阿托伐他汀半钙脱溶剂的方法和基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀半钙的制作方法

专利名称：阿托伐他汀半钙脱溶剂的方法和基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀半钙的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿托伐他汀半钙(ATORVASTATIN)，并且更具体而言，涉及从阿托伐他汀半钙溶剂化物和混合溶剂化物中除去有机溶剂，该溶剂化物和混合溶剂化物通过已知方法获得，即，在阿托伐他汀半钙及其特定晶型的制备中，使用有机溶剂与任选的水的混合物。
背景技术：
结晶是纯化有机化合物的方便、有效的方法。结晶纯化通常包括将不纯物质溶于溶剂中、通过过滤溶液除去不溶性杂质，然后从溶液中沉淀预期化合物。大多数可溶性杂质在化合物结晶时被排除在生长的晶体之外。理想的情况是，可溶性杂质留在溶液内，并通过分离溶剂和洗涤晶体与晶体分开。
小有机分子类药物的批量生产者试图开发出最佳的结晶方法，并因而避免如色谱法的不太方便的纯化方法。
用于结晶的溶剂的分子，其通常是小体积、低分子量的，结晶过程中有时混入晶体内。大的、高度支化的分子尤其具有这种倾向。当化合物(此后称为“主体”化合物)分子与溶剂(或“客体”)共结晶时，得到的固体材料称为“溶剂化物”。在某些溶剂化物中，主体化合物和客体的分子以固定化学计量比结合在晶体中。固态化学和材料科学领域的某些工作人员认为术语“溶剂化物”专指主体对客体比例不可变的结晶。在此说明书中，该术语更广义的使用，其在这些领域中被理解为指的是任何溶剂结合到晶格内的结晶体。在某些溶剂化物中，主体化合物对客体化合物的比例是可变的。在这种溶剂化物中，结合入晶体的溶剂的量可以取决于用于得到材料的特定的结晶方法和材料保持的条件，例如温度和压力。溶剂化物可以是混合物。换言之，在晶体的晶格中可能含有多于一种的客体分子。尤其是对于本发明，晶体可以是水(即水合物)和有机溶剂的溶剂化物。
根据与本发明有关的其它相关背景资料，阿托伐他汀是([R-(R*，R*)]-2(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的俗名。阿托伐他汀有助于心脏病人降低低密度脂蛋白水平。阿托伐他汀可以以半钙盐形式安全地口服给药。经美国食品药物管理局批准的用于医药用途的阿托伐他汀半钙的晶型是三水合物。
尽管由于环境原因，化学药品制造商通常愿意在水中完成化学合成，然而仅仅使用水中进行的反应，至今仍未合成和结晶出阿托伐他汀。当在纯水溶剂中不能实施合成时，低级醇溶剂是一种有利的替代物，因为它们能够溶解不溶于水的低极性物质，毒性比许多其它有机溶剂低，成本低并且在水中的溶解度高，从而可以，通过使醇和水的比例在较宽的范围内变化，连续改变溶剂体系的性能。
美国专利5,273,995中公开了阿托伐他汀半钙的制备，其中阿托伐他汀内酯溶于甲醇和水的混合物中。稍微少于当量的氢氧化钠加入到溶液中，直到通过高效液相色谱(HPLC)测定内酯已经被打开。然后在升温下加入等量或稍微过量的氯化钙二水合物(CaCl2·2H2O)，完成加入后，通过冷却溶液得到阿托伐他汀钙沉淀。
美国专利5,298,627中公开了制备阿托伐他汀半钙的另一种方法。首先，在甲醇和水混合物中，用氢氧化钠处理酰胺，无须分离内酯中间体就可以由阿托伐他汀的N，N-二苯基酰胺类似物生成阿托伐他汀钠。经过后处理，得到含有甲醇和阿托伐他汀钠的水层。然后在室温下向此水层中加入乙酸钙(Ca(OAc)2)的水溶液，再通过冷却沉淀出半钙盐。
美国专利5,969,156中公开了阿托伐他汀半钙晶型I、II和III。根据专利‘156中的三个实施例，这些晶型中的每个都得自甲醇和水的溶液。实施例1中，用乙酸钙半水化合物的水溶液处理阿托伐他汀钠在甲醇和水混合物中的溶液。加入I型晶体作为晶种，在51-57℃加热至少10分钟，然后冷却到15-40℃，滤出沉淀并用乙醇和水洗涤，并在60-70℃于真空干燥4天以形成“晶型I的阿托伐他汀”(估计为半钙盐)。实施例2中描述了，通过将晶型I悬浮在甲醇和水的混合物中产生了晶型II。实施例3中描述了，通过大体上按照生成晶型I的步骤，只不过有一些变化而产生了晶型IV。晶型IV也可以通过从甲醇和水的混合物中沉淀得到。
美国专利6,121,641中公开了阿托伐他汀半钙盐晶型III，根据专利‘461中实施例3，其可以通过使阿托伐他汀半钙盐晶型II在95％的相对湿度下暴露11天制得。
共同转让的同时待审美国专利申请2002/0183378公开了阿托伐他汀半钙盐的晶型VI、VIII-XII。通过使阿托伐他汀半钙与水和低级醇的混合物接触，可以得到这些晶体中的一些晶型，其它晶型可以通过其它方法得到。尤其是阿托伐他汀半钙的晶型VI可以从丙酮和水的混合物制得。通过用乙醇，优选用低水分含量的无水乙醇处理某些阿托伐他汀半钙多晶型物得到了阿托伐他汀半钙晶型VII。
