新肌苷/鸟苷衍生物的制作方法

专利名称：新肌苷/鸟苷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用做嘌呤核苷水解酶抑制剂的肌苷和鸟苷衍生物。本发明的化合物用于治疗患某些原虫感染的病人。
在哺乳动物细胞内未发现嘌呤核苷水解酶，但该酶存在于各种真菌，细菌和原虫内。这些水解酶一般催化水解各种核糖核苷和脱氧核糖核苷成为游离碱基和各自的戊糖。例如，由克氏锥虫属原虫中分离出的肌苷/鸟苷水解酶，是核苷水解酶，该酶把肌苷水解成次黄嘌呤和核糖，把鸟苷水解成鸟嘌呤和核糖，克氏锥虫是引起人恰加斯病的病原〔参看Miller等J.Biol.Chem 259，5073(1984)〕。由克氏锥虫分离的2′-脱氧肌苷水解酶把2′-脱氧肌苷水解成次黄嘌呤和2′-脱氧核糖〔Id〕。因为克氏锥虫不能从头生物合成嘌呤，而依赖于补救途径，如经过嘌呤水解酶提供其各种所需的嘌呤碱基。因此，抑制各种核苷水解酶的药物由于使失去嘌呤碱基的来源而能抑制这些原虫的生长。事实上，次黄嘌呤类似物别嘌呤醇，其核糖核苷和同型霉素(Formycin)B，另一种肌苷类似物都显示选择性的抗锥虫活性〔Id〕。
肌苷/鸟苷水解酶以及另外的水解2′-脱氧肌苷和2′-脱氧鸟苷水解酶也由人的病原体杜氏利什曼原虫分离出来〔Koszalk-a和Krenitsky，J.Biol.Chem 254，8185(1979)〕。此外，也从热带利什曼原虫(Id)中分离出肌苷水解酶。
有理由期望对这些嘌呤水解酶的抑制可导致抗原虫活性。因此嘌呤水解酶的抑制剂可用作抗原虫剂。
本发明提供了式(1)的新的肌苷/鸟苷衍生物
其中X1和X2每一个单独为氢或卤素，其条件是，X1和X2中的至少一个是卤素原子，A1和A2每一个单独是氢、卤素或羟基，其条件是，A1为羟基，A2是氢，若A2是羟基则A1是氢
Y1是氮，CH基，CCl基，CBr基，CNH2基，Y2是氮或CH基，和Z是氢，卤素，或NH2。
本发明的新化合物是嘌呤核苷水解酶的抑制剂，该水解酶存在于某些非哺乳动物细胞如原虫中。
本发明也提供治疗原虫感染病人的方法，只要将抗原虫治疗有效量的本发明的肌苷/鸟苷衍生物给该病人即可。
此外，本发明提供抑制原虫中嘌呤核苷水解酶的方法，包括以式(1)的抑制量的有效嘌呤核苷化合物与该原虫接触。
这里用的术语“卤素”或“卤”涉及单价氟，氯，溴或碘原子。当然，熟练此技术的人会发现本发明的肌苷/鸟苷衍生物可以酮式或烯醇式存在。为方便起见，这些肌苷/鸟苷衍生物的结构仅以酮式表示。本发明不局限于肌苷/鸟苷衍生物的任何一种形式，酮式和烯醇式都包括在本发明的范围内。进一步还会发现本发明的肌苷/鸟苷衍生物可以各种立体异构体存在。本发明不限于任何特定的立体异构体形式，而包括所有立体异构单体和外消旋混合物。
本发明的肌苷/鸟苷衍生物可用已知的方法和技术制备，有普通化学基础的人都可理解。
式(1)的肌苷/鸟苷衍生物的一般合成步骤(其中Z为NH2时除外)在路线A中说明。在此路线中，式(1)的化合物由相应的4′-乙烯卤-腺苷衍生物制备。除非另有说明，字母Z1如以前规定的代表氢或卤素及所有其它取代基。
路线A
在这个反应中，式(1)的化合物由相应的4′-乙烯卤-腺苷衍生物经酸性氧化脱氨作用制备。
在路线A中，4′-乙烯卤-腺苷衍生物(2)借助酸性氧化剂氧化脱氨产生相应的4′-乙烯卤肌苷/鸟苷衍生物(3)。对该反应较好的酸性氧化剂是亚硝酸。这里所用的亚硝酸，是把4′-乙烯卤-腺苷衍生物(2)溶于有机酸如醋酸加亚硝酸钠形成的亚硝酸。反应一般在环境温度进行，几小时内完成。
以下实例提供用路线A说明的典型合成。这些实例应理解为仅仅作为例证，无论如何，意思不是限制本发明的范围。在以下用的缩写术语有以下意思mg代表毫克，mmol代表毫摩尔，ml代表毫升，V代表体积。
实例1顺式-5′-氟-4′，5′-二去氢-5′-去氧肌苷在搅拌下将顺式-5′-氟-4′，5′-二脱氢-5′-去氧腺苷(267mg，1mmol)溶于冰醋酸(10ml)中，然后加亚硝酸钠(276mg，4mmol)在2ml水中的溶液。反应混合物在室温搅拌5小时，真空蒸发除去溶剂，产生的固体以沸丙酮研制。蒸发除去丙酮提取物至干，由乙醇/水重结晶标题化合物实例2顺式-5′-氯-4′，5′-二去氢-5′-去氧肌苷在搅拌下，把顺式-5′-氯-4′，5′-二去氢-5′-去氧腺苷(284mg，1mmol)溶于冰醋酸(10ml)，然后加亚硝酸钠(276mg，4mmol)在2ml水中的溶液。在室温搅拌反应混合物5小时。真空挥发除去溶剂至干，产生的固体用沸腾的丙酮研制。丙酮提取液挥发干，用乙醇/水重结晶。
在路线A中叙述的反应用做原料的4-乙烯卤-腺苷衍生物(2)可用已知的方法和技术制备，有普通基础的人都可理解和掌握。
例如，4′-乙烯卤-腺苷衍生物(X1和X2中的一个是氢)可用路线B中阐述的一般合成方法来制备，这里术语“卤素”或“XHal”代表氟，氯，溴或碘原子，术语“氮”指与两个基团相连的三价氮原子，除非另有说明，所有其它取代基都如以前规定的。

基本上说，在a步骤除5′-羟基外的活性羟基和氨基都要用标准的保护剂和已知的技术加以保护。这些保护基可以是对6-氨基常规的氨基保护基，对3′-羟基和A1，A2(其中A1或A2是OH)是常规的羟基保护基。路线B中的OB，AB，AB2和NB代表用适当保护基保护的3′-羟基，A1，A2和氨基。
选择和利用特定的保护基对有普通技艺的人都会熟习。一般说来，保护基应当选择在随后的合成步骤中能充分保护所讨论的氨基或羟基，而且在不使所要产物降解的条件下容易除掉。
适宜羟基保护基的实例是C1-C6的烷基，四氢吡喃基，甲氧甲基，甲氧乙氧甲基，叔-丁基苯甲酰基和三苯甲基。术语C1-C6烷基代表1至6个碳原子的直链，支链或环状构型饱和烃基。对3′-羟和A2(这里A2是羟基)较好的保护基是2′，3′-0-异亚丙基。对A1(这里A1是羟基)和3′-羟基(其中A2不是羟基)的较好的保护基是苯甲酰基。2′，3′-0-异亚丙基衍生物可通过未保护的化合物与丙酮反应形成。苯甲酰化衍生物可由未保护的化合物与苯甲酰氯在吡啶存在下反应而形成。
