专利名称：具有包含分散在液体载体中的渗透物质的早期零级推动力动力系统的渗透递送体系的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于以受控方式在预选的给药时间内递送有益物质的渗透递送体系中的渗透动力系统；含有该渗透动力系统的渗透递送体系；以及用于制备所述渗透动力系统和渗透递送体系的方法。
背景技术：
在药物递送领域中通过以受控速率延长递送有益物质如药物来治疗疾病已成为一个目标。为此已采取了多种方法。例如，可植入的扩散体系已被用于递送通过简单扩散释放的药物。在另一种方法中，渗透递送体系已被用于提供比简单扩散更为准确控制的递送。所述渗透递送体系可植入活生物体内从而在预选给药时间内以受控方式释放有益物质。
一般而言，可植入的渗透递送体系通过从外部环境吸收液体并释放相应量的有益物质而起作用。可植入的渗透递送体系典型地包含允许液体从外部环境通过但不允许颗粒通过的半透膜作为其壁的一部分。半透膜紧贴一包含能吸收水的渗透物质的隔室。当将该体系置入液体环境中时，水被渗透物质从环境中吸收到体系之中，导致渗透物质的膨胀。膨胀的渗透物质对直接位于渗透物质邻近或位于可移动隔板或活塞的离渗透物质另一侧的有益物质产生压力，并迫使有益物质通过一开口而进入外部环境。多种渗透递送体系在例如美国专利No.6,132,420；5,985,305；5,938,654；5,795,591；5,728,396；5,595,759；5,413,572；5,368,863；4,783,337；和4,609,374中已有描述，所述专利在此整体引入作为参考。
大多数目前的可植入渗透递送体系包含与渗透物质或动力系统隔室处于液体连通的半透膜；分隔动力系统隔室与有益物质隔室或贮器的可移动隔板或活塞；和与贮器中的有益物质和渗透递送体系外部均连通的孔或出口。
来自可植入渗透递送体系的有益物质的递送可以以多种方式完成。有益物质可以以取决于渗透动力系统的推动力模式的受控方式被递送。有益物质递送速率也可以变化。例如，有益物质从体系的流出可通过在出口上置一弹性膜或带而部分延迟(例如，美国专利No.5,209,746，其在此整体引入作为参考)。所述弹性膜或带随着体系中压力的增加而伸展，直到内部压力引起膜从孔口分离足以使有益物质流出(这种类型的递送可称为脉动式递送)。
大多数目前的可植入渗透递送体系含有动力系统，所述动力系统包含含有渗透物质的干片剂。出于机械制造和片剂制造的容限，渗透片剂通常稍小于片剂置入其中的隔室。填充物可用于填充片剂与隔室壁之间的空隙(例如，美国专利No.6,132,420，其在此整体引入作为参考)。但是，这种动力系统存在潜在的缺点。
例如，包括含片剂化渗透组合物的渗透动力系统的渗透递送体系可能需要不期望长的起动时间。如本文所用，术语“起动时间”指从渗透体系引入使用环境直至活性物质以不小于预期稳态速率的大约70％的速率实际从渗透体系递送的时间(参见例如美国专利No.5,985,305，其在此整体引入作为参考)。预期稳态递送速率所需的时间取决于多种因素。例如，半透膜必须是湿的，并且液体必须流动通过半透膜进入渗透动力系统隔室中。在通过半透膜后，液体还必须充分润湿渗透片家以使其膨胀。渗透片剂材料的膨胀然后向出口或孔口推动在渗透片剂与有益物质之间的可移动隔板或活塞。可移动隔板或活塞向出口或孔口的这一移动将有益物质推向并通过出口或孔口。由于片剂化渗透动力系统所制造的方式，实现可移动隔板或活塞移动从而达到起动所需的时间可能构成渗透递送体系预期寿命的显著组成部分。
具体而言，在片剂化渗透动力系统的制造期间或者在将渗透动力系统片剂装载到渗透递送体系的动力系统隔室中期间，空气通常被包入片剂化组合物中，填充物与动力系统片剂之间，填充物与渗透递送体系的壁之间，或者填充物本身内，特别是使用干填充材料的情况下。空气的可压缩性导致起动延迟，因为包入的空气被压缩并引起渗透动力系统以小于与通过半透膜吸收的水的体积成比例的速率膨胀，至少直至实现起动之时。如果在片剂化渗透动力系统的制造期间或在渗透递送体系的装配期间包入了太多空气，则体系的起动时间可能对于预期应用不合需要地高。而且，包入的空气的量可能在不同体系之间各异，导致各体系的起动性能有显著变化。
