专利名称：用于医学用途的交联醇酸聚酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可生物降解，可生物相容的用于制造医学器件及药物组合物的交联醇酸聚酯及其混合物。
背景技术：
在体内可生物降解且可生物相容的天然及人工合成的聚合物，包括均聚物和共聚物，众所周知可以用于制备可植入体内组织并在一定时间内可被身体吸收或排除的医学器件。这样的医学器件例如包括缝合固定凹体器件，缝合线，钩环，外科手术用钉，夹子，板才，螺丝钉，药物传递装置，防粘连薄膜及泡沫，和组织粘合剂。
天然的聚合物可以包括肠线，纤维素衍生物以及胶原，天然聚合物典型地可在体内通过酶过程而降解。
合成聚合物可以包括脂肪族聚酯，聚酐以及聚原酸酯。合成可生物降解聚合物典型地可在体内通过水解机制降解。该合成可降解的聚合物包括均聚合物，例如聚乙交酯，聚丙交酯，聚ε-己内酯，碳酸亚丙酯以及聚p-dioxanone，以及共聚物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚(ε-己内酯-共-乙交酯)，聚(乙交酯-共-碳酸亚丙酯)。该聚合物可以是统计学上无规共聚物，多嵌段共聚物，嵌段共聚物或者接枝共聚物。
由多元醇，多元酸以及脂肪酸的缩聚作用形成的醇酸树脂型聚酯用于各种产品的工业涂层，这些产品包括化工树脂，珐琅，清漆和涂料。这些聚酯化合物也可应用于食品工业用于生产作为脂肪替代品的组织化油及乳液。
虽然聚合的生物材料领域的技术已有很大发展，为了使这类生物材料可理想地用于体内，该领域必须有进一步的发展。在药物传递、组织工程和医学器件领域对聚合物有需求，该聚合物是可生物相容的和可生物降解的，并且可交联形成水凝胶。该水凝胶可被用于传递不稳定的药物例如蛋白和低聚核苷酸，细胞胶囊化及传递，医学器件的涂层，伤口敷料以及用于外科防粘连薄膜。
发明内容
本发明披露了一种合成的，生物可降解的，可生物相容的可交联聚合物。该聚合物含有多元酸及其衍生物，单酸甘油酯以及亲水性多元醇的反应产物，聚合物具有至少一个可交联区域，还披露了包括该聚合物的医学器件和组合物。
发明详述醇酸聚合物可以通过几种已知方法制备。例如，醇酸型聚合物可以根据VanBemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)所公开的方法，通过缩合琥珀酸酸酐和甘油进行制备。在“脂肪酸”法中(参见Parkyn等Polyesters(1967)，IliffeBooks，London，Vol.2和PattonAlkyd Resins Technology，Wiley-Interscience NewYork(1962))，一种脂肪酸，一种多元醇以及一种酸酐一起被混合并进行反应。“脂肪酸-单酸甘油酯”方法包括首先使用甘油酯化脂肪酸的第一步骤以及，当完成第一步反应后，加入酸酐。然后加热反应混合物并进行聚合反应。在“油-单酸甘油酯”方法中，使用油与甘油反应形成单酸甘油酯，二酸甘油酸酯，及三酸甘油酯的混合物。该混合物然后与酸酐反应进行聚合。
在本发明中所描述的合成的、可生物降解的、可生物相容的可交联聚合物包含多元酸及其衍生物、单酸甘油酯，以及亲水多元醇的反应产物，该聚合物含有至少一个可交联区域。这些聚合物可以被归类为可交联醇酸聚酯。优选地，本发明所应用的可交联聚合物可以通过多元酸或其衍生物和单酸甘油酯的缩聚进行制备，其中单酸甘油酯含有反应性羟基基团以及脂肪酸基团。预期的水解副产物是甘油，二羧酸，以及脂肪酸，所有这些都是可生物相容的。优选地，本发明所使用的聚合物平均分子量在大约1,000g/mol至100,000g/mol之间，可以通过凝胶渗透色谱法来测定，该聚合物含有一个脂肪族聚酯骨架，其具有侧基脂肪酸酯基团。
可被用于制备可交联聚合物的亲水性多羟基醇包括，但并不限于，乙二醇，聚甘油，聚甘油酯，甘油，糖及糖醇。基于丰度及费用考虑，甘油是优选的亲水性多羟基醇。