适宜氨基保护基的实例是苯甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，邻苯二甲酰基，甲苯磺酰基，苯磺酰基，苄氧羰基，取代的苄氧羰基(例如对-氯，对-溴，对-硝基，对-甲氧基，邻-氯，2，4-二氯和2，6-二氯衍生物)，叔-丁氧羰基(BOC)，叔戊氧羰基，异-丙氧羰基，2-(对-联苯基)-异丙氧羰基，烯丙氧羰基，环戊氧羰基，环己氧羰基，金刚烷氧羰基，苯硫羰基和三苯甲基。较好的氨基保护化合物包括，二苯甲酰衍生物，由未保护的化合物与苯甲酰氯反应制得。乙酰衍生物，由未保护的化合物与醋酐反应制得。做为N6，N6-二苯甲酰衍生物保护6-氨基的基团是特别好的。
在b步，适宜5′-羟基衍生物(6)的保护是氧化成相应的醛(7)。较好的氧化剂是二环己烷基碳酰二亚胺，甲基膦酸或二氯乙酸及二甲基亚砜。
为改善处理化合物的特征或为加速纯化用一般熟习的方法和技术将醛(7)任意的衍化。例如，5′，5′-(N，N′-二苯基乙二胺)衍生物可用Ranganathan等的方法制备〔J.Org.Chem.39，290(1974)〕。
在c步，5′，5′-二卤衍生物(8)由相应的醛(7)与二乙胺基硫三卤化物或类似的卤取代试剂反应制成。用二乙胺基硫三卤化物较好。
在d步，5′-二卤衍生物(8)是去卤化氢形成不饱和衍生物(9)(即，“(H)(X卤)C”)。在二甲基亚砜存在下，影响脱卤化氢作用的较好试剂是叔-丁醇钾。
在e步，羟基保护基根据传统的已知方法和技术除去。例如，2′，3′-0-异丙亚基保护基可用(9)与三氟醋酸反应除去。顺和反式异构体，即(10)和(11)分别可方便的在合成阶段用已知的常规分离技术分离。一个代替办法是，像在以下f和g步中叙述的那样，在去氨基保护基后再分离顺和反式异构体。
在f步，顺和反式异构体即(10)和(11)的氨基保护基用已知的方法和技术分别除去。例如，苯甲酰氨保护基可用氨水进行氨解反应而除去。
概括于路线B中所用的原料对普通工艺技术是容易得到的。例如，对式(1)的各种化合物的某些原料列于表1。
表1路线B中原料的实例其中式(1)的化合物A1A2Y1Y2Z 原料来源H OH CH CH H J.Med.Chem.25，626(1982)OH H CH N H Het.Chem 14195(1977)H H CH N H 2′-去氧腺苷(市售)OH H CH N F JACS 86，1242(1964)其它的原料可用类似于表1所叙述的方法以及其他已知的常规方法和技艺进行制备。
以下实例代表路线B叙述的典型合成。这实例仅仅为举例说明，无论如何本发明没有局限于此的意思。
实例3顺和反式-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氟腺苷a步N6-苯甲酰基-2′，3′-0-异亚丙基-腺苷根据Smrt等的方法〔Coll Czech.Chem、Comm、29224(1964)〕把腺苷转化成2′，3′-丙酮化物，随后苯甲酰化成N6-苯甲酰基衍生物。
b步N6，N6-双苯甲酰基-5-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-，5′-(N，N′-联苯乙二氨基)腺苷。
根据Ranganathan等的方法〔J.Org.Chem.39，290(1974)〕将N6-苯甲酰基-2′，3′-0-异亚丙基5′，5′-(N，N′-联苯乙二氨基)腺苷。在冰浴冷却下，向该产物腺苷2.96g在10ml吡啶中加1.15ml(9.9mmol)苯甲酰氯。在室温搅拌混合物过夜并倒入冰水中。产物提入100ml氯仿中，用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上蒸发溶液并加甲苯。重复真空蒸发，收集4.07g黄色泡沫体。过滤的产物经40mm×10cm闪烁硅胶柱，用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷洗脱。合并适当的部分并挥发掉溶剂，收集黄色油。将油溶于乙醇并挥发掉乙醇，如此三次得固体。用50ml乙醇研制固体并过滤。真空干燥固体得2.67g标题化合物〔熔点135-138℃〕NMR(CDCl3，90MH2)1.30(3H，S)，1.50(3H，S)，3.3-3.7(4H，m)，4.55(1H，m)，5.1(2H，d，J＝2)，5.65(1H，d，J＝2)，6.1(1H，s)，6.3-7.821H，M)，8.40(1H，S)b步续N6，N6-双苯甲酰基-2′，3′-0-异亚丙基腺苷-5′-醛在0℃把2.64g(3.73mmol)N6，N6-双苯甲酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′，5′-(N，N′-联苯乙二氨)腺苷在370ml二氯甲烷中的溶液加1.56g(8.2mmol)对-甲苯磺酸单水化物在180ml丙酮中的溶液。混合物搅拌1.5小时并过滤。旋转蒸发除去滤液中的溶剂并将剩余物分配于200ml二氯甲烷和水之间。二氯甲烷溶液用硫酸镁干燥，蒸发得泡沫体。将2.10g泡沫体溶于200ml苯中，在迪安-斯达克(Dean-Stark)装置内回流1小时。蒸发掉溶剂得2.06g标题化合物(NMR光谱显示产物醛在80%以上)。NMR(CDCl3，90MHZ)δ1.40(3H，S)，1.70(3H，S)，4.65(1H，S)，5.3(1H，d，J＝7)5.45(1H，宽，J＝7)，6.2(1H，S)，7.2-7.8(10H，m)，8.10(1H，S)，8.45(较大)，8.55(1H共两个单峰)，9.3(1H，S，CHO)。
c步N6，N6-双-苯甲酰基-5′-去氧-5′，5′-二氟-2′，3′-0-异亚丙基腺苷。