在受控条件下通过各种方法制备了阿托伐他汀半钙晶型VIII，其中包括将阿托伐他汀半钙与低级醇和水的混合物接触。根据我们掌握的检测结果，晶型VIII产生的粉末X射线粉末衍射图案的2θ峰值为6.9、9.3、9.6、16.3、17.1、19.2、20.0、21.6、22.4、23.9、24.7、25.6和26.5±0.2度。晶型VIII具有单斜晶胞，晶格尺寸为a＝18.55-18.7、b＝5.52-5.53、c＝31.0-31.2，并且a和c轴之间的角β为97.5-99.5°。晶型VIII产生固态交叉极化/魔角旋转(“CP/MAS”)13C核磁共振谱，共振的位移位置约为17.8、20.0、24.8、25.2、26.1、40.3、40.8、41.5、43.4、44.1、46.1、70.8、73.3、114.1、116.0、119.5、120.1、121.8、122.8、126.6、128.8、129.2、134.2、135.1、137.0、138.3、139.8、159.8、166.4、178.8、186.5ppm。由于需要外标，难于得到具有可再现化学位移的CP/MAS13C核磁共振谱。化学位移差值没有受到这种困扰。对于阿托伐他汀半钙晶型VIII，最低ppm共振与其它共振的位移差是2.2、7.0、7.4、8.3、22.5、23.0、23.7、25.6、26.3、28.3、53.0、55.5、96.3、98.2、101.7、102.3、104.0、105.0、108.8、111.0、111.4、116.4、117.3、119.2、120.5、122.0、142.0、148.6、161.0和168.7ppm。
此外，根据申请‘378，阿托伐他汀半钙晶型IX可以自阿托伐他汀半钙与含有低级醇和水的稀释剂的非均质混合物得到。阿托伐他汀半钙晶型X可以通过从乙醇和水的混合物中再沉淀阿托伐他汀半钙的某些晶型制备。阿托伐他汀半钙晶型XI得自阿托伐他汀半钙和异丙醇形成的凝胶。阿托伐他汀半钙晶型XII通过阿托伐他汀前体在水溶液中进行官能团去保护得到。
因此应当认识到水和有机溶剂尤其是低级醇的混合物被广泛用于制备阿托伐他汀以及以其半钙盐的形式分离。当如专利‘995、‘627和‘156以及申请‘378中所教导的将阿托伐他汀半钙从水和低级醇的混合物中结晶时，其倾向于与水和低级醇生成混合溶剂化物。我们已经发现从含有低级醇，例如甲醇、乙醇和丁-1-醇的溶剂体系中得到的阿托伐他汀半钙，在其晶体结构中可以含有约1％-约5％重量的醇。
可以通过对一些溶剂化物加热和/或将其放置在保持绝对真空的容器中对其进行去溶剂化。依据主体分子和材料的粒径，通过加热和/或使用真空，溶剂的释放可能是容易地，也可能是无效地，或介于两者之间。在许多情况下，去溶剂化需要加热到一定温度，其对产品的化学和物理质量均产生有害作用(对于阿托伐他汀半钙的情形)。此外，当原材料是混合溶剂化物并且预期产品是最初存在的一种溶剂分子的溶剂化物时，加热和/或暴露于真空必须成功地只选择性除去不需要的溶剂。
加热和减压不起作用时，有时更特别的方法会成功地从混合溶剂化物中除去不希望的溶剂分子。美国专利6,080,759中公开了一种通过用水置换的方法从(-)-trans-4(4′-氟苯基)-3-(3′，4′-亚甲二氧基苯氧基甲基)-哌啶(帕罗西汀盐酸盐)中除去有机溶剂的方法。在专利‘759的实施例中，将含有多种有机溶剂中任意一种的帕罗西汀盐酸盐在液态水中搅拌以减少有机溶剂的量。例如在实施例1中，含有13％丙-2-醇的帕罗西汀盐酸盐在烧杯中与水搅拌20分钟然后分离并干燥。这引起了帕罗西汀盐酸盐以无水的A型的形式重结晶。由于实施例表明可以通过该方法将帕罗西汀的多种有机溶剂去溶剂化，因此专利‘759中用液态水置换的方法看来对帕罗西汀盐酸盐具有普遍适用性。然而，一种可用于从一种主体化合物晶体中除去多种溶剂的通用方法未必意味着其可以适用于不同的主体化合物。实际上在对晶体的研究中，使用材料得到的结果常常是反直觉的。例如美国专利6,002,011中公开了一种苯并咪唑醇化物脱溶剂的方法，包括形成该溶剂化物在水中的悬浮液。最终产物不仅基本上不含有醇，也基本上不含有水。如另外一个实施例中，从含不到1％水的极性溶剂中沉淀出水合物形式的醋酸可的松。然而，增加水量超过1％有利于无水醋酸可的松的形成。参见Carless，J.E.等，J.Pharm.&Pharmacol.1966，18，190S-197S。
现已发现使阿托伐他汀半钙溶剂化物及混合溶剂化物脱除该有机组分的有机溶剂和水的方法。