可被用于制备本发明所用的可交联聚合物的单酸甘油酯包括，但并不限于，单硬脂酰甘油，单棕榈酰甘油，单肉豆蔻酰甘油，单己酰甘油，单癸酰甘油，单月桂酰甘油，单亚油酰甘油，单油酰甘油及其混合物。优选的单酸甘油酯包括单硬脂酰甘油，单棕榈酰甘油，单肉豆蔻酰甘油，单亚油酰甘油以及单油酰甘油。
可用的多元酸包括天然的多官能羧酸，例如琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸以及癸二酸；羟酸，例如二甘醇酸，苹果酸，酒石酸以及柠檬酸；以及不饱和酸，例如富马酸，马来酸，柠康酸和衣康酸。多元酸衍生物包括酸酐，例如琥珀酸酐，二羟乙酸酐，戊二酸酐，马来酸酐，混合的酸酐，酯，活化的酯，以及酰卤。优选上述的多官能羧酸。
本发明所述的可交联聚合物具有至少一个可交联区域。可交联聚合物的交联区域可相互作用形成一个三维的交联聚合物结构。
在一个技术方案中，可交联区域可以是醇酸聚酯聚合物骨架或侧链的一部分。不饱和键，例如双键，可以提供可交联区域，并可以使用含有至少一个双键的单酸甘油酯或多元酸而引入该区域，适宜的不饱和多元酸包括富马酸，马来酸，柠康酸以及衣康酸。
或者，多官能多元酸或者亲水性多元醇，可以提供可交联的区域并通过结合多官能多元酸例如苹果酸，酒石酸及柠檬酸，或者多官能亲水性多元醇，例如甘油，聚甘油，糖及糖醇而引入至醇酸聚酯聚合物骨架中去。
在另一个技术方案中，可交联区域可包含有在醇酸聚酯聚合物骨架上的可交联末端基团。这些可交联末端基团包括丙烯酸酯，二丙烯酸酯，低聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，二甲基丙烯酸酯和低聚甲丙烯酸酯。可交联的末端基团可由可交联的末端封端基团封端醇酸聚酯聚合物而获得。例如使用丙烯酰氯或甲基丙烯酰氯封端聚合物将分别得到丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯末端基团。结果，这些末端基团，如果位于两个醇酸聚酯聚合物链上，可一起反应形成一个在两个聚合物之间的交联。
在制备本发明所应用的可交联聚合物时，该聚合物用于特定用途的所必需的化学及机械性质必须要考虑进去。例如，改变化学组成可改变物理及化学性质，包括吸收时间。共聚物可通过使用二元醇，三元醇，亲水性多元醇，二元酸，三元酸以及不同的单烷酰基甘油酯混合物来制备以达到预期的一系列性质。
本领域技术人员一旦得到本发明的这些有益启示，将能够确定用于特定用途的聚合物的特殊性质并能够容易地制备出具有这些性质的聚合物。
可交联的醇酸聚酯的聚合优选在升高的温度下在有机金属催化剂的存在的熔融缩聚条件下进行。有机金属催化剂优选是锡基催化剂，例如辛酸亚锡。催化剂优选在混合物中在多元醇以及多羧酸与催化剂的摩尔比在约15,000/1至80,000/1的范围内混合。反应优选在不低于约120℃的温度下进行。较高的聚合温度可能导致共聚物分子量的进一步增加，这可能对众多用途来说是所期望的。精确的反应条件的选择取决于各种因素，包括所期望聚合物的性质，反应混合物的粘度以及聚合物的熔融温度。温度，时间，以及压力优选的反应条件可以通过评估这些及其它因素很容易地确定。
一般情况下，反应混合物应保持在大约180℃，聚合反应可在这个温度下进行直到获得预期的分子量及转化百分率的共聚物。这典型地要进行15分钟至24小时。提高反应温度一般可减少获得特殊的分子量所需的反应时间。
在另一个技术方案中，可交联醇酸聚酯共聚物可以通过在熔融缩聚条件下形成可交联的醇酸聚酯预聚物，然后再加入至少一种内酯单体或内酯预聚物产生。该混合物然后被置于预期的温度及时间条件下以共聚合预聚合物与内酯单体。
预聚合物的分子量，以及其组成，可以依照预期的预聚物所给予共聚物的性质而改变。本领域技术人员将可认识到此处描述的醇酸聚酯预聚物同样可以由多于一种二醇或二羧酸的混合物来制造。
本发明的醇酸聚酯聚合物是可以交联的，交联或者是化学的或者是物理的，化学交联的聚合物链为共价键结合连接，其可通过含在该聚合物上的反应基团、交联促进剂的加入和/或辐射(例如γ-辐射)来形成。另一方面物理交联是在聚合物链上通过非共价键例如范德华力相互作用、氢键或者疏水相互作用来形成。尤其是，交联可被用于控制可交联聚合物的水溶胀度。
