药用润滑剂是硬脂酸金属盐、滑石粉、苯甲酸钠、镁的氧化物、弱无机酸镁盐、烃基硫酸镁盐和微粉硅胶中的一种或几种。
10.如权利要求1～9中之一所述的含有肌苷类物质的组合药用制剂，其特征在于在所述剂型的最小给药单位剂量中，所述维生素C类的用量是50mg～2500mg；所述的肌苷类的用量是100mg～600mg。
全文摘要
本发明涉及一种含有肌苷类物质的组合药用制剂，该肌苷类物质为肌苷和/或肌苷的衍生物，而所述的药用制剂还包括维生素C和/或维生素C衍生物，而且所述的药用制剂采用冻干粉剂、片剂、水针制剂和胶囊粉剂中之一的剂型，所述冻干粉剂、片剂、水针制剂和胶囊粉剂包括不同种类和配比的药用辅料；除所述水针制剂中的药用溶剂外，所述冻干粉剂、片剂和胶囊粉剂中的药用辅料用量不超过组合药用制剂总量的45％。本发明提供一种便于肌苷类与维生素C类两类药物的联合给药、减少患者用药总量、提高患者的用药依从性、简化中间搭配操作环节且剂型多样的含有肌苷类物质的组合药用制剂。
文档编号A61K31/7042GK1491664SQ0314024
公开日2004年4月28日 申请日期2003年8月22日 优先权日2003年8月22日
发明者郭德, 郭 德 申请人:洋浦华海医药物资有限公司