发明概述第一方面，本发明提供了一种从含有有机溶剂的阿托伐他汀半钙结晶中除去有机溶剂的方法。在本发明的一个方法中，通过将结晶暴露在水汽中而用水置换有机溶剂。在此置换法的一个尤其优选的实施方案中，含有有机溶剂的阿托伐他汀半钙暴露于被水饱和的室温空气中，直到有机溶剂的含量约50ppm或更少。本发明也提供了一种在气流中将结晶流态化而从阿托伐他汀半钙结晶中除去有机溶剂的温和热处理法。
第二方面，本发明提供了基本上不含有有机溶剂的阿托伐他汀半钙。通过实施此处公开的方法，当进行本发明的优选实施方案时，可以得到有机溶剂含量1％或更少，及有机溶剂含量约0.5％或更少，甚至约50ppm或更少的阿托伐他汀半钙和其水合物。
另外本发明提供了含有基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀半钙的药物组合物和剂型，以及通过服用药该组合物和剂型降低患者低密度脂蛋白水平的方法。
附图简述

图1表示含有溶剂化乙醇的阿托伐他汀半钙晶型VIII的固态CP/MAS13C核磁共振谱的0-60ppm区域。
图2表示与得到图1的核磁共振谱的样品同一批的阿托伐他汀半钙晶型VIII样品的固态CP/MAS13C核磁共振谱的0-60ppm区域。在测得波谱之前，将样品在100％湿度的空气中暴露18天。将该波谱的15.9ppm和57.4ppm区域与图1中波谱比较，表明有效除去了乙醇。
图3表示最初含有乙醇的阿托伐他汀半钙晶型VIII和根据本发明的方法除去乙醇之前和之后的阿托伐他汀半钙晶型VIII的X射线粉末衍射图案。
优选实施方案的详细描述本发明的一个目的是提供一种从结晶阿托伐他汀半钙中除去有机溶剂的方法。本发明的另一目的是提供一种从结晶阿托伐他汀半钙的混合溶剂化物中选择性地除去有机溶剂而不出现阿托伐他汀的明显分解的方法。阿托伐他汀半钙从有机溶剂和水的混合物中结晶出来产生这些混合溶剂化物。本发明目的的实现是基于我们的下述发现阿托伐他汀半钙的溶剂化物和混合溶剂化物与水汽在湿度充足的气氛下接触，基本上除去了有机溶剂，剩下基本上纯的阿托伐他汀半钙水合物。
因而本发明提供了一种含有有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙脱溶剂的方法。本发明还提供了一种从阿托伐他汀半钙混合溶剂化物中选择性地脱除溶剂的方法。这些溶剂化物是此说明书前面所述的用于生产阿托伐他汀半钙和其特定晶型的已知方法的产物。美国专利5,273,995和5,298,627公开了制备阿托伐他汀和阿托伐他汀半钙的方法，其全文引用于此处。美国专利5,298,627、5,969,156和美国专利申请公开文本2002/0183378公开了阿托伐他汀半钙的特定晶型及其制备方法，其全文也引用于此处。
有机溶剂是在25℃时为液体的含至少一个碳原子的分子。通过本发明的脱溶剂方法能够从混合溶剂化物中除去的有机溶剂的例子包括醇，例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇和2-甲基丙-1-醇；醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚；N，N-二烷基酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；酮，例如丙酮和丁酮；二烷基亚砜，例如二甲基亚砜，等等。
根据本发明的方法，以任何已知或有待于发现的结晶多晶型物的形式提供阿托伐他汀半钙溶剂化物或混合溶剂化物作为起始物料。优选的起始物料是阿托伐他汀半钙晶型III-XII，尤其优选晶型VIII和XI。起始物料在容器中与水汽接触，该容器内部含有的水汽的相对湿度比容器外部当地空气的相对湿度更高。保持接触一段时间，足以使基本上所有的有机溶剂从起始物料中除去。如此形成的产物是基本上不含有有机溶剂的阿托伐他汀半钙或其水合物，然后从容器中回收。当进行本发明的优选方案时，回收得到的阿托伐他汀半钙含有约1％或更少的有机溶剂，优选约0.5％或更少，甚至约50ppm或更少(ppm＝105×(wt.％))。产物可以直接用于制备药剂，或者其也可以进行进一步加工，例如造粒、研磨等。
在本方法的一个优选实施方案中，阿托伐他汀半钙的混合溶剂化物在内部相对湿度保持约60-约100％的容器中与水汽接触。作为空气中水分含量的量度的相对湿度随温度而变。本发明的方法优选在约20-约100℃进行，更优选约40-约60℃。通过在本发明优选的湿度和温度范围实施本发明，在仅仅6小时到几天的时间内，有机溶剂的含量可以降低到几个ppm。有机溶剂的最终含量将取决于需要除去的有机溶剂及选定的相对湿度、温度和接触时间。
在置换法的一个特别优选的实施方案中，混合溶剂化物在25±3℃、在水饱和(100％RH)的空气中与水汽接触约4-约18天。在此条件下，初始的2.5％乙醇杂质含量可以降低到不到50ppm。