6.5gN6，N6-双苯甲酰-2′，3′-0-异亚丙基腺苷-5′-醛在40mm×7cm闪烁硅胶柱用15%乙酸乙酯/85%二氯甲溶剂进行柱层析。用薄板层析上的UV-活性物(TLC)鉴定出所有各部分，相同者合并并挥发去溶剂得到5.2g泡沫物。在200ml苯中回流泡沫物2小时，然后真空挥发除去苯得4.65g纯的N6，N6-双苯甲酰基-2′，-3′-0-异亚丙基腺苷-5′-醛。把3.90g5′-醛溶于25ml二氯甲烷中(由氢化钙蒸馏)，然后加3.2ml(3当量)的＝乙胺基硫三氟化物。混合物搅拌6小时。用氯仿稀释混合物，在搅拌下倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液。用400ml氯仿提取产物，用MgSO4干燥挥发去溶剂得3.60g泡沫物。滤液产物40mm×12cm硅胶闪烁柱用4%乙酸乙酯/96%二氯甲烷溶剂洗脱。分离标题化合物(738mg)TLC(Rf0.6，以10%乙酸乙酯/90%二氯甲烷为溶剂)。
NMR(CDCl3，300MHZ)δ1.42(3H，S)1.65(3H，S)4.42-4.53(1H，三个m)，5.27(1H，dd J＝2.7，5.9)，5.39(1H，dd，J＝1.7，6.0)，5.96(1H，td，J＝55，4.5)，7.34-7.52(6H，m)，7.85(4H，d，J＝7.2)，8.15(1H，S)8.67(1H，S)。
19F-NMR(CDCl3，282MHZ，外ppm.CFCl3-54.87(ddd，J＝12.4，55.2，299.0)-50.71(ddd，J＝10，55.2，299.1)MS(FAB-XENON)M+1＝536分析计算值C27H23F2N5O5C60.56，H4.33实验值C60.26，H4.44d步N6-苯甲酰基-4′，5′-二去氢-2′，3′-0-异亚丙基-5′-去氧-5′-氟腺苷在氮气下，向401mg(0.75mmol)粉碎的N6，N6-双-苯甲酰基-5′-去氧-5′，5′-二氟-2′，3′-0-异亚丙基腺苷和335mg(4当量)叔-丁醇钾加2ml二甲基亚砜(由氢钙蒸馏)。在氮气下混合物搅拌21小时。用4ml饱和氯化铵溶液停止反应，用乙酸乙酯提取，得274mg黄色油。滤过的油经20mm×15cm闪烁柱用30%乙酸乙酯/70%二氯甲烷洗脱。合并两点紧靠在一起的部分Rf＝0.55(TLC以乙酸乙酯做溶剂)。挥发这些部分产生183mg含两个异构体为2∶1的标体化合物。
NMR(CDCl3，300MHZ)δ1.34和1.37(小)3H在一起两个单峰)，1.49(3H，S);5.35-5.38(1H，m5.56和5.90(1H在一起;分别为d，J＝4和m，)，6.23(宽S，小)，6.25(1H在一起)，6.43(d，J＝74，大)，6.81(d，J＝77;1H在一起)，7.39-7.98(6H，m)，8.646(大)，8.653(小;两个S，1H在一起)，9.05(1H，宽，NH)NMR19F，282MHZ，外部ppm CFCl3)δ-158.94(d，J＝74大)，174.4(d，J＝77，小)MS(CI)M+1＝412。
e步N6-苯甲酰基-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氟腺苷将178mgN6-苯甲酰基-4′，5′-二去氢-2′，3′-0-异亚丙基-5′-去氧-5′-氟腺苷(2∶1异构体混合物)溶于2ml冷三氟醋酸-水(4∶1)中。混合物在室温搅拌50分钟，然后旋转蒸发。剩余物在20mm×14cm闪烁硅胶柱上以乙酸乙酯为溶剂进行柱层析。合并得3mg高Rf值的异构体(量少的异构体)，58mg异构体混合物和83mg低Rf值异构体(多的异构体)的标题化合物。
NMR(CD3OD，较高Rf异构体，90MHZ)δ5.1(2H，m)，6.35(1H，d，J＝6)，(1H，D，J＝74)，7.5-8.2(5H，m)，8.63(1H，S)，8.72(1H，S)。
NMR(CD3OD，量多的低Rf异构体，90MHZ)δ5.00-5.10(2H，m)6.37(1H，d，J＝7)，6.48(1H，a，J＝75)，7.54-8.19(5H，m)，8.53(1H，S)，8.62(1H，S)。
f步顺式-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氟腺苷将83mgN6-苯甲酰基-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氟腺苷(上述低Rf值异构体)溶于绝对无水乙醇中，蒸发掉乙醇，再溶于6ml乙醇中，在20mm×12cm卡里乌斯管(Carius tube)内，在冰冷却下通入干燥的氨气。封管并除掉冰浴。在室温放14小时后，开管并蒸发掉溶剂得87mg粗产物。用1ml甲醇研制，滤出固体。产物经真空干燥得20mg标题化合物(白色粉末，在100-110℃软化，在225-230℃熔化)。
NMR(CD3OD，300MHZ)δ5.02-5.05(2H，m)，6.28(1H，d，J＝F)，6.56(1H，d，J＝7.52)，8.21(1H，S)，8.33(1H，S)。
19F-NMR(282MHZ，外ppm CFCl3)-166.76(d，J＝75.2)MS(FAB-XENON)M+1＝268f步4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氟腺苷，反式异构体为主要成分。
