阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，以阿托伐他汀钙粗品为原料，经混合溶剂精制后的产品进行析晶得到高纯度的阿托伐他汀钙三水合物晶体。本发明提供的制备方法适合工业化生产，精制过程中除杂效果好，析晶过程稳定可靠。
【专利说明】阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物的精制工艺，具体地说，涉及阿托伐他汀钙三水合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium),为一种新型3_羟基_3_甲基戍二酰辅酶A (HMG CoA)还原酶抑制剂，中文名为[R，(R *，R * ) ] _2_ (4-氟苯基)P，a - 二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-[(苯胺基)_羟基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐。临床用其三水合物，具有同时降低血滤胆固醇和三酰甘油的作用，调脂作用高于其他HMG-CoA还原酶抑制剂，不良反应小，属于第三代全合成的他汀类调血脂药。
[0003]据相关报道，阿托伐他汀钙的合成路线如图1所示。在该合成工艺中，对产物阿托伐他汀钙的精制与析晶，一直是困扰广大制造商的问题。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，即阿托伐他汀钙的精制与析晶工艺。
[0005]为了实现本发明目的，本发明的一种阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，包括以下步骤:
[0006]I)将阿托伐他汀钙粗品烘干并粉碎过筛；
[0007]2)向过筛后的阿托伐他汀钙中加入四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂，于45_55°C搅拌10-14h，过滤，将所得固体烘干后粉碎过筛，即得阿托伐他汀钙精制品；
[0008]3)向上述阿托伐他汀钙精制品中加入异丙醇和水的混合液，并加入适量的阿托伐他汀钙三水合物晶体作为晶种，于室温下搅拌进行析晶；
[0009]4)析晶结束后，过滤，所得固体于70_80°C烘干5_8h，即得阿托伐他汀钙三水合物晶体。
[0010]前述制备方法中，步骤I)和2)中于70_80°C烘干。
[0011]前述制备方法中，步骤I)和2)中过100目筛。
[0012]前述制备方法中，步骤2)的混合溶剂中四氢呋喃与异丙醇的体积比为4:0.75-1(优选4:1)，其添加量为每千克阿托伐他汀钙中加入8-12L混合溶剂。
[0013]前述制备方法中，步骤3)中异丙醇和水的体积比为1:1-2 (优选1:2)，其添加量为阿托伐他汀钙精制品重量的18-25倍。
[0014]前述制备方法中，步骤3)中晶种的加入量为阿托伐他汀钙精制品重量的1/10。
[0015]前述制备方法中，步骤2)中向阿托伐他汀钙中加入四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂，于50°C搅拌12h。
[0016]前述制备方法中，步骤3)中加入晶种后，于25°C搅拌24_48h进行析晶。
[0017]前述制备方法中，烘干在鼓风烘箱中进行。[0018]本发明中制备的阿托伐他汀钙三水合物晶体的化学结构式如下:
[0019]
【权利要求】
1.阿托伐他汀钙三水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)将阿托伐他汀钙粗品烘干并粉碎过筛； 2)向过筛后的阿托伐他汀钙中加入四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂，于45-55°C搅拌10-14h，过滤，将所得固体烘干后粉碎过筛，即得阿托伐他汀钙精制品； 3)向上述阿托伐他汀钙精制品中加入异丙醇和水的混合液，并加入适量的阿托伐他汀钙三水合物晶体作为晶种，于室温下搅拌进行析晶； 4)析晶结束后，过滤，所得固体于70-80°C烘干5-8h，即得阿托伐他汀钙三水合物晶体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和2)中于70-80°C烘干。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤I)和2)中过100目筛。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)的混合溶剂中四氢呋喃与异丙醇的体积比为4:0.75-1，其添加量为每千克阿托伐他汀钙中加入8-12L混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中四氢呋喃与异丙醇的体积比为4:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中异丙醇和水的体积比为1:1-2，其添加量为阿托伐他汀钙精制品重量的18-25倍。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中异丙醇和水的体积比为1:2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中晶种的加入量为阿托伐他汀钙精制品重量的1/10。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中向阿托伐他汀钙中加入四氢呋喃与异丙醇的混合溶剂，于50°C搅拌12h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中加入晶种后，于25°C搅拌24_48h进行析晶。
【文档编号】C07D207/34GK103483238SQ201310365695
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年8月20日 优先权日:2013年8月20日
【发明者】郑爱, 张昌卓, 胡媛, 杨志强, 张 杰, 李亚龙 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司