该方法的效果可以通过几种分析方法充分评价。实施例1使用了阿托伐他汀半钙的晶型VIII。图1表示起始物料的固态13C CP/MAS核磁共振谱的相关区域。观察到在15.9ppm和57.4ppm化学位移处乙醇CH3CH2OH和CH3CH2OH碳原子的共振。如图2所示将起始物料在100％相对湿度的空气中于室温下存放18小时后，结晶中乙醇的含量减少到低于检测极限。
在实施例1-3中，经过去溶剂工艺之后，使用顶空技术(如下所述)通过气相色谱法测量留在结晶中有机溶剂的量。在实施例2和4中，通过气相色谱法不能从产物中检测到乙醇。此技术方法的检测极限是约50ppm。
值得注意的是，利用本方法将结晶脱溶剂未必会在结晶中产生多晶型变换。例如在实施例3中，将含有3重量％乙醇的阿托伐他汀半钙晶型VIII脱溶剂。记录晶型VIII脱溶剂前后的PXRD谱。PXRD谱类似特定晶型的指纹。基本上没有两个是相同的，因此与其它方法，例如红外线光谱法相比PXRD更充分地为多晶形的鉴定提供证据。参考图3，比较阿托伐他汀半钙晶型VIII脱溶剂前后的PXRD图像，清楚地表明起始物料和产品具有相同的晶体结构。将此结果与美国专利6,121,461实施例3(其中阿托伐他汀半钙晶型II通过暴露在95％的相对湿度下变成晶型III)中得到的结果对照。专利‘461的图1与专利‘156中的图2的比较表明晶型II和晶型III是不同的。所以，出乎意料的是，将阿托伐他汀半钙晶型VIII、IX或其它晶型在本发明的条件下与水汽相接触没有导致变换成晶型IV。由于使用代表性的阿托伐他汀半钙多晶型物时，本发明的方法已经证明是有效的，且不引起多晶形转变，因此该方法被认为普遍适用于所有晶型的阿托伐他汀半钙，晶型II是一特殊情况，其中起始物料在潮湿空气下发生多晶型变换。
由于无须随后除去过量的置换溶剂(例如通过过滤)，蒸汽交换法是方便的。值得注意的是，当含有有机溶剂的阿托伐他汀半钙与液态水接触时不发生有机溶剂与水的交换。即便发生，结晶在水中浆化将需要如过滤和干燥等后续操作，其中总会伴随物料损失。此外，虽然用于使病人内服的化合物成浆的水必须是非常纯的，但由于蒸发起着使水纯化的作用，因此普通的自来水就可以用来产生水气。
从阿托伐他汀半钙的溶剂化物或混合溶剂化物中除去有机溶剂的目的还已经通过我们发现的热处理方法实现，其与传统的热处理方法相比使用温和的条件并需要较短的时间。根据本发明的热处理方法，阿托伐他汀半钙的水/有机混合溶剂化物在有效释放出有机溶剂的条件下在气流中流态化。流化床法对于任何阿托伐他汀半钙的水/有机混合溶剂化物的选择性脱溶剂均有效。结晶阿托伐他汀半钙，例如晶型VIII和晶型IX是尤其优选的起始物料，但任何晶型的水/有机混合溶剂化物都是合适的起始物料。
用于颗粒材料流化床干燥的设备是市场上可买到的并且已经公开。例如参见美国专利4,444,129和4,624,058的说明书，其全文引用于此作为参考。流化床干燥器以通常的原理工作。需要干燥的物料放在位于腔内的有孔的、通常平坦或碗状的支架上。热气体从有孔支架的下面引入腔内，然后通过开孔穿过需要干燥的材料。热气流穿过料层使其“流态化”，或换言之，使颗粒在重力和热气体的向上运动之间保持连续动态平衡。热气体最终在顶部排出腔。对于本发明的方法，流化床干燥器具有下列工作参数进口气体温度和穿过流化床的气体流量。
用于加热干燥阿托伐他汀半钙的进口气体流优选以足以使结晶流态化的速率供应到结晶床的下面，所述流率随设备而变，但本领域技术人员容易确定。进口气体温度优选约30℃-约70℃，更优选约40℃-约60℃。在有效的流态化且气流温度在优选范围内时，含有约3-5％乙醇的阿托伐他汀半钙在约6-8小时内可以使溶剂脱至约0.2％或更少。含有丁-1-醇的阿托伐他汀半钙需要更多时间，通常24小时以上是足够的。
本发明的第二个目的是提供除晶型I之外的基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀半钙及其水合物。优选的水合物是含有4.5±1重量％水和少于约2重量％有机溶剂的三水合物，更优选不到约1重量％有机溶剂，最优选不到约50ppm的有机溶剂。通过发现本发明的脱溶剂方法(其产生具有如此低的有机溶剂含量的阿托伐他汀半钙)，本发明的第二个目的已经实现。
本发明基本上纯的阿托伐他汀半钙水合物可用于抑制哺乳动物患者，尤其是人的HMG-CoA还原酶和降低低密度脂蛋白含量。为了达到上述目的，其可以制成人或动物服用的各种组合物。
本发明的药物组合物含有基本上纯的阿托伐他汀半钙或其混合物。除了活性组分，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种赋形剂。出于多种目的向组合物中加入赋形剂。
稀释剂增加固体药物组合物的体积，并能使含有该组合物的药物剂型更易于病人和护理人员使用。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(如Avicel)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。