将58mgN6-苯甲酰基-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氟腺苷(高Rf异构体为主要异构体的混合物)溶于5ml绝对无水乙醇中，在20mm×12cm卡里乌斯管内冰冷却下通入氨气三分钟。封管除去冰浴。在室温15小时后，开管蒸发溶液。将剩余物溶于2ml甲醇中，在20mm×12cm硅胶闪烁柱上层析。用乙酸乙酯洗脱随后用10%甲醇/90%乙酸乙酯洗脱。合并并挥发含Rf值0.23(10%甲醇/90%乙酸乙酯)物质的部分得30mg产物。用12ml甲醇研制并滤出固体。真空干燥产物得16mg标题化合物(不标准白色粉末)。MNR说明反式对顺式异构体为4∶1的混合物′H-NMR(反式-异构体CD3OD 300MHZ)δ5.03-5.07(2H，m)6.21(1H，d，J＝6.3)，7.02(1H，d，J＝78.6)，8.20(1H，S)，8.32(1H S)。
19F-NMR(反-异构体，CD3OD，282MHZ，外ppm CFCl3)-182.30(d，J＝78.5)MS(CI)mH+＝268以下特定的化合物可用类似于上述例3中叙述的方法制备
反式和顺式-5′-溴-4′，5′-二去氢-5′-去氧腺苷反式和顺式-5′-氯-4′，5′-二去氢-5′-去氧腺苷反式和顺式-5′-溴-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧腺苷反式和顺式-5′-氯-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧腺苷反式和顺式-5′-氟-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧腺苷。
这些腺苷衍生物可用图解A中叙述的方法转化成式(1)的适当肌苷/乌苷衍生物而得到以下特定的化合物反式和顺式-5′-溴-4′，5′-二脱氢-5′-去氧肌苷反式和顺式-5′-氯-4′，5′-二去氢-5′-去氧肌苷反式和顺式-5′-氟-4′，5′-二去氢-5′-去氧肌苷反式和顺式-5′-溴-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧肌苷反式和顺式-5′-氯-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧肌苷反式和顺式-5′-氟-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧肌苷X1和X2是氢，其他为卤素的式(1)的4′-乙烯卤-肌苷/乌苷衍生物可用路线C中叙述的另外的方法制备，其中所有的术语都如以前所规定的，“4-MeO-φ-”代表4-甲氧基苯基。

在a步，适宜的肌苷/鸟苷衍生物(14)的活性羟基(5′-羟基除外)用图解B叙述的已知方法和技术及标准保护剂保护。这里A2是羟基，用2′，3′-0-异亚丙基保护2′，3′-羟基是较好的保护基。若A2不是羟基，则3′-羟基和任何2′-羟基(其中A1是羟基)用苯甲酰基保护较好。若不用2′，3′-0-异亚丙基保护基，则用b步中叙述的反应将3′-羟基和任何2′-羟基(其中A1是羟基)保护起来。
在b步，适当保护的5′-羟基衍生物的5′-羟基受到取代反应，其中烷硫基代替5′-羟基形成相应的硫化物(16)。较好的硫化物是4-甲氧苯基硫化物，可由适当保护的5′-羟衍生物(15)与4-甲氧苯二硫化物在三丁基膦存在下反应而形成。
在c步，任何活泼氨基如鸟嘌呤或脱氧乌嘌呤的2-氨基可像路线B叙述的加以保护。用乙酰基保护鸟嘌呤或去氧嘌呤的2-氨基是较好的。另外，这里不用在a步的2′，3′-0-异亚丙基保护基，3′-羟和任何2′-羟基(其中A1是羟基)可用上述方法保护。
在d步，适当保护的硫化物(17)，用熟知的标准氧化剂如3-氯过氧苯甲酸氧化成相应的亚磺酰衍生物(18)。
在e步，在碱如吡啶存在下，用卤化剂如氟化剂二乙氨基硫三氟化物(DAST)，或氯化剂磺酰氯将亚磺酰衍生物(18)的5′-碳卤化，得相应的5′-卤亚磺酰衍生物(19)。较好的氟化试剂是DAST，较好的氯化剂是磺酰氯。这里DAST用氟化剂，在用DAST处理后的氟化产物必须用等量的氧化剂如3-氯过氧苯甲酸再氧化，以提供5′-卤-亚磺酰衍生物(19)。
在f步，在碱如二异丙基乙氨存在下，加热5′-卤-亚磺酰衍生物(19)，亚磺酰基被除掉得适当保护的4′-乙烯卤衍生物(20和21)。
在g步，根据已知常规的方法和技术及图解B叙述的较好的工艺除去适当保护的4′-乙烯卤衍生物(20和21)的保护基，这样就形成4′-乙烯卤肌苷/鸟苷衍生物或4′-乙烯卤去氧肌苷/乌苷衍生物(即(12)和(13)〕的顺和反式异构体。这些异构体可用已知常规的拆分技术和工艺分离。概括于路线C的用于一般合成步骤中的原料是普通熟知工艺中易得到的。例如，对式(1)(其中A2是H或OH，Y1是CH，Y2是N，Z是H)的各化合物的某些原料是市售的。其它的原料可用已知工艺的常规方法和类似的技术制备。
以下实例代表路线C叙述典型合成。这些实例只能理解为举例说明，无论如何没有限制本发明的范围的意思。
实例4顺-和反式-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氟乌苷a步2′，3′-0-异亚丙基-乌苷标题化合物是市售的b步5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)硫〕乌苷经注射器将三丁基膦(23.3ml，0.094molcs)加到2′3′-0-异亚丙基乌苷(16.1g，0.05moles)和4-甲氧苯基二硫化物(26.0g，0.094moles)在干燥吡啶(125ml)的混合物中。在氮气下搅拌过夜。加水，旋转真空除去溶剂。剩余物在水和环己烷的混合物中搅拌。倒出环己烷层。重复环己烷提取两次以上。用乙酸乙酯提取水层。用MgSO4干燥乙酸乙酯并浓缩至100ml或以下。加氯仿至乙酸乙酯溶液并冷却，收集标题化合物。
c步N2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)硫〕乌苷把4.1ml(2当量)醋酐加入5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)硫〕乌苷(10g，0.022moles)在50ml吡啶的溶液中，搅拌过夜。把混合物倒入水中用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液用MgSO4干燥，真空除去溶剂得标题化合物。