可交联区域优选地通过光引发反应通过产生自由基进行聚合，最优选地是在可见光或长波紫外辐射下进行。优选的可交联区域是包括丙烯酸酯，二丙烯酸酯，低聚丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯，二甲基丙烯酸酯，低聚甲基丙烯酸酯，或其他生物可接受的光聚合基团的醇酸树脂聚酯上的末端基团。
有用的光引发剂是那些通过产生自由基，引发可交联区域的聚合而且没有细胞毒性，且在很短时间，优选在几分钟，最优选在几秒钟内完成。可作为长波紫外(LWUV)或可见光的引发剂的优选的染料是乙基曙红，2，2-二甲氧-2-苯基苯乙酮，其他苯乙酮衍生物，以及樟脑苯醌。交联可通过光激活的自由基聚合引发剂例如2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，其他苯乙酮衍生物，以及樟脑苯醌而在可交联区域被引发。在其他的一些例子中，交联可通过光激发自由基聚合引发剂例如2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮或者乙基曙红及三乙醇胺(0.001至0.1M)的混合物而在可交联区域被引发。
光引发剂的选择主要取决于于光聚合区域。例如，如果可交联区域至少包括一个碳碳双键，通过染料的光吸收可以导致染料呈现出一种三重态，该三重态随后与胺反应以形成一个自由基其可引发聚合的发生。与这些材料一起使用的染料包括曙红染料和引发剂例如2，2-二甲基-2-苯基苯乙酮，2-甲氧基-2-苯基苯乙酮以及樟脑苯醌。使用这些引发剂，交联聚合物可以在原位通过LWUV或者激光制备。
交联的引发通过在波长约200-700nm的光的辐射下完成，最优选在紫外或可见光的长波长范围内，320nm或者更高，最优选在514nm或365nm。
有几种光氧化和光还原染料可被用于引发交联，这些染料包括吖啶染料，例如acriblarine；噻嗪染料，例如，硫堇；黄嘌呤染料，例如，孟加拉玫瑰红；以及吩嗪染料，例如，亚甲蓝。这些染料可与助催化剂一起使用，助催化剂例如胺，如，三乙醇胺，硫化合物，杂环化合物，如咪唑；烯醇化物；有机金属；以及其它化合物，例如N-苯氨基乙酸。其他的引发剂包括樟脑醌以及苯乙酮衍生物。
作为交联光引发的一种替代，也可以使用热交联引发系统，可以选择热引发剂在所希望的温度下引发聚合反应。有时例如在塑模过程中可能希望在高温下引发聚合反应。对于许多医学用途来讲，期望在生理温度条件下使用一种引发剂引发自由基聚合反应，包括例如使用过硫化钾，有或没有四甲基乙二胺，过氧化苯甲酰，有或没有三乙醇胺，以及与亚硫酸氢钠一起使用过硫酸铵。
除了光引发外其他的引发化学是水及胺引发方案，其中包含异氰酸盐(或酯)或异硫氰酸盐(或酯)的末端基团作为交联区域。
交联聚合物(包括共聚物)以及混合物(下文中为聚合物)可应用于医学用途包括，但并不限于外科手术及组织粘连的预防，组织包敷，密封剂以及应用于组织工程。
一个优选的用途是外科手术后减少患者粘联形成的方法。该方法包括使用光敏自由基聚合引发剂的水溶液以及一个含有可交联的醇酸聚酯的溶液涂覆患者损伤组织表面。涂覆的组织表面充分暴露于光照下以聚合可交联区域。光敏自由基聚合引发剂可以是单一化合物(例如，2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)或一种染料及一种助催化剂(例如乙基曙红以及三乙醇胺)的混合物。
作为一种选择，交联聚合物可被用于形成水凝胶，其为亲水聚合物的三维网络结构，在其中存在大量的水。一般情况下，水凝胶中水的量占干的聚合物重量的至少20％的重量。这些水凝胶的最突出的特征是其在水存在的情况下膨胀，在缺水的情况下皱缩。膨胀的程度(平衡水量)取决于聚合物链的自然特性(主要指亲水性)以及交联的密度。
水凝胶膨胀的动力学受限于水从干水凝胶外层的扩散。因此，当水凝胶在水中膨胀到一定程度时，其达到膨胀平衡的时间可能主要依赖于水凝胶的尺寸大小及其形状。为了减少水凝胶达到平衡的时间，可以使用水凝胶泡沫。水凝胶泡沫可以在气泡的存在下通过交联聚合物产生。水凝胶泡沫可以使用肉眼可见的气泡制备，其具有一个开放的孔状结构类似于海棉，所不同的只是其孔径大一个数量级。