压制成片剂剂型的固体组合物可以含有赋形剂，其作用包括促进有效成分和其它赋形剂在压制后结合。用于固态药物组合物的粘合剂包括如阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(如卡巴浦尔)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(如Methocel)、液状葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon、Plasdone)、预胶凝淀粉、海藻酸钠和淀粉。
压制的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可以通过向组合物中加入崩解剂增加。崩解剂包括例如海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾(一种离子交换树脂)、粉末纤维素、预胶凝淀粉、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂以提高未压制的固体组合物的流动性并提高剂量的准确性。可以起助流剂作用的赋形剂包括例如胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石和磷酸三钙。
当通过压制粉状组合物制成例如片剂的剂型时，组合物可由冲压机和型板压缩。一些赋形剂和有效成分具有粘附在冲压机和型板表面的倾向，这会导致产物具有凹陷或其它表面瑕疵。向组合物中加入润滑剂可以减少组合物对型板的附着，并且使组合物易于从型板脱离。润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六/十八酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月硅醇硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
矫味剂和增香剂使剂型对于患者更加适口。可以用于本发明组合物剂型的通常的矫味剂和增香剂包括例如麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
固体和液体组合物还可以使用任何药物可接受的着色剂染色以改进其外观和/或使病人容易识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物中，基本上纯的阿托伐他汀半钙和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮在液体载体中，例如水、植物油、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
液体药物组合物中可以含有乳化剂，使有效成分或其它不溶于液体载体的赋形剂均匀分散在组合物中。可以用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和鲸蜡醇。
本发明的液体药物组合物还可以含有增粘剂以改善产物的口感和/或涂敷在胃肠道的内层。这些增粘剂包括例如阿拉伯胶、海藻酸，皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶，瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、异丙二醇碳酸酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、淀粉，黄蓍胶和黄原胶。
可以加入甜味剂以改进味道，例如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露糖醇和转化糖。
可以以摄入安全的水平加入防腐剂和螫合剂以改善贮藏稳定性，例如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸。
根据本发明的液体组合物还可以含有缓冲剂，例如guconic acid、乳酸、柠檬酸或乙酸、sodium guconic、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
制剂工作者根据经验并考虑到本领域的标准程序和参照工作可以容易地确定选用的赋形剂及其使用的量。
本发明的固体组合物包括粉剂、粒剂、聚集剂或压制的组合物。制剂包括适于经口服、口含、直肠、非肠道(经皮下、肌肉注射和静脉注射)、吸入和眼睛给药的制剂。虽然在任何给定情形下最合适的给药途径依赖于所治疗病症的特性和严重程度，但本发明最优选的给药途径是口服。制剂可以方便地制成单位剂型，也可以以药物领域任何公知的方法制备。