d步N2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)次硫酸基〕乌苷在冰浴冷却下，把2.0g(0.01moles)的85%3-氯过氧苯甲酸在40ml二氯甲烷中的溶液滴加到N2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-〔(4-甲氧苯基)硫〕鸟苷(5g，0.01moles)在40ml二氯甲烷的溶液中。反应混合物搅拌两小时，混合物分配于400ml氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液间。经MgSO4干燥有机层并挥发溶液至干。剩余物在200g硅胶柱层析，以乙酸乙酯/甲醇洗脱。浓缩洗脱液得标题化合物。
e步N2-乙酰基-5′-去氧-5′-去氢-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟-5′-〔4-甲氧苯基次硫酸基〕乌苷把3.15ml(23.8mmol)二乙氨基硫三氟化物加到3.0gN2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-〔4-甲氧苯基次硫酸基〕鸟苷(5.96mmol)在15ml1，2-二氯乙烷的溶液中。在45℃搅拌反应混合物2小时，冷却并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用200ml氯仿提取混合物，MgSO4干燥，真空蒸发掉溶剂。再把剩余物溶于二氯甲烷，真空蒸发掉溶剂剩余物溶于25ml二氯甲烷并在冰浴上冷却。向该溶液滴加0.97g85%3-氯过氧苯甲酸的溶液，搅拌两小时。反应混合分配于200ml氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间，经MgSO4干燥有机层，蒸去溶剂至干。剩余物在100g硅胶柱上层析，依次用环己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇洗脱，得标题化合物。
f步顺和反式-N2-乙酰基-5′-去氧-4′，5′-二去氢-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟乌苷1.8gN2-乙酰基-5′-去氧-5′-去氢-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟-5′-〔(4-甲氧苯基次硫酸基〕乌苷在35ml二甘醇二甲醚中的溶液和2.5g二异丙基乙胺回流24小时。用克氏蒸馏装置在1mmHg柱下除去溶剂。剩余物在50g硅胶柱上层析，依次用环己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇洗脱得顺和反式异构体混合的标题化合物。
g步顺和反式-5′-去氧-4′，5′-去氢-5′-氟乌苷在压力管中把0.5g顺-和反式-N2-乙酰基-5′-去氧-4′，5′-二去氢-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟乌苷(0.136mmol)放入15ml乙醇中，冷却到0℃用氨气饱和，封管并在室温保持过夜。挥发掉溶剂，用几ml乙酸乙酯搅拌剩余物。过滤混合物并将滤饼溶于三氟醋酸/水(4/1，v/v)。混合物在室温搅拌1小时，真空蒸发。在几ml乙酸乙酯中搅拌剩余物，过滤分别得2∶1顺和反式异构体混合物的标题化合物。在Dekker〔J.Am.Chem.Soc.87，4027-29(1965)〕叙述的条件下，在Bio-Rad AG1-Ⅸ树脂(OH型)上分离异构体。
以下特定化合物可用类似于实例3中叙述的方法制备顺-和反式-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氯-乌苷顺和反式-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氯-肌苷顺和反式-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧-5′-氯-鸟苷顺和反式-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧-5′-氯-肌苷顺和反式-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氟-肌苷顺和反式-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧-5′-氟-乌苷顺和反式-4′，5′-二去氢-2′，5′-二去氧-5′-氟-肌苷式(1)的4′-乙烯卤-肌苷/乌苷衍生物(其中X1和X2是卤素)可按路线C叙述的方法制备。这个方法可用于提供式(1)的化合物(其中X1和X2是相同的卤素)，也可提供X1和X2为不同卤素的式(1)的化合物。这个方法对提供式(1)的，X1和X2是氯原子及X1和X2中的一个是氟原子，另一个是氯原子的化合物是特别有用的。
在a步，像路线c叙述的方法制备的5′-碳亚磺酰衍生物(18)用卤化剂卤化产生相应的5′-卤亚磺酰衍生物(19)。所希望的氟化，像路线C叙述的方法用氟化剂DAST处理亚磺酰衍生物，随后用3-氯过氧苯甲酸氧化是较好的方法。这里所要的氯化是在碱如吡啶存在下用氯化剂磺酰氯处理较好。
