专利名称：具有降糖降脂活性的非环1，3－二羰基ppar双激活化合物及其药用制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及具有降糖降酯治疗作用的全新小分子化合物的合成及其药用制剂的生产技术。
背景技术：
代谢综合症包括2型糖尿病以及相关的并发症，如肥胖、心血管疾病、异常脂血症等，这些疾病对社会和经济有相当大的影响。虽然目前对2型糖尿病的治疗可提高机体对胰岛素的敏感性，但对预防心血管并发症却基本无能为力。因此，人们对开发既能增加胰岛素敏感性又有降低胆固醇/甘油三酯作用的药物具有极大的兴趣。
糖尿病是多种基因紊乱而导致的疾病，目前它困扰着全球相当一部分人群。它分为两种类型(1)1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，患者分泌极少或根本不分泌胰岛素(胰岛素是一种调节葡萄糖代谢的激素)；(2)2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。2型糖尿病患者血浆胰岛素的浓度与正常人是基本相同的，但是，患者的机体却对胰岛素具有抵抗作用，因而会进一步影响糖和脂肪在对胰岛素敏感的组织即肌肉、肝脏和脂肪组织中的代谢，并且2型糖尿病患者血浆中胰岛素的浓度不足以克服这种抵抗作用。糖尿病患者中90％患的是2型糖尿病。这种代谢异常疾病的特征是高血糖，并会引起精神系统病变、肾病、视网膜病、高甘油三酯血症、肥胖和其他心血管病等代谢综合症。
2型糖尿病的治疗通常包括控制饮食、锻炼身体和口服降血糖药剂，一般这些药剂包括磺酰脲类药物和双胍类药物。但是，服用磺酰脲类药物效率不高，并且存在诸多副作用，如导致低血糖症和肥胖。服用双胍类药物则会导致乳液酸毒症、呕吐和腹泻等副作用。因此对于2型糖尿病来说，研制一种既可控制血糖浓度又没有较大副作用的药剂具有重要意义。近来，一类名叫噻唑烷二酮的化合物通过提高胰岛素敏感性而具有降低血糖的作用，它不促使胰脏分泌胰岛素，也不会引起不希望的低血糖，即便增大剂量也是如此。噻唑烷二酮是PPARγ的激活剂，它通过诱发和调节脂肪细胞的分化来产生上述效果。这类能激活PPARγ的化合物(如GSK公司的Avandia和Lilly/Tekada公司的Actos)在临床上已被证明能用于治疗2型糖尿病。PPARγ的激活和葡萄糖代谢(主要通过在肌肉中降低对胰岛素的抵抗作用)的确切联系还没有被完全阐明。其起链接作用的是脂肪组织而不是肌肉细胞中的自由脂肪酸，通过它激活PPARγ，继而产生脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶A合成酶。由于底物竞争和代谢路径补偿，这反过来会显著降低血浆中自由脂肪酸的浓度，从而实现从脂肪酸的氧化到葡萄糖的氧化的转换。葡萄糖的氧化主要发生在处于高代谢状态的组织如骨骼肌中，这就会降低这些组织对胰岛素的抵抗力。另外，激活PPARγ能调节控制葡萄糖和能量平衡的一些基因，这也将会使血糖浓度降低(T.M.Wilson等.“The PPARsfromorphan receptors to drug discovery”J.Med.Chem.2000 43527-50；A.Chawla等“Nuclear receptors and lipid physiologyOpening the X-files”，Science 2001 2941866-70)。
尽管噻唑烷二酮类是很好的抗2型糖尿病制剂，但其严重的副作用如心脏增生肥大、血液稀释和肝毒已限制了它的临床应用。据报道，在美国和日本已发生了多起因药物对肝脏有害而导致肝损伤或致死的事件。另外，选择性PPARγ配体促使脂肪细胞分化和白色脂肪堆积，因而导致肥胖的发生。肥胖与2型糖尿病密切相关，它既能诱发2型糖尿病，也会因2型糖尿病而产生。这些不良后果最终会损害机体对胰岛素的敏感性。因此，2型糖尿病患者需要一种安全有效的制剂来治疗该病，这种制剂应具有双重活性，既可提高机体对胰岛素的敏感性，又可通过调节自由脂肪酸和甘油三酯的含量降低白色脂肪的沉积。
PPARγ是核受体超家族中的一员，它主要在脂肪组织中表达。这个家族中的另一个成员PPARα主要在肝脏组织中表达，能被一类叫fibrates的配体激活并产生降低甘油三酯和胆固醇含量的作用。PPARα能刺激过氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，从而减少血液中的脂肪酸含量(Keller和WahliTrends Endocrin Metab 1993，4291-296)。最近有报道指出，PPARδ作为脂代谢的调节者有广泛的“燃烧”脂肪的作用。体外实验中，在脂肪和骨骼肌细胞中激活PPARδ有助于脂肪酸的氧化和利用。在PPARα表达量很低的脂肪组织中，激活PPARδ可以特异地诱导与脂肪酸氧化和能量消耗相关基因的表达，从而达到改善脂类含量和减肥的效果。更重要的是，这些激活了PPARδ的动物对高脂饮食和遗传因素(Lepr(db/db))诱导的肥胖都有完全的抵抗作用。在用PPARδ激活剂短暂处理Lepr(db/db)小鼠后可使堆积的脂肪消耗，而PPARδ缺陷的小鼠用高脂饮食处理则会造成肥胖(Wang YXet al.，Cell 2003 Apr 18；113(2)159-70)。