剂型包括固体剂型，例如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、小袋、锭剂和菱形糖锭，以及液体糖浆、悬浮液和酏剂。
本发明的一种剂型是含有组合物的胶囊，优选含有本发明的粉状或粒状固体组合物，具有硬壳或软壳。壳可以用明胶制成，并任选含有增塑剂(如甘油和山梨糖醇)和遮光剂或着色剂。
可以根据本领域已知的方法将有效成分和赋形剂配制成组合物和剂型。
用于片剂或胶囊的组合物可以通过湿式造粒制备。在湿式造粒中，部分或所有粉末形式的有效成分和赋形剂混合，然后在液体(一般为水)的存在下进一步混合，这样使粉末聚集成颗粒。颗粒经过筛选和/或研磨、干燥，然后筛选和/或研磨到所需粒径。颗粒然后可以制成片剂，或在制成片剂之前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
片剂组合物通常可以通过干混合制备。例如活性组分和赋形剂的掺混组合物可以压制成块状或薄片，然后粉碎成压实的颗粒。压实的颗粒随后可以压制成片剂。
作为干法成粒的代替，可以使用直接加压工艺将掺混组合物直接压制成致密的剂型。直接加压可以产生更均匀的没有颗粒的片剂。特别适于直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、二水合磷酸氢钙和胶态二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压片中的合理使用是本领域熟悉直接压片制剂方法的技术人员所公知的。
本发明的胶囊填料可以含有针对压片所述的任何上述混合物和颗粒，只是其不进行最终的压片步骤。
胶囊剂、片剂和锭剂以及其它单位剂型的剂量水平优选为含有约10-约80mg基本上纯的阿托伐他汀半钙水合物。根据需要也可以以其它剂型给药。
已经参照优选实施方案对本发明进行了说明，本发明将以随后的实施例进一步说明。这些实施例仅仅用于说明本发明，而并不意图以任何方式限制由实施例后面的权利要求定义的本发明。
实施例方法在以下实施例中，已经经过本发明脱溶剂处理的阿托伐他汀半钙结晶中的有机溶剂含量使用顶空技术进行气相色谱法分析。样品溶于二甲亚砜以形成100mg ml-1的溶液。使用Hewlett Packard HP-5890和HP-6890气相色谱仪。色谱仪装有包含中极性USP G43固定相或其等效物和高极性PEG固定相的大口径柱。每个都具有FID检测器和Combi Pal-CTC分析气体注入系统或Hewlett Packard7694加压/回路系统。
室温下在装有BL-4CP/MAS探头和高分辨率/高效固体1H前置放大器的Bruker DMX-500数字FT NMR分光计上于125.76MHz得到固态13C CP/MASNMR光谱。样品置于4mm氧化锆转子上并以5.0kHz旋转，并使用SELTICS脉冲序列从光谱中除去自旋边带。
通过本领域已知的方法使用常规的铜辐射在装有固态监测器的X′TRA型SCINTAG粉末X-射线衍射仪上进行PXRD分析。使用λ＝1.4518的铜辐射。测量范围是2-40°2θ。扫描速率为3°min-1。
实施例1从乙醇和水的混合物中重结晶得到的阿托伐他汀半钙晶型VIII(500mg)用作起始物料。起始物料含有2.5重量％的乙醇。将起始物料覆盖在4cm直径圆盘平坦的顶面上。将圆盘在室温下相对湿度维持在100％的容器中放置18天。收集阿托伐他汀半钙并使用顶空技术通过气相色谱法测量其乙醇含量。发现乙醇含量不到50ppm。
实施例2从乙醇和水的混合物中重结晶得到的阿托伐他汀半钙晶型VIII(500mg)用作起始物料。该起始物料含有2.5重量％的乙醇。将起始物料覆盖在4cm直径圆盘平坦的顶面上。将圆盘在室温下相对湿度维持在100％的容器中放置4天。收集阿托伐他汀半钙并使用顶空技术通过气相色谱法测量其乙醇含量。没有检测到乙醇。
实施例3含有3％乙醇的阿托伐他汀半钙晶型VIII(30g)在装有搅拌器的真空容器中，于潮湿空气中在40℃混合5小时。为了使空气潮湿，使水蒸汽流过含有阿托伐他汀半钙的容器。所得阿托伐他汀半钙晶型VIII含有0.7％的乙醇。
实施例4
含有约50重量％水的阿托伐他汀半钙晶型VIII(18g)在流化床干燥器中在60℃悬浮7小时，以得到阿托伐他汀半钙晶型VIII，用顶空技术通过气相色谱法检测不到其中剩余乙醇的浓度水平。
实施例5含有约3％乙醇的阿托伐他汀半钙晶型VIII(50g)在流化床干燥器中于40℃悬浮6小时，以得到剩余乙醇含量为0.2％和水含量为3.1％的化学纯的阿托伐他汀半钙晶型VIII。
实施例6含有约4.5重量％丁-1-醇的阿托伐他汀半钙晶型IX(12g)在流化床干燥器中在55℃悬浮24小时，以得到含约1.5重量％丁-1-醇的阿托伐他汀半钙晶型IX。