水凝胶可被用作伤口包覆材料，因为交联水凝胶具有耐用性，非抗原性以及可透过水蒸汽和代谢物，同时能安全保护伤口避免细菌感染。水凝胶同样可被用于一般意义的包覆及特定医疗目的的包覆。水凝胶包覆提供了一个平滑的表面而且预防细菌在医疗器械表面的滋生。例如水凝胶可被用于包覆在泌尿导管表面以提高其生物相容性。水凝胶同样可被应用于不同用途，其中水凝胶的物理膨胀是有用的，例如在导尿管中与一可生物相容的人造橡胶一起作为混合组分。此外，水凝胶也被应用于药物传递或酶底物的固定化和细胞包覆。
形成交联结构的交联步骤可以有不同的途径。例如可交联的聚合物在合成时使用多官能单体或低聚体而被交联。然而在其他时间的交联同样也是有优点的。例如在一个器件的制造过程中进行交联，其在注射器件前将一种热引发剂加至聚合物中去来实现。此外，使用光引发剂进行可聚合区域的交联可以在立体平版印刷术过程中进行，以形成器件。正如前所讨论的，光引发可在体内被用于交联本发明的聚合物，用于不同的伤口处理例如预防粘连和伤口封闭。包敷可同样应用于器件并且在原位交联以形成适应器件的表面的膜层。
本发明的可交联的醇酸聚酯的一个有益性质是酯键是水解不稳定的，因此该聚合物是生物可降解的，因为当其暴露于生物体内的湿润组织中时容易分解为小的片段。从这个意义上来讲，可以预想到，虽然共反应物可被结合入多元酸以及二醇的反应混合物中去用于形成醇酸聚酯，优选的是该反应物并不包含有可能导致其所制备的共聚物为非生物可降解性的浓度的共反应物。优选，如果生成的聚合物是非降解的，那么反应混合物不含有任何可能导致这种结果的共反应物。
本发明的另一种方案中，本发明的可交联的醇酸聚酯可在药物传递基质中用作药物载体。可与本发明的可交联聚合物结合的治疗剂数目是很多的。一般该治疗剂可通过本发明的药物组合物的形式给药，该治疗剂包括，但并不限于，抗感染料，例如抗生素和抗病毒剂；镇痛剂和镇痛组合物；食欲抑制剂；抗寄生虫剂；抗风湿剂，平喘剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗利尿剂；抗腹泻剂；抗组胺剂；消炎剂；抗偏头痛制剂；止吐剂；抗肿瘤剂；抗帕金森氏综合征药物；止痒剂；抗精神病药；解热剂；解痉剂；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂包括钙通道阻滞剂和β-阻滞剂例如吲哚洛尔和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张药，包括通常的冠状动脉，外周血管以及脑血管；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素，例如雌二醇和其他类固醇，包括皮质类固醇，安眠药；免疫抑制药；肌肉松弛药；抗副交感神经药；精神刺激药；镇静剂；安定药；天然衍化的或基因工程的蛋白质。多糖，糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸；抗体；抗原；胆碱能药；化学治疗药物；止血剂；凝块溶解剂；放射剂；以及囊肿固定剂。
雷帕霉素，risperidone，以及红细胞生成素是可以应用于本发明的药物传递基质的几种生物活性试剂。
药物传递基质可以任何适宜的剂型给药，例如口服，非肠道的形式，作为植入剂皮下植入，阴道给药或者栓剂。治疗剂可以液态，分散良好的固体或其他适当的物理形态存在，典型地，但是可选择地，基质包括一个或多个添加剂，例如，但并不限于，无毒辅助物质例如稀释剂，载体，赋形剂，稳定剂等等。其他适宜的添加剂可与交联聚合物和药物活性剂或化合物一起调配。
治疗药剂的剂量将依照所用到的特定药物以及所治疗的医疗状态而定。典型地，药剂的剂量大约占基质重量的约0.001％-70％，更为典型的是约0.001％-50％，最通常是约0.001％-20％。
结合入进非胃肠道的醇酸聚酯的类型及数量取决于所期望的释放模式和所应用的药物剂量。该产品可包括各种聚酯的混合物以提供所期望的释放模式或与一已给出的配方相一致。