PPARα、PPARγ和PPARδ均与维甲酸X受体形成异二聚体。RXR/PPAR异二聚体因此也在控制细胞糖、脂平衡和脂肪细胞分化方面起了重要作用。已有报道表明，一些新的化合物包括PPARγ的激活剂和PPARα/PPARγ的双激活剂在预防和治疗人和动物的代谢综合症方面有很好的效果(WO00/08002，WO01/57001Al，US6054453，EP088317B1，WO97/25042，WO02/26729 A2和US6353018B1)。因此，筛选新的具有PPARα、PPARγ和PPARδ激活剂性能的化合物对代谢异常疾病的综合治疗有非常重要的意义。这些代谢异常疾病包括糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉周样硬化、冠心病和其他心血管病等代谢综合症。
技术内容本发明目的之一在于公开一类基于PPAR核受体设计的具有选择性激活PPAR-α和PPAR-γ能力的治疗与代谢综合症如I型及II型糖尿病、心血管疾病、动脉粥样硬化，高血脂症，肥胖等相关的化合物；本发明目的之二在于公开这一类所述的化合物的制备方法；本发明目的之三在于公开这一类所述的化合物作为治疗与代谢综合症相关的疾病如I型及II型糖尿病、心血管疾病、动脉粥样硬化，高血脂症，肥胖等病症药物制备方法。
本发明所说的化合物，其化学结构如通式(I)所示 其中，环A为五元环或六元环，可以是含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的杂环，可以是饱和环，也可以是含有一个或多个双键的不饱和环。环A可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；环B为五元环或六元环，可以是含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的杂环，可以是饱和环，也可以是含有一个或多个双键的不饱和环，还可以是芳香环。环A可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；X、Y分别为O、S或NR6，其中R6可以是H或C1-3烷基；Z为O、S或NR7，其中R7可以是H、烷基、芳烷基或芳基；Q为O、S或NR7，其中R7可以是H、烷基、芳烷基或芳基；R1、R2、R3分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；R4、R5分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、杂环取代基、芳基或杂环芳基；Ar为芳撑、杂环芳撑或二价杂环基团，可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基；n为1～6的整数。
本发明所述的治疗与代谢综合症如糖尿病相关的化合物的优选方法之一如通式(1)所示，其中环A为六员环；环B为六员芳香环；X、Y分别为O；Z为O或NR7，其中R7可以是H、烷基、芳烷基或芳基；Q为O或NR7，其中R7可以是H、烷基、芳烷基或芳基；R1、R2、R3分别为H或烷基；R4、R5分别为H或烷基；Ar为芳撑；n为2。
本发明所述的治疗与代谢综合症如糖尿病相关的化合物的优选方法之二如通式(1)所示，其中环A为六员饱和环；环B为苯环；X、Y分别为O；Z为O或NR7，其中R7为H；Q为O或NR7，其中R7为H；R1、R2、R3分别为H；R4、R5分别为H或甲基；Ar为苯环；n为2。
本发明包括如通式(II)所示的中间体 其中，环A、环B、X、Y、Ar和n同前所述；T为-CHO或-R1C＝C(COOMe)2，其中R1同前所述。
本发明所述的“烷基”，包括直链、支链或环状烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、特丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；本发明所述的“芳烷基”，是指含有芳环的直链、支链或环状烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基等；本发明所述的“杂环芳烷基”，是指含有杂原子芳环的直链、支链或环状烷基，如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等；本发明所述的“氨基烷基”，是指与氨基相连的烷基，如氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基丙基等；本发明所述的“烷氧基烷基”，是指与烷氧基相连的烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