在b步，5′-卤亚磺酰衍生物(19)的5′-碳的卤化，以便继续提供5′，5′-二卤一亚磺酰衍生物(22)。所要的X1和X2都是氯原子式(1)的化合物亚磺酰衍生物(18)，如在a步叙述的用2当量磺酰氯处理产生相应的5′，5′-二氯亚磺酰衍生物。若所要的式(1)的化合物X1和X2是不同的卤素，用1当量适当卤化剂处理亚磺酰衍生物(18)即可。分离5′-卤-亚磺酰衍生物(19)，然后用1当量适当的不同卤化剂处理。
例如，所要的式(1)的化合物，X1和X2中的一个是氟原子，另一个是氯原子的亚磺酰衍生物(18)，用1当量氟化剂如DAST处理，再按上述方法氧化产生相应的5′-氟-亚磺酰衍生物。5′-氟-亚磺酰衍生物用1当量氯化剂如磺酰氯氯化产生相应的5′-氟-5′-氯-亚磺酰衍生物。例如，在二氯甲烷中吡啶存在下，5′-氟-亚磺酰衍生物(19)可与磺酰氯反应。
在c步，5′，5′-二卤亚磺酰衍生物(22)的亚磺酰基，可用如在路线C，f步中叙述的消去，以产生适当保护的4′-乙烯基-二卤衍生物。(23)。
在d步，适当保护的4′-乙烯-二卤衍生物(23)的保护基可用路线C，g步叙述的方法除去，产生4′-乙烯-二卤衍生物(24)。
当然，应理解X1和X2每一个是不同的卤素，4′-乙烯-二卤衍生物(24)将存在顺和反式异构体混合物。这些异构体容易用已知常规技术和方法分离。
如路线C所叙述的，以下实例代表典型合成。这个实例仅应理解为举例说明，无论如何没有限制本发明范围的意思。
实例5顺-和反式-4′，5′-二去氢-5′-去氧-5′-氟-5′-氯-乌苷a步N2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟-5′-〔4-甲氧苯基次硫酰基〕乌苷把3.15ml(23.8mmol)二乙胺基硫三氟化物加入3.0gN2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-〔4-甲氧苯基次硫酰基〕乌苷(5.96mmol)在15ml1，2-二氯乙烷中的溶液中。在45℃搅拌反应混合物2小时，冷却并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用200ml氯仿提取混合物。提取液经MgSO4干燥，真空挥发掉溶剂。剩余物再溶于二氯甲烷，真空蒸去溶剂。剩余物溶于25ml二氯甲烷，在冰浴上冷却。将0.97g85%3-氯过氧苯甲酸的溶液滴加入上述溶液中并搅拌2小时。反应混合物分配于200ml氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间。经MgSO4干燥有机层，将溶剂蒸发至干。剩余物在100g硅胶柱上层析，依次用环己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇洗脱得标题化合物。
b步N2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟-5′-氯-5′-〔4-甲氧苯基次硫酰基〕乌苷在氮气下向N2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟-5′-〔4-甲氧苯基次硫酰基〕乌苷(0.89g，1.7mmol)在6.5ml干燥二氯甲烷中的溶液加0.32ml(4.0mmol)吡啶，在冰浴上冷却。向该混合物加0.18ml(1.9mmol)的SO2Cl2(磺酰氯)并搅拌混合物20分钟。真空除去溶剂得泡沫物。经硅胶柱过滤产物，用二氯甲烷洗脱。随后用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶4，v/v)洗脱。重复渗滤步骤得泡沫状标题化合物。产物用二氯甲烷/环己烷研制得固体。
c步顺和反式-N2-乙酰基-5′-去氧-4′，5′-二去氢-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟-5′-氯-乌苷将1.0gN2-乙酰基-5′-去氧-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟-5′-氯-5′-〔4-甲氧苯基次硫酰基〕乌苷在35ml二甘醇二甲醚和2.5g二异丙基乙胺的溶液回流24小时。用克氏蒸馏装置在1mmHg柱除去溶剂。剩余物在50g硅胶柱层析，依次用环己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇洗脱，提供顺和反式异构体混合的标题化合物。
d步顺-和反式-5′-去氧-4′，5′-二去氢-5′-氟-5′-氯-乌苷把0.4g顺-和反式-N2-乙酰基-5′-去氧-4′，5′-二去氢-2′，3′-0-异亚丙基-5′-氟-5′-氯乌苷(1.0mmol)放入1.5ml乙醇中，冷至0℃在压力管中用氮气饱和。封管并在室温保持过夜。挥发掉溶剂并用几ml乙酸乙酯搅拌剩余物。过滤混合物，将滤饼溶于5ml三氟醋酸/水(4/1，v/v)中。混合物在室温搅拌1小时并真空蒸发。在几毫升乙酸乙酯中搅拌，过滤得顺-和反式-异构体的标题化合物的混合物。在Dekker〔J.Al.Chem.Soc.87，4027-29(1965)〕对乌苷叙述的条件下，在Bio-RadRAGI-Ⅸ树脂(OH-型)上分离异构体。
以下特定的化合物可按类似于例8叙述的步骤制备顺-和反式-5′-去氧-4′，5′-二去氢-5′-氟-5′-氯-肌苷顺-和反式-2′，5′-二去氧-4′，5′-二去氢-5′-氟-5′-氯肌苷顺和反式-2′，5′-二去氧-4′，5′-二去氢-5′-氟-5′-氯鸟苷顺-和反式-5′-去氧-4′，5′-二去氢-5′，5′-二氯肌苷顺-和反式-2′，5′-二去氧-4′，5′-二去氢-5′，5′-二氯溶肌苷顺-和反式-5′-去氧-4′，5′-二去氢-5′，5′-二氯乌苷顺-和反式-2′，5′-二去氧-4′，5′-二去氢-5′，5′-二氯乌苷本发明进一步提供治疗患原虫感染的病人的方法，这包括给这种病人抗原虫治疗有效量的式(1)的化合物。