实施例7含有约5.5重量％丁-1-醇的阿托伐他汀半钙晶型IX(12g)在流化床干燥器中在50℃悬浮6小时，以得到含约3.8重量％丁-1-醇的阿托伐他汀半钙晶型IX。
已经根据一些优选实施方案对本发明进行了说明，并结合实施例对其进行了进一步举例说明，虽然本发明未明确说明，但本领域技术人员在本发明的教导和启发下会认识到本发明方法的替代与等价物。这些替代和等价物没有离开本发明的精神，是在随后权利要求定义的范围之内。
权利要求
1.一种从阿托伐他汀半钙溶剂化物中脱溶剂的方法，包括a)提供一种结晶阿托伐他汀半钙的溶剂化物，其中溶剂化物中含有有机溶剂，b)在容器内使溶剂化物与水汽接触，该容器内部保持比容器外部更高的相对湿度，和c)回收基本上不含有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙。
2.权利要求1的方法，其中溶剂化物中含有约1-约5重量％的有机溶剂。
3.权利要求1的方法，其中溶剂化物中含有约5重量％或更少的水。
4.权利要求1的方法，其中有机溶剂选自于醇、醚、N，N-二烷基酰胺、酮和二烷基亚砜。
5.权利要求4的方法，其中有机溶剂选自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇、乙醚、甲基叔丁基醚；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、丁酮和二甲基亚砜。
6.权利要求4的方法，其中有机溶剂为C1-C6的低级醇。
7.权利要求6的方法，其中C1-C6的低级醇选自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇。
8.权利要求1的方法，其中空气中的水汽为约60％-约100％的相对湿度。
9.权利要求1的方法，其中基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀半钙含约1重量％或更少的有机溶剂。
10.权利要求9的方法，其中基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀含约50ppm或更少的有机溶剂。
11.权利要求1的方法，其中基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀为阿托伐他汀半钙三水合物。
12.权利要求1的方法，其中作为特定晶型提供的混合溶剂化物与基本上不含有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙是相同的晶型。
13.权利要求12的方法，其中阿托伐他汀半钙的晶型是除阿托伐他汀半钙晶型II之外的晶型。
14.权利要求13的方法，其中晶型选自于阿托伐他汀半钙晶型I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和其混合物。
15.权利要求14的方法，其中晶型是阿托伐他汀半钙晶型VIII。
16.权利要求15的方法，其中晶型是阿托伐他汀半钙晶型IX。
17.通过权利要求1中的方法制备的含有1重量％或更少有机溶剂的阿托伐他汀半钙。
18.通过权利要求1中的方法制备的含有0.5重量％或更少有机溶剂的阿托伐他汀半钙。
19.一种从阿托伐他汀半钙混合溶剂化物中选择性脱溶剂的方法，包括a)提供一种结晶阿托伐他汀半钙的混合溶剂化物，其中混合溶剂化物中含有水和有机溶剂，b)在容器内使混合溶剂化物与水汽接触，该容器内部保持比容器外部更高的相对湿度，和c)回收基本上不含有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙水合物。
20.权利要求19的方法，其中作为特定晶型提供的混合溶剂化物与基本上不含有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙是相同的晶型。
21.权利要求20的方法，其中阿托伐他汀半钙的晶型是除阿托伐他汀半钙晶型II之外的晶型。
22.权利要求21的方法，其中晶型选自于阿托伐他汀半钙晶型I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII和其混合物。
23.权利要求22的方法，其中晶型是阿托伐他汀半钙晶型VIII。
24.权利要求22的方法，其中晶型是阿托伐他汀半钙晶型IX。
25.权利要求19的方法，其中按重量计，混合溶剂化物中所含水量大于有机溶剂。
26.权利要求25的方法，其中混合溶剂化物中含有约1-约4重量％的有机溶剂。
27.权利要求19的方法，其中混合溶剂中含有5重量％或更少的水。
28.权利要求19的方法，其中有机溶剂选自于醇、醚、N，N-二烷基酰胺、酮和二烷基亚砜。