；本发明所述的“芳氧基烷基”，是指与芳氧基相连的烷基，如苯氧基甲基、苯氧基十二烷基、1-萘氧基乙基等；本发明所述的“芳烷氧基烷基”，是指与芳烷氧基相连的烷基，如苄氧基甲基、3-苯丙氧基乙基等；本发明所述的“羟基烷基”，是指与羟基相连的烷基，如羟乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基等；本发明所述的“硫代烷基”，是指与基团SR相连的烷基，如硫甲基、甲硫甲基、苯硫甲基等；本发明所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的饱和或不饱和杂环，如四氢吡咯、二氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡啶等；本发明所述的“卤素”，为氟、氯、溴、碘；本发明所述的“烷氧基”，是指烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；本发明所述的“芳基”，包括含取代基或不含取代基的芳环，取代基可以是卤素、氨基、羟基、烷基或烷氧基，如苯基、萘基等；本发明所述的“芳氧基”，是指芳基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等；本发明所述的“芳基烷氧基”，是指含有芳基的烷氧基，其中，氧原子具有自由成键能力，如苄氧基、苯乙氧基、1-萘基甲氧基等；本发明所述的“杂环芳基”，是指含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的五员、六员单环或九员、十员双环芳香取代基，如呋喃、硫酚、吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等；本发明所述的“杂环芳氧基”，是指杂环芳基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，其杂环芳基可以是吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等；本发明所述的“杂环芳基烷氧基”，是指杂环芳基烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，其杂环芳基烷基如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等；本发明所述的“酰基”，是指烷基与羰基相连所形成的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
本发明所述的“酰基氧基”，是指酰基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等。
本发明所述的“烷基胺基”，是指烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、环丙胺基、环戊胺基、环己胺基等；
本发明所述的“芳基胺基”，是指芳基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苯胺基、萘胺基等；本发明所述的“芳烷基胺基”，是指芳烷基与氨基的氮原子相连所形成的基团，其中，氮原子具有自由成键能力，如苄胺基、苯乙氨基、3-苯丙氨基、1-萘甲基胺基等；本发明所说的化合物的合成路线如下所示 化合物1与对溴乙氧基苯甲醛反应，得到苯甲醛的衍生物2，收率为40-45％；化合物2与丙二酸二甲酯进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物3，收率为92-98％；将化合物3用5％钯碳催化剂进行催化氢化，得到化合物4；将化合物4用等摩尔量的NaOH水解，得到单酯化合物5a(Z＝O，Q＝O，R4＝H，R5＝CH3)，收率为90-95％；将化合物4用双倍摩尔量的NaOH水解，得到双酸化合物5b(Z＝O，Q＝O，R4＝H，R5＝H)，收率为94-98％；将化合物5a的酰氯与氨水进行Schotten-Baumann反应，得到单酰胺化合物5c(Z＝NH，Q＝O，R4＝H，R5＝CH3)，收率为52-58％；将化合物5c进行水解，得到化合物5d(Z＝NH，Q＝O，R4＝H，R5＝H)，收率为65-69％。
本发明所说的药用制剂为药物常用的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂。可以内含香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂。该制剂中最多可含有65％的有效成分，通常含有0.5～40％的有效成分，较佳含量为1～20％，最佳含量为1～10％，其余组分为载体填料、稀释剂或溶剂。