可交联的醇酸聚酯，一旦与体液包括血液等接触，就会逐渐降解，主要是通过水解途径，与从等渗盐水溶液释放相比较，其在持续的或延长的一段时期内伴随着分散药物释放。这样的结果在于药物有效剂量的延长释放，例如可以延长至约1-2,000小时，优选为大约2-800小时，例如0.0001mg/kg/hr至10mg/kg/hr，在需要时，此药物剂型可以依照所患病症、患病程度、医师处方等给药。
将各自的药物制剂以及可交联的醇酸聚酯在体内和体外模型中以适当的方式进行测试以获得预期的药物释放模式。例如，一种药剂可与可交联的醇酸聚酯调配并且对动物口服给药。然后通过合适的方法可以监测药剂释放模式，例如可以通过在一定时间采取血样并分析样品中药物的浓度。以这种或者类似的方式，本领域技术人员能够调配出不同种类的药剂形式。
在本发明的进一步的实施方案中，聚合物及其混合物可被用于组织修复，例如作为细胞支持物。本领域已知合适的组织支架结构，例如为美国专利US.5,306,311所公开的假体关节软骨，WO94/25079所公开的多孔可生物降解支架，以及WO93/08850所描述的前血管植入物(均在此引入作为参考)。在组织支架中植入和/或培养细胞的方法同样在本领域是已知的，例如EPO422209B1，WO88/03785，WO90/12604以及WO95/33821，(所有这些在此处均被全文引入作为参考)。
在另一个技术方案中，聚合物可被用于制备用于医学器件的涂层，这种器件可包括，但并不限于，缝合线，网线，组织修复支架，矫形针，夹子，钩环，薄片，泡沫，锚凹，螺丝钉，板，薄膜，缝合关节夹，钉子，夹具，钩，钮，揿钮，爪，内窥镜装置，骨骼替代物，假体，子宫内装置，血管植入或支持物，例如斯滕特固定模或移植物，或其组合，椎骨板，用于肾或人工心肺机的体外管及人造皮肤。涂层的准确配方，包括选择适宜于所使用的特定的聚合物的溶剂，附加的涂层成分以及各自的涂层组分的浓度，以及将涂层涂布到特定的器件上的方法和涂覆到特定医学器械上的浓度，本领域技术人员一旦得到本发明的这些有益启示都会很容易明了这些。
在一个技术方案中，含有该聚合物的涂层被用于涂覆外科器械的表面以提高涂覆表面的润滑性。该聚合物可以使用常规技术进行涂布。例如，聚合物可溶解在易挥发的有机溶剂的稀释溶液中，例如丙酮，甲醇，乙酸乙酯或甲苯，然后器械被浸入溶液中在其表面涂布，涂布完毕后，将外科器件从溶液中取出，在较高的温度下干燥直到溶剂和反应物的残留物完全除去为止。
虽然可以预见大量的外科器械可以使用本发明的可交联的醇酸聚酯涂布以提高器械的表面特性，优选的外科器械是外科缝合线和针，最优选的外科器械是缝合线，最优选连在针上。优选地，缝合线是一种合成的可降解的缝合线。这些缝合线可以获自，例如，内酯单体例如乙交酯，丙交酯包括L-丙交酯，D-丙交酯，内消旋丙交酯和外消旋-丙交酯，ε-己内酯，p-dioxanone，1，4-dioxanone，1，4-dioxepan-2-one，1，5-dioxepan-2-one以及碳酸亚丙酯的均聚物或共聚物。优选的缝合线是由聚乙交酯或聚(乙交酯-共-丙交酯)组成的编织的复丝缝合线。
应用于编织的缝合线表面的涂层聚合物的量可很容易通过经验确定，而且取决于具体的共聚物和缝合线的选择。理想的情况是，应用于缝合线表面的涂层聚合物的量占涂覆缝合线的重量的大约0.5％至大约30％，更优选的重量百分比范围是1.0-20％，最优选的是1-5％。如果缝合线表面的涂层聚合物的量大于30％，可能会造成缝合线穿过组织时涂层的脱落。
以本发明的聚合物涂层的缝褐线是所希望的，由于它感觉光滑，更有利于在手术时对外伤部位打结缝合。此外，缝线更柔顺，更容易在手术时操作。这些优点都是和表面没有涂覆本发明的聚合物的缝合线比较而言的。
在本发明的另一实施方案中，当器械是外科针时，应用于器械表面的覆盖量形成的涂覆层在针上的厚度范围优选为约2至约20微米之间，更优选为约4至约8微米。如果针上的涂层厚度超过20微米，或小于2微米，那么针将不能象所期望的那样穿过组织。