根据本发明，通过提供抗原虫药物来治疗受原虫感染的患者。通过给患者服用治疗有效量的抗原虫式(Ⅰ)化合物可有效地治疗患原虫感染患者。相信，这种抗原虫的效果产生于对嘌呤核苷水解酶的抑制，然而这应该理解为，本发明不限于任何可能发挥作用的提议机制。
术语“抗原虫效果”表示控制原虫生长繁殖有效，或者延长病人在无这种治疗时预期的生存期。通过放慢、防碍、抑制或停止原虫的生长或繁殖。因此术语“控制原虫生长或繁殖”不是指原虫的总消失。
这里习惯上，术语“病人”是指患有原虫感染的温血动物如哺乳动物。应当理解，人是包括在该术语意义范围内的。
许多原虫是寄生的，对温血动物如人引起原虫感染。这些寄生原虫可在病人或宿主动物的细胞内或细胞外生活，并引起各种公认的疾病。例如，按下属分类的原虫可寄生并可感染温血动物疟原虫属(包括间日疟原虫，三日疟原虫，卵形疟原虫，镰状疟原虫，诺氏疟原虫，柏氏鼠疟原虫，文氏鼠疟原虫，夏氏鼠疟原虫，乌疟原虫，家属疟原虫;
利什曼原虫(包括杜氏利什曼虫，热带利什曼虫，巴西利什曼虫墨西哥利什曼虫);
巴贝氏虫属(该属包括牛巴贝虫，罗氏巴贝虫和田鼠巴虫);
锥虫属(该属分为含粪的如克氏锥虫和含唾液的如罗德西亚锥虫，冈比亚锥虫，布氏锥虫，伊氏锥虫，马锥虫，马类性病锥虫，刚果锥虫和活动锥虫);
弓形虫属(包括兔弓形虫)
泰累尔梨浆虫属(该属包括小泰氏梨浆虫);
毛滴虫属(这类包括阴道毛滴虫，牛毛滴虫，鸡毛滴虫);
内变形虫属(这类包括痢疾阿米巴，入侵阿米巴);
肺孢子虫属(这类包括卡氏肺囊虫);
艾美球虫属(这类包括禽艾美球虫，扁嘴艾美球虫，巾普氏艾美球虫);
贾第鞭毛虫属(这类包括兰氏贾第鞭毛虫)小囊孢子虫属已知所有上述原虫皆可感染温血动物，众所周知这些原虫引起一些特殊疾病，并且这些疾病容易用熟练的诊断技术确诊，其中在最终应用式(1)化合物中，特别重要的是治患疟疾的病人。疟疾病由各种疟原虫对宿主人的感染所致，这些如间日疟，卵形疟原虫疟和镰状疟原虫疟。非人宿主疟疾可被各种疟原虫属原虫感染，其中如诺氏疟原虫，柏氏鼠疟原虫，文氏鼠疟原虫，夏氏鼠疟原虫，鸟疟原虫和家禽疟原虫。
另外，由原虫感染人引起的其他特别重要的疾病包括锥虫病(这由锥虫属原虫感染宿主人引起的)，卡加斯病(这由克氏锥虫对宿主人的感染引起的)，利什曼病(这由利什曼原虫对宿主人的感染引起的疾病)、阿米巴病(这由内阿米巴原虫对宿主人的感染引起的疾病，弓形体病(这由弓形属原虫对宿主人的感染引起的疾病)，及由卡氏肺囊虫对宿主人的机会性感染。
为有效的治疗受以上疾病折磨的病人，可以任何剂型和给药方式给式(1)的化合物，包括口服和非肠道给药。要使抗原虫治疗有效量的化合物能被生物利用。例如，式(1)的化合物可以口服，局部用药，皮下给药，肌肉给药，血管内给药，透皮给药，鼻内给药，直肠给药等等。一般口服给药较好。技术熟练者可根据所选化合物的特性，受治病人的状态，病程和其他相应环境因素容易选择适当的剂型和给药方式。
这里所用的术语“抗原虫治疗有效量”是指式(1)的化合物抗原虫作用有效的量。抗原虫活疗有效量，可由技术熟练的主治诊断学家应用已知的技术，观察在类似的环境所得的结果而很容易的确定。在决定抗原虫治疗有效量时，诊断医生应考虑许多因素，这包括(不受限制)哺乳动物的种类;大小，年令，和一般健康状况;涉及的特殊疾病;病情的严重程度或牵涉面;个别病人的反应;所给的特定化合物;给药方式;所给制剂的生物利用度特性;所选择的剂量方案;同时使用的药物;和其他相应因素。
抗原虫治疗有效量的式(1)的化合物用量从约0.1mg/1g体重/天至大约100mg/kg/天不等。大约1-20mg/kg/天的量较好。这些范围对口服给有效量的药有特别的反映，对非肠道给药也是可行的范围。
化合物可单独给药或与药用载体或赋形剂合并形成药物复方使用，配方中的比例及组成可根据所选择化合物溶解度和化学性质，所选的给药途径和标准药物惯例来决定。本身有效的本发明的化合物也可做成剂型使用，为稳定、结晶方便，增加溶解度等目的可用药用酸加成盐的剂型使用。
在另外一个具体问题上，本发明提供了药物复方组成，这包括式(1)的可测试量的化合物与一种或多种惰性载体混合。这些组成是有用的，例如，做为测试标准，做为常规包装，或做为药物复方组成。用标准的化验方法，已知的技术工艺对式(1)的化合物的试验量是容易测定的。按重量计，式(1)的化合物可测量一般由约0.001%到约75%的组分不等。惰性载体可以是任何对式(1)的化合物不降解，无共价反应的物质。这类适当的惰性载体是水;缓冲水溶液如一般在高压液相层析中使用的;有机溶剂如乙腈，乙酸乙酯，己烷等;和给药用载体或赋形剂。可通过将式(1)的化合物与惰性载体用熟知技术和工艺混合制备这些配方。
更详细的说，本发明提供药物配方，该配方含有抗原虫治疗有效量的式(1)的化合物与一种或多种药用载体或赋形剂。
药物配方用已知的方法和药物工艺制备。载体或赋形剂可以是固体，半固体或液体物质，这些都可做为活性成分的载体或介质。适宜的载体或赋形剂在工艺上是已知的。药物配方可采用口服，非肠道用药，可以给病人片剂，胶囊，栓剂，溶液，悬浮液等。
本发明的化合物可以口服给药，例如，可与惰性稀释剂或食用载体混合使用。这些可包括明胶胶囊或压制的片剂。为口服给药，化合物可与赋形剂混合用于形成片剂、锭剂、胶囊、配剂、悬浮剂、糖浆、水剂、咀嚼胶等。这些制剂至少应含4%的本发明的化合物，但活性成分可随特定剂型而改变，以重量计在大约4%-70%之间是方便的。本发明化合物在配方中的量应是使能得到适宜的剂量。根据本发明所制备的较好的配方和制剂，是使口服剂量单位剂型含5.0-300mg本发明的化合物。
片剂，丸剂，胶囊，锭剂等也可含一种或多种下述的辅助剂粘合剂如微晶纤维素，西黄蓍胶或明胶;赋形剂如淀剂或乳糖，崩解剂如藻酸，原胶，玉米淀粉等;润滑剂如硬脂酸镁，Sterotex;滑动剂如胶态二氧化硅;甜剂如蔗糖或糖精，也可加调味剂如薄荷，水杨酸甲酯或柠檬香料。在剂型是胶囊时，除加以上类型物质外，也可含液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其他剂型可含另外物质以改变剂型的物质形式，例如，包衣。因此片剂或丸剂可以用糖虫胶或其他肠溶衣片剂包衣。除本发明化合物外，糖浆还可含蔗糖(作为甜剂和某些防腐剂，染剂，色剂和香料)。在制备各种配方中使用的物质应当是药用纯的，没有毒性的。