本发明所说的药用载体辅料或稀释剂，包括《药用赋形剂手册》(美国药学协会，1986年10月)所列的载体填料，但并不局限于这些载体填料。
通式(1)所说的化合物在临床上可以通过口服或注射方式对哺乳动物(包括人)进行用药，其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.01～200mg/kg体重，较佳用药剂量为每日0.01～100mg/kg体重，最佳用药剂量为每日0.1～50mg/kg体重，同时，最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。
实施例12，5-二氯-2，5-二甲基己烷的制备 在反应瓶中加入25毫升(341.8mmol)氯化亚砜、20.0克(136.8mmol)2，5-二甲基-2，5-己二醇及250毫升二氯甲烷，于室温下搅拌反应4小时。然后加入250毫升蒸馏水。分离下层有机相，用10％NaHCO3洗涤(2×250毫升)，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂得13.4克(73％)目标化合物，1H NMR(CDCl3)δ1.57(s，12H，CH3)；1.92(s，4H，CH2)。
实施例25，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚的制备 在反应瓶中加入3.0克(22.5mmol)三氯化铝、15.0克(81.9mmol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷及50毫升二氯甲烷，于室温下搅拌10分钟，向其中滴加含有7.7克(81.9mmol)苯酚的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完毕，于35℃反应4小时。待反应混合物冷却后，到入200克冰水中，用乙醚萃取(3×80毫升)。分离有机相，用10％NaHCO3洗涤(2×150毫升)，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂得粗产品，以无水乙醇重结晶得15.2克(84％)目标化合物。
实施例3
4-(2-溴乙氧基)苯甲醛的制备 在反应瓶中加入3.70克(54.0mmol)KOH、50毫升乙醇、6.00克(49.1mmol)4-羟基苯甲醛和46.15克(245.7mmol)1，2-二溴乙烷，回流反应8小时，冷却，真空浓缩。将残留物溶于水，用二氯甲烷萃取(3×50毫升)，水洗(3×50毫升)，用无水MgSO4干燥，浓缩的粗产品。将粗产品用乙醇重结晶得4.6克(41％)目标化合物。
实施例44-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯甲醛的制备 在反应瓶中加入0.67克(9.80mmol)KOH、30毫升乙醇、2.00克(9.8mmol)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘酚和2.25克(9.80mmol)4-(2-溴乙氧基)苯甲醛，回流反应8小时，冷却至-5℃，过滤收集固体沉淀，水洗，干燥，得1.60克(46.4％)目标化合物。
实施例54-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯亚甲基丙二酸二甲酯的制备
在反应瓶中加入1.50克(4.26mmol)4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯甲醛、30毫升甲苯、1.69克(12.78mmol)丙二酸二甲酯和催化量的醋酸哌啶，回流反应8小时，同时通过分水器除去反应中生成的水。反应毕，冷却，真空浓缩得1.95克(98％)目标化合物。
实施例64-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯的制备 在反应瓶中加入2.55克(5.47mmol)4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯亚甲基丙二酸二甲酯、20毫升甲醇、150毫升1，4-二氧六环、1.2克5％的钯-碳催化剂，通入氢气，室温搅拌反应至不在吸收氢气为止。过滤，将滤液真空浓缩得粗产品。将粗产品用醋酸乙酯重结晶得2.45克(96％)目标化合物。HRMS(C28H36O6)计算值(％)468.5902；实测值(％)468.5905。元素分析(C28H36O6)计算值(％)C，71.77；H，7.74；实测值(％)C，71.52；H，7.76。
实施例7