包括使用片剂化渗透组合物形成的渗透动力系统在内的渗透递送装置的另一个潜在的缺点是这种渗透动力系统需要至少一个可避免的制造步骤。在一种目前可得到的体系(Duros体系，ALZA Corporation，Mountain View，CA)中，渗透动力系统包含片剂化渗透组合物和填充组合物两者，后者用于减少在动力系统隔室中包入的空气或将其降到最低限度。为了制造这种动力系统，动力系统填充物(或用于填充在片剂周围的空隙的化合物)首先被装载到动力系统隔室中。装载填充物后，将一个或多个渗透片剂放置到同一隔室中，从而使得填充物在片剂周围流动。在某些情况下，过量的填充物可能流出动力系统隔室。在这种情况之下，可能不确定多少填充物留在每个动力系统中，并且渗透物质与填充物的比例可能不同。但是，如果动力系统本身之中包含的渗透材料作用于减少在隔室中包入的可压缩气体或将其降到最低限度，则将填充物装到动力系统隔室中的步骤和这种步骤可能引入的不确定性可以得到消除。因此，提供包括容易制造的、作用于减少包入的空气或将其降到最低限度、并使各体系具有更可预测的组成的渗透动力系统的渗透递送体系会成为对现有技术的一种改进。
发明概述本发明涉及在置入液体使用环境后相对快地达到零级推动力的渗透动力系统。本发明还涉及快速达到零级推动力的渗透动力系统的制造和含有这种动力系统的渗透递送体系的制造。本发明还涉及在置入液体使用环境中后不久其渗透动力系统就达到零级推动力的渗透递送体系。换句话说，3个月递送体系的起动时间少于该渗透递送体系预期寿命的10％。该起动时间是通过在体系中包括一个含粘性可流动组合物的渗透动力系统而实现的。所述渗透物质组合物优选这样制备将渗透物质与液体载体混合，以产生粘性、可流动的组合物，渗透物质均匀地分散在所述组合物中。然后可将优选的渗透物质组合物一步装载到渗透递送体系中。由于所述组合物是可流动的而不是干的，包入的空气较少。此外，在装载到体系中之前可以对所述可流动组合物进行排气，以除去任何残余的包入空气。结果渗透动力系统迅速起动，较早地达到零级推动速率，而且动力系统性能在各体系之间变化少得多。
本发明的渗透动力系统可含有具有一些渗透力的载体，但是动力系统组合物必须快速达到零级推动力。动力系统组合物所需的推动力的量或强度取决于所递送的有益物质组合物。例如，如果有益物质组合物是液体，则递送有益物质所需的动力系统推动力小于如果有益物质组合物是非常粘的组合物的情况。因此，选择渗透动力系统组合物，以提供足够的零级推动力来递送有益物质组合物持续预期的递送时间。
相应地，本发明的一个方面提供用于递送有益物质到液体使用环境的可植入渗透体系中的可流动渗透动力系统，所述动力系统包含(a)至少一种渗透物质；和(b)具有有限的渗透力的液体载体；其中所述渗透物质和所述载体形成粘性可流动组合物，其通过该渗透体系中的半透膜从液体环境吸收液体后体积增加。
本发明还提供了将有益物质递送到液体使用环境的渗透体系，包含(a)部分包含半透膜的壁，所述半透膜允许液体从液体环境通过膜；(b)含有有益物质的贮器，所述贮器位于所述壁内并具有连通外部液体环境与贮器内部的出口通道；和(c)在所述壁内并与半透膜相接触的粘性渗透动力系统，所述动力系统包含悬浮在液体载体中的至少一种渗透物质的粘性可流动组合物，所述载体具有有限的渗透力；其中所述动力系统在通过半透膜从液体环境中吸收液体后体积增加，并且所述体积增加迫使有益物质组合物通过通道向外进入液体使用环境。
本发明的另一方面提供将有益物质递送到液体使用环境中的方法，包括(a)在液体使用环境中置入渗透体系，所述渗透体系包含粘性渗透动力系统，所述动力系统是通过将至少一种渗透物质悬浮在具有有限的渗透力的液体载体中而制备的可流动组合物；和(b)使所述渗透动力系统通过半透膜从液体环境中吸收液体并膨胀，以推动有益物质进入液体环境中。
附图简述
图1是根据本发明的示例性渗透体系的示意图。
图2显示根据本发明的一个实施方案制备的可流动动力系统和通过常规方法制备的对照动力系统的性能比较。可流动动力系统包含通过将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与PEG 400(聚乙二醇)混合而制备的可流动粘性载体。然后将PVPPEG 400混合物与氯化钠混合。对照动力系统含有两个氯化钠片剂和PEG 400作为填充物。释放速率还显示为标记为“靶”的水平线。
图3显示在图2中描述的两种动力系统的百分比变异系数的比较。
图4显示分别包含对照动力系统、含有PEG作为粘性载体的可流动动力系统或含有乙酸维生素E作为粘性载体的可流动动力系统的可植入渗透体系的释放模式。还显示了对每种类型的动力系统的测试体系数目(n)。
图5显示分别包含对照动力系统、含有甘油和聚乙烯吡咯烷酮作为粘性载体的可流动动力系统或含有聚山梨酯80作为粘性载体的可流动动力系统的可植入渗透体系的释放模式。对含有聚山梨酯80的动力系统的测试体系数(n)为4。对含有甘油和聚乙烯吡咯烷酮的动力系统的测试体系数为5。