为非肠道治疗给药的目的，本发明的化合物可掺入溶液或悬浮液。这些制剂按重量计应当至少含0.1%本发明的化合物，但也可在0.1到50%之间变动。本发明化合物在这种配方中的量对所含剂量是适宜的。根据本发明制备的较好的配方和制剂，对非肠道给药单位剂量含5.0-100mg本发明的化合物。
溶液或悬浮液也包含有一或多种以下的辅助剂无菌稀释剂如注射用水，生理盐水，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂;抗菌剂如苄醇、尼泡金;抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如醋酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和为调整张力的辅助剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道给药制剂可封入安瓿，溶在生理盐水中或复合剂玻璃或塑料小瓶中。
另外，本发明也提供抑制原虫内嘌呤核苷水解酶的方法，这包括用对嘌呤核苷水解酶有效量的式(1)的化合物与上述原虫接触。通过用对嘌呤核苷水解酶有效量的式(1)的化合物与原虫接触，原虫的嘌呤核苷水解酶就受到抑制，于是就提供了抗原虫的作用。原虫与式(1)的化合物接触是由存在于原虫周围介质中的化合物产生的。在一定程度上，由于如上述给感染动物用药物，所以在原虫感染宿主动物的地方就使得化合物存在于周围介质中，细胞内或细胞外。术语“嘌呤核苷水解酶有效抑制量”是指实质上有效的抑制原虫内的嘌呤核苷水解酶的式(1)的化合物的量，因而提供了抗原虫的作用。在周围介质中有效抑制嘌呤核苷水解酶所需式(1)的化合物的浓度一般由大约10nm(毫微摩尔)到大约uM(微摩尔)之间变化，由大约10nM到大约0.1uM较好。
为产生所需要的抗原虫效果，用各种方法使式(1)的化合物与原虫接触。例如，式(1)的化合物的溶液直接放于原虫周围。然而较好的方法是把式(1)的化合物给受原虫感染的宿主，这样，化合物就被带入宿主的循环系统，也就是放在与宿主内的原虫相接触的地方。术语“宿主”是指受原虫感染于其血液或任何其他组织的包括人的任何温血动物。式(1)的化合物可以在方式给宿主以使生物利用达到有效量，例如局部、口服和非肠道给药。
由于化合物具有具体应用与其结构有关，因此，在最终应用中，一些式(Ⅰ)化合物和其构型是优选的。
对于取代基X1和X2的式(1)的化合物，X1是氟，X2是氢，及X1是氢X2是氟的那些化合物一般较好。对于有取代基A1的式(1)的化合物，其A1是氢的一般较好。对于有取代基A2的式(1)的化合物，其A2是羟基的较好。另外，式(1)的化合物，其Y1是CH基和Y2是氮的一般较好。
权利要求
1.下式的化合物
其中X1和X2每一个单独是氮或卤素，其条件是X1和X2中至少一个是卤原子，A1和A2每一个单独是氢，卤素或羟基，其条件是A1是羟基A2则是氢，若A2是羟基，A1是氢，Y1是氮，CH基，CCl基，CBr基，或CNH2基，Y2是氮或CH基，以及Z是氢，卤素或NH2。
2.权利要求1的化合物，其中Y1是CH基。
3.权利要求2的化合物，其中Y2是NH基。
4.权利要求3的化合物，其中Y3是氮。
5.权利要求4的化合物，其中A1是氢，A2是羟基。
6.权利要求5的化合物，其中X1是卤素，X2是氢。
7.权利要求5的化合物，其中X1是氢，X2是卤素。
8.权利要求6的化合物，其中X1是氯。
9.权利要求7的化合物，其中X2是氯。
10.权利要求8或9的化合物，其中Z是氢。
11.权利要求8或9的化合物，其中Z是NHZ。
12.抑制原虫中嘌呤核苷水解酶的方法，包括用对嘌呤核苷水解酶有效抑制量的权利要求1的化合物与原虫接触。
13.治疗患原虫感染病人的方法，其中包括给上述病人抗原虫治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.根据权利要求13的方法其中包括的原虫感染是由疟原虫，锥虫，利什曼原虫，毛滴虫。巴贝虫，弓形虫，肺孢子虫，泰累尔梨浆虫感染的。
15.根据权利要求14的方法，其中原虫感染是由疟原虫感染的。
16.根据权利要求14的方法，其中原虫感染是由锥虫感染的。
17.根据权利要求14的方法，其中原虫感染是由利什曼原虫感染的。
18.根据权利要求14的方法，其中原虫感染是毛滴虫感染的。
19.根据权利要求14的方法，其中原虫感染是巴贝原虫感染的。
20.根据权利要求14的方法，其中原虫感染是弓形原虫感染的。
21.根据权利要求14的方法，其中原虫感染是肺孢子虫感染的。
22.根据权利要求14的方法，其中原虫感染是泰累尔梨浆虫感染的。
23.根据权利要求13的方法，其中病人是患阿米巴病，疟疾，利什曼病，锥虫病，弓形体病，或卡氏肺囊虫感染的病人。
24.治疗患卡加斯病的病人的方法，包括给该病人抗原虫治疗有效量的权利要求1的化合物。
25.治疗患疟病人的方法，包括给该病人抗原虫治疗有效量的权利要求1的化合物。
26.配方包括能测定量的权利要求1的化合物与一种或多种惰性载体混合。
27.药物组成包括抗原虫治疗有效量的权利要求1的化合物与一种或多种药用载体或赋形剂混合。
全文摘要
本发明涉及下式的一些新化合物，该化合物用做 抗原虫剂，XAYYZ是氢，卤素或NH
文档编号A61K31/706GK1050880SQ9010828
公开日1991年4月24日 申请日期1990年10月10日 优先权日1989年10月11日
发明者艾萨·T·扎微, 詹母丝·雷·迈克咔思, 阿兰·约·比塘笛, 露·结·包曼 申请人:默里尔多药物公司