2-(甲氧基羰基)-3-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸的制备 在反应瓶中加入0.50克(1.07mmol)4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯、4.3毫升甲醇和2.1毫升四氢呋喃，冷却至0℃，加入0.59毫升2M(1.18mmol)的NaOH溶液，室温反应2小时，真空浓缩除去溶剂。将残留物溶于10毫升饱和Na2CO3溶液，并用10毫升醋酸乙酯洗涤。将水相用浓盐酸调节pH值至2～3，然后用醋酸乙酯(3×15毫升)萃取。将醋酸乙酯萃取液分别用10毫升水和10毫升盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩得粗产品。将粗产品用醋酸乙酯重结晶得0.45克(93％)目标化合物。HRMS(C27H34O6)计算值(％)454.5634；实测值(％)454.5634。元素分析(C27H34O6)计算值(％)C，71.34；H，7.54；实测值(％)C，71.42；H，7.52。
实施例82-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]丙二酸的制备 在反应瓶中加入1.50克(3.21mmol)4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯、12.9毫升甲醇、6.4毫升四氢呋喃和8.01毫升2M(16.03mmol)的NaOH溶液，室温反应2小时，真空浓缩除去溶剂。将残留物溶于10毫升饱和Na2CO3溶液，并用10毫升醋酸乙酯洗涤。将水相用浓盐酸调节pH值至2～3，然后用醋酸乙酯(3×15毫升)萃取。将醋酸乙酯萃取液分别用20毫升水和20毫升盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩得粗产品。将粗产品用醋酸乙酯重结晶得1.38克(98％)目标化合物。HRMS(C26H32O6)计算值(％)440.5365；实测值(％)440.5363。元素分析(C26H32O6)计算值(％)C，70.89；H，7.32；实测值(％)C，70.72；H，7.36。
实施例92-(氨基甲酰基)-3-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸甲酯的制备 在反应瓶中加入2.40克(5.29mmol)2-(甲氧基羰基)-3-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸、20毫升苯和0.76克(6.34mmol)氯化亚砜，80℃反应90分钟，然后真空浓缩除去溶剂。向残留物中加入5.49毫升28％(79.30mmol)的氨水，室温搅拌反应30分钟，加入20毫升醋酸乙酯，用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩得粗产品。将粗产品用乙醇重结晶得1.35克(56％)目标化合物。HRMS(C27H35NO)计算值(％)453.5786；实测值(％)453.5784。元素分析(C27H35NO)计算值(％)C，71.50；H，7.78；N，3.09；实测值(％)C，71.52；H，7.76；N，3.12。
实施例102-(氨基甲酰基)-3-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸的制备 在反应瓶中加入0.50克(1.10mmol)2-(氨基甲酰基)-3-[4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸甲酯、5毫升甲醇、5毫升四氢呋喃和0.44毫升2.5M(1.10mmol)的NaOH溶液，室温反应15小时，真空浓缩除去溶剂。将残留物溶于20毫升水，用3M盐酸调节pH值至1～2，过滤、水洗得粗产品。将粗产品用甲醇重结晶得0.35克(68％)目标化合物。HRMS(C26H33NO5)计算值(％)439.5518；实测值(％)439.5516。元素分析(C26H33NO5)计算值(％)C，71.05；H，7.57；N，3.19；实测值(％)C，71.08；H，7.60；N，3.16。
实施例114-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯甲醛的制备 在反应瓶中加入0.67克(9.80mmol)KOH、30毫升乙醇、1.45克(9.8mmol)5，6，7，8-四氢-2-萘酚和2.25克(9.80mmol)4-(2-溴乙氧基)苯甲醛，回流反应8小时，冷却至-5℃，过滤收集固体沉淀，水洗，干燥，得1.39克(48.0％)目标化合物。
实施例124-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯亚甲基丙二酸二甲酯的制备 在反应瓶中加入1.26克(4.26mmol)4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯甲醛、30毫升甲苯、1.69克(12.78mmol)丙二酸二甲酯和催化量的醋酸哌啶，回流反应8小时，同时通过分水器除去反应中生成的水。反应毕，冷却，真空浓缩得1.21克(96％)目标化合物。