发明详述在本发明中，渗透物质与液体载体混合以形成可流动组合物，其中在装载到动力系统隔室中之前渗透物质均匀地悬浮在液体载体中。该可流动动力系统的优点在数方面。两步装配过程变成为一步，并且排除了制片过程。而且，可流动动力系统组合物含有的包入空气比干片剂要少，并且可对可流动组合物进一步脱气以除去剩余的包入空气。没有了包入空气，动力系统可以更为迅速地以规则速率膨胀，减少起动时间。此外，由于渗透物质均匀地分散在可流动动力系统中，动力系统以更为恒定的速率吸收液体。这些效应，连同渗透物质与液体载体的比现在在各动力系统之间相同的事实，减少了各动力系统之间的差异。
定义除非另外指明，本申请中所用的术语如下定义术语“空气”简单地指在渗透动力系统或渗透递送体系制造时环境中存在的任何可压缩气体。
“渗透物质”是能在吸水后体积膨胀的材料。如本文所用，渗透物质可以是渗透剂、渗透聚合物或这两者的混合物。属于渗透剂范畴内的种类-即可溶于水并产生驱动水渗透性流入的渗透梯度的非挥发性种类-是多种多样的。实例在现有技术中是已知的并且包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、氯化钠、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸钾、d-甘露醇、山梨醇、肌醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖和多种单糖、寡糖和多糖如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和葡聚糖，以及这些多种种类中任何物质的混合物。
属于渗透聚合物范畴内的种类是在接触水后膨胀的亲水聚合物。渗透聚合物可以是植物或动物来源的或者合成的，渗透聚合物的实例在现有技术中是已知的。实例包括分子量30,000-5,000,000的聚(羟基-烷基甲基丙烯酸酯)；分子量3,000-20,000的聚(乙烯吡咯烷酮)；阴离子和阳离子水凝胶，聚合电解质复合物，具有低乙酸酯残余、任选与乙二醛、甲醛或戊二醛交联、并具有200-30,000的聚合度的聚(乙烯醇)；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物，羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物；N-乙烯内酰胺的聚合物，聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶；聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝胶；角豆树胶；聚丙烯酸凝胶；聚酯凝胶；聚尿素凝胶；聚醚凝胶；聚酰胺凝胶；多肽凝胶；聚氨基酸凝胶；聚纤维素凝胶；分子量250,000-4,000,000的carbopol酸性羧基聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺，交联的茚-马来酸酐聚合物；分子量80,000-200,000的Good-Rite聚丙烯酸；分子量100,000-5,000,000的PolyoxPolyethylene oxide聚合物；淀粉接枝共聚物；和Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖。
对具体的渗透物质的选择可以基于动力系统所需的推动力或推动速率而作出。在本发明中特别有用的渗透物质包括羧甲基纤维素和钠、镁、锌和钙盐。所述盐包括但不限于氯化物、乳酸盐和硫酸盐。例如在本发明中有用的盐包括但不限于氯化钠(NaCI)、氯化镁、氯化锌、氯化钙、乳酸钠、乳酸镁、乳酸锌、乳酸钙、硫酸钠、硫酸镁、硫酸锌和硫酸钙。优选渗透物质是氯化钠。
“渗透动力系统”是渗透体系的一部分，其包含渗透物质组合物并能在吸水后膨胀。
“有益物质”是能用于预定目的的任何物质，特别是在生理学、药理学上或在环境方面有活性的物质。例如，有益物质可以是已知被递送到活生物体特别是人或动物体内的任何活性剂，如药物、维生素和营养物质。术语“有益物质”和“药物”在本文可互换使用。
“粘性组合物”是在大约0.05-大约5/秒的剪切速率下粘度为至少约10泊的组合物。所述组合物的粘度在大约0.05-大约5/秒的剪切速率下优选为至少大约50泊，更优选至少约100泊，最优选至少约250泊。
“剪切速率”或“剪切应变率”是应变作为时间的函数的变化速率。该应变发生于外力施加到一种材料并且该材料在所述外力(或施加的应力)作用下变形时。材料对于流动的阻力为其粘度。
“可流动组合物”是在置于不同形状的容器中时能自发改变形状的组合物。例如，可流动组合物可以是液体、溶液、悬浮液、浆液或糊状物。