29.权利要求28的方法，其中有机溶剂选自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇、乙醚、甲基叔丁基醚；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、丁酮和二甲基亚砜。
30.权利要求28的方法，其中有机溶剂为C1-C6的低级醇。
31.权利要求30的方法，其中有机溶剂选自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇。
32.权利要求19的方法，其中更高的湿度为约40％-约100％相对湿度。
33.权利要求32的方法，其中在接触时容器中的温度维持在约20℃-约100℃。
34.权利要求33的方法，其中回收在接触开始后约6小时-约20天进行。
35.权利要求19的方法，其中基本上不含有有机溶剂的阿托伐他汀半钙水合物中含有约1重量％或更少的有机溶剂。
36.权利要求35的方法，其中基本上不含有有机溶剂的阿托伐他汀半钙水合物中以重量计含有约50ppm或更少的有机溶剂。
37.权利要求19的方法，其中基本上不含有有机溶剂的阿托伐他汀半钙水合物为阿托伐他汀半钙三水合物。
38.通过权利要求19中的方法制备的含有1％或更少有机溶剂的阿托伐他汀半钙。
39.含有50ppm或更少有机溶剂的权利要求38的阿托伐他汀半钙。
40.一种用于阿托伐他汀半钙溶剂化物脱溶剂的方法，包括a)提供一种阿托伐他汀半钙的溶剂化物，其中溶剂化物中含有有机溶剂，b)用气流使溶剂化物流态化，和c)回收含1％或更少有机溶剂的阿托伐他汀半钙。
41.一种用于阿托伐他汀半钙混合溶剂化物脱溶剂的方法，包括a)提供一种阿托伐他汀半钙的混合溶剂化物，其中溶剂化物中含有水和有机溶剂，b)用气流使溶剂化物流态化，和c)回收含1％或更少有机溶剂的基本上纯的阿托伐他汀半钙。
42.权利要求41的方法，其中提供的混合溶剂化物是阿托伐他汀半钙晶型VIII，而且基本上不含有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙是晶型VIII。
43.权利要求41的方法，其中提供的混合溶剂化物是阿托伐他汀半钙晶型IX，而且基本上不含有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙是晶型IX。
44.权利要求41的方法，其中有机溶剂选自于醇、醚、N，N-二烷基酰胺、酮和二烷基亚砜。
45.权利要求44的方法，其中有机溶剂选自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇、二乙醚、甲基叔丁基醚；N，N-二甲基甲酰胺、N，N□-二甲基乙酰胺、丙酮、丁酮和二甲基亚砜。
46.权利要求44的方法，其中有机溶剂为C1-C6的低级醇。
47.权利要求46的方法，其中有机溶剂选自于甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基丙-1-醇。
48.权利要求41的方法，其中气流具有约40℃-60℃的温度。
49.根据权利要求41的方法制备的基本上不含有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙水合物。
50.含有1％或更少有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙水合物。
51.权利要求50的含有50ppm或更少有机溶剂的结晶阿托伐他汀半钙水合物。
52.含有权利要求50中结晶阿托伐他汀半钙水合物和药物可接受的载体的药物组合物。
53.一种降低需要该治疗的哺乳动物患者低密度脂蛋白水平的方法，包括给患者服用权利要求52中的药物组合物。
54.一种含有权利要求52中的药物组合物的剂型。
55.一种降低需要该治疗的哺乳动物患者低密度脂蛋白水平的方法，包括给患者服用权利要求54中的剂型。
56.一种在需要抑制的哺乳动物中抑制HMG-CoA还原酶活性的方法，包括给哺乳动物服用权利要求50中的结晶阿托伐他汀半钙水合物。
57.权利要求50中的结晶阿托伐他汀半钙水合物在制备药物剂型中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种从含有有机溶剂的阿托伐他汀半钙结晶中除去有机溶剂的方法。在一个方法中，有机溶剂在保持更高湿度的容器中通过水的蒸汽扩散被置换。在另一个方法中，有机溶剂通过流化床干燥除去。本发明还提供了含有1％或更少有机溶剂的阿托伐他汀半钙，其可以从含有机溶剂的溶液中结晶得到的阿托伐他汀半钙通过本发明的方法获得。
文档编号A61P43/00GK1633439SQ03804091
公开日2005年6月29日 申请日期2003年2月19日 优先权日2002年2月19日
发明者J·阿伦希姆, D·麦丹-哈诺克 申请人:特瓦制药工业有限公司