实施例134-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯的制备 在反应瓶中加入2.24克(5.47mmol)4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯亚甲基丙二酸二甲酯、20毫升甲醇、150毫升1，4-二氧六环、1.2克5％的钯-碳催化剂，通入氢气，室温搅拌反应至不在吸收氢气为止。过滤，将滤液真空浓缩得粗产品。将粗产品用醋酸乙酯重结晶得2.16克(96％)目标化合物。HRMS(C24H28O6)计算值(％)412.4827；实测值(％)412.4825。元素分析(C24H28O6)计算值(％)C，69.99；H，6.84；实测值(％)C，69.82；H，6.88。
实施例14
2-(甲氧基羰基)-3-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸的制备 在反应瓶中加入0.44克(1.07mmol)4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯、4.3毫升甲醇和2.1毫升四氢呋喃，冷却至0℃，加入0.59毫升2M(1.18mmol)的NaOH溶液，室温反应2小时，真空浓缩除去溶剂。将残留物溶于10毫升饱和Na2CO3溶液，并用10毫升醋酸乙酯洗涤。将水相用浓盐酸调节pH值至2～3，然后用醋酸乙酯(3×15毫升)萃取。将醋酸乙酯萃取液分别用10毫升水和10毫升盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩得粗产品。将粗产品用醋酸乙酯重结晶得0.38克(90％)目标化合物。HRMS(C23H26O6)计算值(％)398.4558；实测值(％)398.4556。元素分析(C23H26O6)计算值(％)C，69.33；H，6.58；实测值(％)C，69.32；H，6.59。
实施例152-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]丙二酸的制备 在反应瓶中加入1.28克(3.21mmol)4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯、12.9毫升甲醇、6.4毫升四氢呋喃和8.01毫升2M(16.03mmol)的NaOH溶液，室温反应2小时，真空浓缩除去溶剂。将残留物溶于10毫升饱和Na2CO3溶液，并用10毫升醋酸乙酯洗涤。将水相用浓盐酸调节pH值至2～3，然后用醋酸乙酯(3×15毫升)萃取。将醋酸乙酯萃取液分别用20毫升水和20毫升盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩得粗产品。将粗产品用醋酸乙酯重结晶得1.17克(95％)目标化合物。HRMS(C22H24O6)计算值(％)384.4290；实测值(％)384.4291。元素分析(C22H24O6)计算值(％)C，68.74；H，6.29；实测值(％)C，68.69；H，6.31。
实施例162-(氨基甲酰基)-3-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸甲酯的制备 在反应瓶中加入2.10克(5.29mmol)2-(甲氧基羰基)-3-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸、20毫升苯和0.76克(6.34mmol)氯化亚砜，80℃反应90分钟，然后真空浓缩除去溶剂。向残留物中加入5.49毫升28％(79.30mmol)的氨水，室温搅拌反应30分钟，加入20毫升醋酸乙酯，用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩得粗产品。将粗产品用乙醇重结晶得1.09克(52％)目标化合物。HRMS(C23H27NO5)计算值(％)397.4711；实测值(％)397.4713。元素分析(C23H27NO5)计算值(％)C，69.50；H，6.85；N，3.52；实测值(％)C，69.62；H，6.83；N，3.53。
实施例172-(氨基甲酰基)-3-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸的制备
在反应瓶中加入0.44克(1.10mmol)2-(氨基甲酰基)-3-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸甲酯、5毫升甲醇、5毫升四氢呋喃和0.44毫升2.5M(1.10mmol)的NaOH溶液，室温反应15小时，真空浓缩除去溶剂。将残留物溶于20毫升水，用3M盐酸调节pH值至1～2，过滤、水洗得粗产品。将粗产品用甲醇重结晶得0.28克(66％)目标化合物。HRMS(C22H25NO5)计算值(％)383.4442；实测值(％)383.4444。元素分析(C22H25NO5)计算值(％)C，68.91；H，6.57；N，3.65；实测值(％)C，68.82；H，6.55；N，3.67。