“液体载体”是用于本发明中的液体，其当与渗透物质合并时形成可流动组合物。所述载体应该能均一地悬浮渗透物质。所述载体的粘度取决于递送有益物质组合物所需的动力系统推动力以及防止活塞旁路或渗漏所必需的粘度。
“均匀的”渗透组合物是其中渗透物质均匀分布的组合物。
“有限的渗透力”指比饱和氯化钠溶液在37℃的渗透力要低的渗透力。饱和氯化钠的渗透压值为13.80s/kg。
“渗入活性”是物质进入材料的孔或间隙的能力。渗入活性通过测量在物质存在但无加入的水存在下材料随时间的重量改变而测定。
“零级释放速率”或“稳态释放速率”指不随时间显著变化的有益物质释放速率。通常，当渗透递送体系最初被置入液体使用环境中时，其开始以随时间显著改变的速率释放有益物质。但是，在一段时间(“起动时间”)后，释放速率稳定下来并不再显著变化。在这一点的稳定释放速率就是零级释放速率。
渗透递送体系本发明涉及用于递送有益物质的渗透药物递送体系。根据本发明的递送体系包含渗透动力系统，其中渗透物质包含在粘性可流动组合物中。根据本发明的渗透动力系统具有缩短的起动时间并迅速达到零级推动力或推动速率。根据本发明的递送体系具有缩短的起动时间并迅速达到零级释放速率。由此，本发明的渗透药物递送体系作用于提供比现有技术的渗透体系更可预测的递送性能。
图1例示了根据本发明的渗透药物递送体系10的一个实例。在图1中例示的构造是药物递送体系的一个实例并不应理解为是限定本发明。本发明可通用于具有任何数目形状的外部和内部渗透递送体系，以及以任何方法如口服、瘤胃和可植入渗透递送技术施用的所有这些体系。
如图1中所例示的渗透药物递送体系10包括具有第一开放端14和第二封闭端16的细长囊12。封闭端16具有一个或多个液体递送孔18。细长囊12由硬度足以耐受渗透物质膨胀而不改变大小或形状的材料制成。细长囊12还是在很大程度上对使用环境中的液体以及在递送体系之中所包含的成分不透的，从而这些物质通过不透材料进出体系的迁移低到对渗透递送体系的功能基本上没有不利影响的程度。对囊合适的材料在现有技术中是已知的并在例如美国专利No.5,985,305中进行了讨论，所述专利在此整体引入作为参考。
囊12中是用于包含有待递送的有益物质的第一腔室20。这种有益物质可以任选包括其它有益物质、药学可接受载体和/或另外成分如抗氧化剂或稳定剂。第一腔室20连到液体递送口18。
在图1中例示的本发明的实施方案包括一个可移动隔板或活塞22。囊12内的第二腔室24通过可移动活塞22与第一腔室20分隔开。第二腔室24包含渗透动力系统26，它是包含至少一种渗透物质的粘性可流动组合物。
可移动活塞22是实质上为圆柱体的部件，其形状以密封方式配合在囊12中，以使得活塞在囊中沿纵向滑动。活塞22可以为可移动隔板或者固定并可伸展的分隔部件的形式。活塞22优选是由不透的弹性材料形成并包括圆环形状的突起32，所述突起与囊的内表面形成密封。
但是，本发明无需包括可移动活塞或隔板22；在这种实施方案中，第一腔室20和第二腔室24由渗透动力系统与有益物质之间的界面分隔开。由此，当渗透递送体系在使用时，第一腔室20和第二腔室24的体积随着渗透物质从周围环境吸收液体而改变，由于吸收液体，第二腔室24的体积扩大，而第一腔室20的体积缩小，因为一部分有益物质通过液体递送孔被释放。
如图1中所例示，本发明的一个实施方案的药物递送体系10包括膜塞28，在将渗透动力系统26置入囊中后其被插入囊12的开放端14。膜塞28由允许液体从外部液体环境进入第二腔室24以引起渗透动力系统26膨胀的半透材料形成。但是，形成膜塞28的半透材料在很大程度上对囊中的物质以及液体使用环境中的其它成分是不透的。对于半透塞合适的材料在现有技术中是已知的并在例如美国专利No.5,985,305中进行了讨论，所述专利在此整体引入作为参考。
渗透动力系统本发明中的渗透动力系统是包含至少一种渗透物质的粘性可流动组合物。由于所述渗透物质，该渗透动力系统在置入液体环境中时能在吸水后膨胀，从而推动有益物质通过隔室的开口(递送孔)进入外部环境。渗透物质必须悬浮而不是溶解在粘性载体中。溶解在粘性载体中的渗透物质在整个的总释放时间段中将不表现出相同的总动力系统性能。渗透物质在吸收液体后膨胀。如果渗透物质作为液体溶解在动力系统组合物中，则渗透物质已经膨胀了。
通过采用可流动组合物作为渗透动力系统，可以减少或消除包括片剂化渗透组合物的渗透动力系统的潜在缺点。目前，诸如图1中所示的药物递送体系的动力系统是通过将氯化钠片剂插入隔室中，然后用填充物如PEG 400填充剩余的空间而制备的。或者，在加入氯化钠片剂之前将填充物装入隔室中。在每一种情况下，这都包括两步装配。在制造期间空气可被包入盐片剂中。而且，由于氯化钠片剂是干的固体物质，在干片剂被放入动力系统中时空气可被包入动力系统中。由于空气是可压缩的，动力系统在吸水后立即开始膨胀但并不开始推动活塞直至空气被压缩，这可能导致不合需要长的起动延迟。采用片剂化渗透组合物的体系中含有的包入空气还可引起这些体系的表现性能在各体系之间有显著变化，因为在每个体系中空气的量和/或分布可能不同。