实施例184-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯(CS01300012)、2-(甲氧基羰基)-3-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸(CS01300013)和2-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]丙二酸(CS01300014)在体外实验中显示出RXR/PPAR-α异二聚体激活剂的活性，见表一。
萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物激活RXR/PPAR-α异二聚体活性的分析。用PCR的方法从脂肪组织中克隆到全长的PPAR-αcDNA，所用的引物序列1为5′-acgtgcttcctgcttcataga-3′，序列2为5′-cctgagattagccacctccc-3′，将扩增到的PCR产物插入表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建，在它上游插入了三个拷贝的PPAR反应元件pHD(序列3为5′-gatcctctcctttgacctattgaactattacctacatttga-3′)。转染实验用SMMC-7721细胞在96孔板中进行，在转报告基因的同时共转RXR和PPAR-α基因，转染24小时后加入待检测的化合物和阳性药物WY(WY14，643)，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测。
实施例194-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯(CS01300012)、2-(甲氧基羰基)-3-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苯基]丙酸(CS01300013)和2-[4-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基]丙二酸(CS01300014)在体外实验中显示出RXR/PPAR-γ异二聚体激活剂的活性，见表二。
萤火虫荧光素酶报告基因系统对化合物激活RXR/PPAR-γ异二聚体活性分析。用PCR的方法从人的脂肪组织中克隆到全长的PPAR-γcDNA，所用的引物序列4为5′-ggggtacctgcttcagcagcgtgttcga-3′，序列5为5′-gctctagatgttggcagtggctcaggac-3′，将扩增到的PCR产物插入表达载体后测序鉴定。报告基因用Promega公司的荧光素酶检测载体pGL3-Promoter构建，在它上游插入了一个拷贝的PPAR反应元件(序列6为5′-cgcgttcctttccgaacgtgacctttgtcctggtccccttttgct-3′)。转染实验用SMMC-7721细胞在96孔板中进行，在转报告基因的同时共转RXR和PPAR-γ基因，转染24小时后加入待检测的化合物和阳性药物Ros(Rosiglitazone)，并使溶剂DMSO的终浓度保持在0.1％。化合物作用24小时后裂解细胞并进行荧光素酶活性的检测。
实施例204-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯(CS01300012)在db/db小鼠实验中具有降血糖的作用，见表三。
8周龄的雄性db/db小鼠(来自杰克森实验室)分成4组，每组10只，分别按图上的剂量连续喂药9天，所有动物都在标准条件下饲养(12小时白天/黑夜，22℃)，在第9天给药3小时后取尾血测定血糖。
实施例214-[2-(5，6，7，8-四氢-2-萘氧基)乙氧基]苄基丙二酸二甲酯(CS01300012)在db/db小鼠实验中能有效降低甘油三脂，见表四。
8周龄的雄性db/db小鼠(来自杰克森实验室)分成4组，每组10只，分别按图上的剂量连续喂药9天，所有动物都在标准条件下饲养(12小时白天/黑夜，22℃)，在第9天给药3小时后取尾血测定血脂。
权利要求
1.一种具有降酯和降糖活性的非环1，3-二羰基PPAR双激活化合物，其特征在于，该化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物、酯及其盐的结构通式如下所示 其中，环A为五元环或六元环，可以是含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的杂环，可以是饱和环，也可以是含有一个或多个双键的不饱和环。环A可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；环B为五元环或六元环，可以是含有一个或多个杂原子(O、S或N原子)的杂环，可以是饱和环，也可以是含有一个或多个双键的不饱和环，还可以是芳香环。环A可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；X、Y分别为O、S或NR6，其中R6可以是H或C1-3烷基；Z为O、S或NR7，其中R7可以是H、烷基、芳烷基或芳基；Q为O、S或NR7，其中R7可以是H、烷基、芳烷基或芳基；R1、R2、R3分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羟烷基、硫代烷基、杂环取代基、卤素、羟基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂环芳基、杂环芳氧基、杂环芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；R4、R5分别为H、烷基、芳烷基、杂环芳烷基、杂环取代基、芳基或杂环芳基；Ar为芳撑、杂环芳撑或二价杂环基团，可以含有一个或多个取代基，其取代基可以是卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基；n为1～6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的优选方法之一为环A为六元环；环B为六元芳香环；X、Y分别为O；Z为O或NR7，其中R7可以是H、烷基、芳烷基或芳基；Q为O或NR7，其中R7可以是H、烷基、芳烷基或芳基；R1、R2、R3分别为H或烷基；R4、R5分别为H或烷基；Ar为芳撑；n为2。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的优选方法之二为环A为六元饱和环；环B为苯环；X、Y分别为O；Z为O或NR7，其中R7为H；Q为O或NR7，其中R7为H；R1、R2、R3分别为H；R4、R5分别为H或甲基；Ar为苯环；n为2。
4.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物的中间体的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物、酯、及其盐的结构通式如下所示 其中，环A、环B、X、Y、Ar和n同权利要求1所述；T为-CHO或-R1C＝C(COOMe)2，其中R1同权利要求1所述。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物的中间体的优选方法之一为环A为六元饱和环；环B为苯环；X、Y分别为O；Ar为苯环；n为2。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物、酯、及其盐，可以通过以下反应步骤进行制备a)将化合物1转变成苯甲醛的衍生物2； b)将化合物2与丙二酸二甲酯进行缩合反应得到化合物3； c)将化合物3催化氢化得到化合物4； d)将化合物4转变成其它1，3-二羰基化合物5；
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于a)第一步反应，在氢氧化钾存在下，将化合物1与对溴乙氧基苯甲醛反应，得到苯甲醛的衍生物2；b)第二步反应，在催化量的醋酸哌啶存在下，化合物2与丙二酸二甲酯进行Knoevenagel缩合反应，得到化合物3；c)第三步反应，将化合物3用5％钯碳催化剂进行催化氢化，得到化合物4；d)第四步反应，将化合物4进行水解，或通过其它常见反应，得到化合物5。
8.如权利要求1所述的化合物的用于激活核受体的药用制剂，可以治疗或预防与核受体调节相关的疾病。其特征在于，其制剂所述化合物的由活性成分以及药用载体、辅料或稀释剂组成。
9.如权利要求8所述的核受体，其特征在于，该核受体为RXR受体及PPAR受体。
10.如权利要求8所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效成分的含量介于0.05～100mg之间。
11.如权利要求8所述的药用制剂，其特征在于，其所含有效成分的含量介于0.1～50mg之间。
12.如权利要求8所述的疾病，其特征在于，包括I型糖尿病、II型糖尿病、脂质紊乱、X综合症、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血胆固醇和肥胖症。
全文摘要
本发明公开了一种非环1，3－二羰基化合物及其制备方法与应用，其结构如通式(I)所示，其中，环A、环B、R
文档编号A61P3/00GK1515534SQ03140230
公开日2004年7月28日 申请日期2003年8月18日 优先权日2003年8月18日
发明者鲁先平, 李志斌, 廖晨钟, 石乐明, 刘振德, 宁志强, 马保顺, 山松, 邓沱 申请人:深圳微芯生物科技有限责任公司