在本发明中，渗透物质悬浮在液体载体中以形成粘性可流动渗透动力系统组合物，其能够吸收液体环境中的水。因此，可制备大量的这种渗透动力系统组合物用于制造许多体系，并且该组合物可以简单地一步装载到体系的动力系统隔室中。此外，相对于片剂化组合物而言，可流动渗透动力系统组合物包入较少的空气或不包入空气，并且本发明的可流动渗透动力系统组合物可以在装载到渗透递送体系之前脱气，这可进一步减少包入渗透动力系统中的空气的量。结果，根据本发明的渗透动力系统表现出减轻或消除与采用片剂化渗透组合物的渗透动力系统相关的潜在的延迟和变异性。因此本发明的渗透递送体系典型地表现出缩短的起动时间和在递送性能方面减少的体系间变异。
实施例1例示了与含有氯化钠片剂作为动力系统的对照体系相比，根据本发明含有粘性可流动渗透动力系统组合物的体系的表现性能。尽管粘性可流动动力系统和对照动力系统均含有类似的组成成分(主要是氯化钠和PEG 400)，但其递送模式非常不同。可流动渗透动力系统的递送速率比对照动力系统快得多地稳定下来(图2)。因此，在一个30天体系中，具有可流动动力系统的体系的起动时间为4天或更短，这是给药时间的大约10％。相比之下，具有对照动力系统的体系直到体系的30天寿命中的第10-15天才稳定。根据本发明的体系优选具有比体系给药时间的大约10％短的起动时间。更优选，起动时间短于总递送持续时间的大约7.5％，最优选低于总递送持续时间的大约5％。起动时间缩短可以通过小心选择液体载体和渗透物质来实现。
用于本发明的载体应具有有限的渗透力。载体所表现出的渗透力的量将取决于递送有益物质组合物所需的推动力的量。如果递送有益物质需要大量的动力系统推动力，则可以选择具有更高的有限渗透力的载体以增加动力系统推动力。如果有益物质的递送需要较低量的动力系统推动力，则可以选择具有较低的有限渗透力的载体，从而使得动力系统推动力主要来自渗透物质。
尽管用于本发明的液体载体可以是适合体系目的的任何液体，所述液体载体优选具有有限的渗透力，以使渗透动力系统的渗透力主要来自渗透物质，从而使得体系的表现性能更可预测。因此，所述液体载体的渗透力应该低于饱和氯化钠溶液在37℃的渗透力。
可以使用的载体包括但不限于聚乙二醇(优选平均分子量为100-600)、聚山梨酯如聚山梨酯80或Tween80、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸维生素E、植物油如大豆油以及甘油。用于可流动动力系统组合物的优选液体载体包括但不限于聚山梨酯和植物油。优选的聚山梨酯是聚山梨酯80。优选的植物油是大豆油。还优选使用不渗入半透膜的液体载体。如果液体载体能渗入膜，则它可引起膜膨胀并改变膜的通透性。例如，渗入膜的液体载体可降低水通过膜的速率，从而降低渗透体系的递送速率。
实施例2说明了液体载体的渗入活性对半透膜的影响。将数组半透膜漂浮在各液体载体中。随时间从载体中取出膜并称重以测定膜的重量增加。以大豆油作为液体载体的体系在最短时间内达到稳态性能。以聚山梨酯80作为液体载体的体系在90天的动力系统中在4-5天之内以稳定速率进行递送，这是给药时间的大约5％。
对于零级动力系统推动力和零级有益物质递送，通过半透膜吸收入动力系统隔室的液体量必须保持大致恒定。因此，优选可流动动力系统组合物不渗入半透膜或渗入半透膜的能力低，从而不改变膜的透水性。
还优选使用能悬浮大量渗透物质的液体载体。如果小体积的液体载体能容纳大量渗透物质，则可以缩小渗透动力系统的大小，从而缩小渗透体系的体积或增加体系所能递送的有益物质的量。
此外，如果渗透体系是要用于活生物体或者接触培养细胞，则液体载体应该对渗透体系的接受者无毒。尽管在正常情况下，液体载体不透过半透膜并且与外界环境没有其它接触，如果体系破裂，载体的毒性仍应是值得关注的问题。另一方面，如果液体载体是要用于不用在活生物体或者接触培养细胞的渗透体系中，则液体载体的毒性就不那么重要了。例如，液体载体的毒性可能不影响对于用在这样一种渗透动力系统中的液体载体的选择所述渗透动力系统包括在一种体外渗透泵中，该渗透泵被设计为与导管、静脉内导管或任何其它从位于活生物体外或远离培养细胞的位置提供有益物质在活生物体或培养细胞中递送的装置或体系联合使用。
渗透动力系统组合物优选是粘性的，以使得悬浮的渗透物质颗粒不沉淀出来。如果在将动力系统组合物装入体系中之前或在此期间渗透物质发生沉淀，则每个体系中渗透物质的量可能不同。如果在有益物质递送期间渗透物质在渗透体系中沉淀，则由于渗透物质在动力系统中分布不均匀，释放速率可能改变。因此，动力系统组合物的粘性应该为在大约0.05-大约5/秒的剪切速率下至少大约10泊。动力系统组合物优选粘性为在大约0.05-大约5/秒的剪切速率下至少大约50泊，更优选至少大约100泊，最优选至少大约250泊。维持渗透物质悬浮所需的粘性将根据渗透物质颗粒的大小和密度而变化，并在每种组合物中可由经验确定。
如果渗透物质与液体载体的混合物不够粘，则可向动力系统组合物中加入增稠剂。增稠剂应该具有所需的粘性，以及有限的渗透力和在半透膜中的低渗入活性，原因同上对于液体载体的讨论。适用于本发明的增稠剂的一个实例是聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的渗透动力系统可进一步包含增稠剂以达到动力系统组合物期望的稠度或粘性。期望的稠度或粘性取决于使得动力系统组合物在渗透递送体系的动力系统隔室中容易放置所需的稠度，减少动力系统旁路或渗漏所需的粘性，以及递送有益物质组合物所需的推动力的量。增稠剂应该优选具有有限的渗透力或无渗透力，以及在半透膜中低渗入活性或无渗入活性。
可使用本发明的体系施用有益物质的生物体包括人类和其它动物。本发明特别关注对于人类以及家养、运动和农场动物，特别是哺乳动物的应用。为了向动物施用有益物质，可将本发明的体系在有含水体液可激活渗透动力系统处进行皮下或腹膜内埋植。本发明的体系还可施用于反刍动物的瘤胃，在该实施方案中体系还可进一步包含用于维持体系在瘤胃中停留多至120天或更长的延长时间的密度元件。密度元件在药物递送体系的现有技术中是已知的并在例如美国专利No.4874,388；5,023,088；5,983,654；和5,997,902中有所讨论，所述专利在此整体引入作为参考。
本发明总地适用于施用有益物质，所述有益物质包括任何生理或药理活性物质。有益物质可以是已知被递送到人或动物体的任何一种或多种活性剂，如药物、维生素或营养物质。
可通过本发明递送的有益物质包括作用于周围神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位点、神经效应器连接位点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自分泌物系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统。合适的物质可选自例如蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、止痛药、局麻药、抗生素活性剂、抗炎皮质类固醇、眼用药物核这些种类的合成类似物。
可由根据本发明的体系递送的药物的实例包括但不限于乙二磺酸甲哌氯丙嗪，硫酸亚铁，氨基己酸，盐酸美加明，盐酸普鲁卡因胺，硫酸苯丙胺，脱氧麻黄碱盐酸盐，盐酸苯丙苯丙胺(benzamphetamine hydrochloride)，硫酸异丙肾上腺素，phemnetrazine hydrochloride，氯贝胆碱，methhacholine chloride，匹鲁卡品盐酸盐，硫酸阿托品，溴化东莨菪碱，碘化异丙酰胺，氯化三乙己苯铵、盐酸苯乙双胍，盐酸哌醛甲酯，胆茶碱，盐酸头孢氨苄，二苯哌啶丁醇，盐酸敏克静，普鲁氯嗪马来酸盐，苯氧苄胺，马来酸硫乙哌丙嗪，茴茚二酮，diphenadioine赤鲜醇四硝酸酯，地高辛，异氟磷，乙酰唑胺，甲醋唑胺，苄氟噻嗪，氯磺丙脲，甲磺氮卓脲，氯地孕酮，氯苯丁醇，别嘌呤醇，阿司匹林铝，氨甲蝶呤，乙酰磺胺异噁唑，红霉素，氢化可的松，hydrocorticosterone acetate，醋酸可的松，地塞米松及其衍生物如倍他米松，tricinolone，甲基睾酮，17-p-雌二醇，乙炔基雌二醇，乙炔基雌二醇3-甲基醚，泼尼松龙，乙酸17-p-羟基孕酮，19-去甲-孕酮，甲基炔诺酮，炔诺酮，炔诺酮，norethiederone，孕酮，乙烯异诺酮，异炔诺酮，阿司匹林，吲哚美辛，萘普生，非诺洛芬，舒林酸，吲哚洛芬，硝酸甘油，二硝酸异山梨醇酯，普萘洛尔，噻吗洛尔，阿替洛尔，烯丙心安，西米替丁，氯压定，丙咪嗪，左旋多巴，氯丙嗪，甲基多巴，二羟基苯丙氨酸，茶碱，葡萄糖酸钙，酮洛芬，布洛芬，头孢氨苄，红霉素，氟哌啶醇，苯酰吡酸钠，乳酸亚铁，长春花胺，地西泮，苯氧苄胺，地尔硫卓，nilrinone，capropril，头孢羟唑钠甲酸酯，quanbenz，双氢克尿塞，雷尼替丁，氟比洛芬，fenufen，氟洛芬，托美汀，阿氯芬酸，甲灭酸，氟芬那酸，difluinal，尼莫地平，尼群地平，尼索地平，尼卡地平，feldipine，利多氟嗪，噻烷丙胺，加罗帕米，氨氯地平，米氟嗪，赖诺普利，依那普利(enalipril)，依那普利拉，卡托普利，雷米普利，法莫替丁，mizatidine，硫糖铝，丙炔替丁，tetratolol，米诺地尔(mioxidil)，甲氨二氮卓，地西泮，阿米替林和丙咪嗪。其它实例是蛋白质和肽类，包括但不限于胰岛素、秋水仙素、胰高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、催乳素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、促卵泡激素、绒毛膜促性腺激素、促性腺激素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、加压素、GRF、催乳素、生长抑素、赖氨酸加压素、肠促胰酶素、促黄体生成激素、LHRH、LHRH激动剂和拮抗剂、亮丙瑞林、干扰素(包括但不限于α、β、γ、ω)、白介素、生长激素如人生长激素和猪生长激素、生育抑制剂如前列腺素类、生育促进剂、生长因子、EGF、PDGF、凝血因子、人胰腺激素释放因子、这些化合物的类似物和衍生物以及这些化合物的药学可接受盐或者其类似物或衍生物。
有益物质可以以多种化学和物理形式存在于本发明中，如固体、液体和浆液。在分子水平，所述多种形式可包括不带电的分子、分子复合物和药学可接受盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、油酸盐和水杨酸盐。对于酸性化合物，可以使用金属、胺类或有机阳离子的盐。衍生物如酯类、醚类和酰胺类也可使用。活性剂可单独使用或与其它活性剂混合。
以下实施例是提供用来说明本发明，而绝不应理解为以任何方式限定本发明的范围。
实施例在以下实施例中，下列缩写具有以下含义。未定义的缩写具有其通常接受的含义。℃＝摄氏度；hr＝小时；min＝分钟；μM＝微摩尔；mM＝毫摩尔；M＝摩尔；ml＝毫升；μl＝微升；mg＝毫克；μg＝微克；rpm＝转/分钟；SDS＝十二烷基硫酸钠；PBS＝磷酸缓冲盐水；DMEM＝Dulbeceo′s改良Eagle′s培养基；EGF＝表皮生长因子；PDGF＝血小板衍生生长因子；LHRH＝促黄体生成素释放激素；PEG＝聚乙二醇；pvp＝聚乙烯吡咯烷酮。
实施例1将聚乙烯吡咯烷酮(pvp，MW 12,000)聚乙二醇400(PEG 400)制剂(40∶60)的液体载体与NaCl混合来制造60天动力系统。在真空下将30％(w/w)的液体载体与70％(w/w)的NaCI混合在一起，直至形成均匀的悬浮液。将悬浮液装载到注射器中。为了装配渗透递送体系，给一圆柱形钛贮器装上一个柱塞型活塞，其创建了两个隔室渗透动力系统隔室和有益物质隔室。使用注射器和针头将悬浮液动力系统组合物插入整个渗透动力系统隔室中。然后用半透膜盖上贮器的动力系统端。对照体系在动力系统隔室中包含两个NaCl片剂和PEG 400填充物。使用蓝色染料来代替有益物质以评价释放速率。
为了测试体系的性能，将渗透体系置于水中，并定期测定从体系中释放的蓝色染料的量。蓝色染料释放模式显示于图2。在其中蓝色染料高于靶水平递送的一个短的初始期后，具有可流动动力系统的体系在4-5天后达到稳定的递送速率。相比之下，对照体系直到大约15天后才稳定下来，并且那15天中的递送速率低于靶标。
图3显示了对照动力系统和可流动动力系统的百分比变异系数。分别为可流动动力系统和对照动力系统制备不含有益物质的动力系统部件。然后将所述部件置于水中并定期测定各部件的重量增加。由对于每种类型动力系统所测试的5个部件，计算平均重量增加和标准偏差。百分比变异系数是标准偏差除以平均值的值并显示于图3。可流动动力系统的变异比对照动力系统小得多并且在吸收开始后迅速稳定下来。
实施例2具有有限的渗透力和在半透膜中低渗入活性的液体载体被用于制备含氯化钠的可流动动力系统。具有有限渗透力的液体载体是有益的，因为如果液体载体具有渗透力，则该额外附加的渗透力将使渗透物质的渗透力复杂化，渗透体系的性能可能偏离预测的性能。类似地，渗入半透膜的液体载体将引起膜膨胀并可能通过提高或降低水通过膜的速率而改变吸收速率。结果，在稳定之前一段延长的时间观察到变化的递送速率。
表1显示在根据本发明的可流动动力系统中使用大豆油、甘油、聚山梨酯60、乙酸维生素E或PEG 300作为液体载体，在37℃膜随时间的重量增加。对照动力系统含有渗透片剂和PEG 400填充物。将一组半透膜(5-10)漂浮在各种载体中。在每个时间点从载体中取出膜并称重。下表1显示相对于在每种载体中测试的膜数目的平均重量增加。大豆油具有低渗透力和在半透膜中的低渗入活性。甘油具有低渗透力和在半透膜中的低渗入活性。聚山梨酯60高度渗入膜中并具有低渗透力。乙酸维生素E具有低的渗透力和在半透膜中的低渗入活性。
PEG 300具有在膜中的高渗入活性和高渗透力。如表1所示，具有含大豆油的动力系统的体系在最短时间内达到稳态性能。对照体系达到稳态性能的时间显著更长。
表1在37℃随时间的膜重量增加
图4和5显示了从具有悬浮在PEG400、乙酸维生素E、甘油/聚乙烯吡咯烷酮或聚山梨酯80中的氯化钠的系统中蓝色染料的平均释放速率。以与上述实施例1中所述同样的方式制备渗透递送体系。在这两个图中，对照体系包含具有两个氯化钠片剂的动力系统，并且PEG400作为动力系统填充物。聚山梨酯80(其表现低的渗透力和在半透膜中低的渗入活性)表现出最早的稳定状态性能，并且在90天动力系统中于第4天后达到稳定。
实施例3为了判断本发明是否可以应用于各种递送时期的递送系统，测试了具有45-、90-、或180-天递送时期的系统，结果示于表2。按照本发明方法制备的可流动动力系统包含氯化钠和聚山梨酯80，而对照动力系统包含两个氯化钠片剂和PEG400填充物。
表2相对于总递送时期的起动时间的百分数
这些结果表明了可流动动力系统显著降低了被测试的各递送时期系统的起动时间，并且当递送时期延长，其效果也更加明显。
本发明已参考其某些优选实施方案进行了详细描述，但应当理解的是，在不脱离本发明精神和范围的情况下的各种变化和修改是允许的。
权利要求
1.用于递送有益物质制剂的渗透装置中的渗透动力系统，包含(a)至少一种渗透物质；和(b)具有有限的渗透力的粘性液体悬浮载体；其中所述渗透物质和所述载体形成可流动组合物，其通过该渗透装置中的半透膜从液体环境吸收液体后体积增加。
2.权利要求1的渗透动力系统，其中所述悬浮载体在半透膜中具有低的渗入活性。
3.权利要求1的渗透动力系统，其中所述悬浮载体是Tween 80或大豆油。
4.权利要求1的渗透动力系统，其中所述至少一种渗透物质是氯化钠。
5.权利要求1的渗透动力系统，还包含增稠剂。
6.权利要求5的渗透动力系统，其中所述增稠剂是聚合物。
7.权利要求6的渗透动力系统，其中所述聚合物以1-2％W/W存在。
8.递送有益物质制剂的渗透装置，包含(a)部分包含半透膜的壁，所述半透膜允许液体从液体环境通过膜；(b)贮存有益物质制剂的贮器，所述贮器位于所述壁内并具有连通外部液体环境与贮器内部的通道；和(c)在所述壁内并与半透膜相接触的粘性渗透动力系统，所述动力系统是至少一种渗透物质在液体悬浮载体中的可流动组合物，所述载体具有有限的渗透力；其中所述动力系统在通过半透膜从液体环境中吸收液体后体积增加，并且所述体积增加对包含有益物质制剂的贮器产生压力以迫使有益物质制剂通过通道向外进入液体环境。
9.权利要求8的渗透装置，其中所述悬浮载体在半透膜中具有低的渗入活性。
10.权利要求8的渗透装置，其中所述悬浮载体是Tween 80或大豆油。
11.权利要求8的渗透装置，其中所述至少一种渗透物质是氯化钠。
12.权利要求8的渗透装置，其中所述粘性渗透动力系统还包含增稠剂。
13.权利要求12的渗透装置，其中所述增稠剂是聚合物。
14.将有益物质制剂递送到液体使用环境中的方法，包括(a)在液体环境中置入渗透装置，所述渗透装置包含(1)至少部分包含半透膜的壁，所述半透膜允许水从液体环境通过膜；(2)贮存有益物质制剂的贮器，所述贮器位于所述壁内并具有连通外部液体环境与贮器内部的通道；和(3)渗透动力系统，所述动力系统是通过将至少一种渗透物质与具有有限渗透力的液体悬浮载体混合以形成粘性可流动组合物而制备并装入所述壁内的隔室的可流动组合物；和(b)使所述渗透动力系统通过半透膜从液体环境中吸收并对包含有益物质制剂的贮器产生压力以迫使有益物质制剂通过通道向外进入液体环境。
15.权利要求14的方法，其中所述悬浮载体在半透膜中具有低的渗入活性。
16.权利要求14的方法，其中所述悬浮载体是Tween 80或大豆油。
17.权利要求14的方法，其中所述至少一种渗透物质是氯化钠。
18.权利要求14的方法，其中所述动力系统还包含增稠剂。
19.权利要求18的方法，其中所述增稠剂是聚合物。
全文摘要
本发明涉及用于以受控方式在预选的给药时间内递送有益物质的渗透递送体系中的渗透动力系统。通过包括含至少一种渗透物质和至少一种液体载体的可流动动力系统，所得的渗透动力系统快速达到零级推动力或推动速率并提供有益物质的稳定递送。
文档编号A61K9/22GK1668279SQ03816817
公开日2005年9月14日 申请日期2003年6月17日 优先权日2002年6月17日
发明者P·J·费雷拉, S·A·贝里 申请人:阿尔萨公司