在又一实施方案中，医疗器件包括骨替代材料，该材料包括可交联的醇酸聚酯和无机填料。有机填料可以从α-磷酸三钙，β-磷酸三钙，碳酸钙，碳酸钡，硫酸钙，硫酸钡，羟磷灰石，及其混合物中选择。在某些实施方案中，无机填料包括磷酸钙的多晶型物。优选的无机填料是羟磷灰石。骨替代材料可以更进一步地包括治疗有效量的治疗剂，如生长因子，以促进骨组织的生长。此外，骨替代材料可以包括生物学来源的物质，该物质选自软骨，富含血小板的血浆，骨髓穿刺液和骨碎片。可交联的醇酸聚酯和无机填料之间的相对量可以容易地由本领域技术人员在获益于本公开之后通过常规的实验来确定。
以下阐明的实施例仅仅用于阐明目的，并不意图以任何方式限制所要求保护发明的范围。很多其他的在本发明的范围和精神内的实施方案对于本领域的熟练人员是显而易见的。
具体实施例方式
在以下的实施例中，合成的可交联的聚合物经差示扫描量热法(DSC)、凝胶渗透色谱法(GPC)和核磁共振(NMR)光谱来表征。在TA仪器的2920调制差示扫描量热计上，由采用铝样盘和5-10mg重样品，进行DSC测量。样品由室温以10℃/分钟加热至100℃；在以10℃/分钟加热至100℃之后，以30℃/分钟冷却至-40℃。对于GPC，采用具有Millennium 32软件和410折光率检测器的Waters系统。采用THF作为溶剂测量相对于聚苯乙烯标准的分子量。在400MHz NMR光谱仪上采用Varian软件，在氘代氯仿内得到质子NMR。
实施例1包含单油酰甘油酯和马来酸酐的聚合物的合成将142.6克单油酰甘油加至干燥250毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且通入氮气保护。将烧瓶加热至140℃，加入39.2克马来酸酐。温度升至190℃并保持3小时。3小时之后，从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量1383，重均分子量6435。
实施例2包含单油酰甘油酯和马来酸酐及5摩尔百分比的PEG400的聚合物的合成。
将40.1克单油酰甘油和5.00克PEG400加入干燥的100毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且通入氮气保护。油浴温度升至140℃。一旦升至140℃，加入12.2克马来酸酐。温度升至180℃并在180℃保持7小时。从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量1122，重均分子量5647。
实施例3包含单油酰甘油酯和马来酸酐及25摩尔百分比PEG400的聚合物的合成。
将17.8克单油酰甘油和20.0克PEG400加入干燥的100毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且通入氮气保护。油浴温度升至140℃。一旦到140℃，加入9.8克马来酸酐。温度升至180℃并在180℃保持7小时。从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量1230，重均分子量4481。
实施例4包含单油酰甘油酯、马来酸酐和45摩尔百分比PEG400的聚合物的合成将3.6克单油酰甘油和36.0克PEG400加入干燥的100毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且通入氮气保护。油浴温度升至140℃。一旦到140℃，加入9.8克马来酸酐。温度升至180℃并在180℃保持7小时。从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量1305，重均分子量3521。
实施例5包含单油酰甘油酯、马来酸酐和5摩尔百分比PEG600的聚合物的合成将32.1克单油酰甘油和6.0克PEG600加入干燥的100毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且通入氮气保护。油浴温度升至140℃。一旦到140℃，加入9.8克马来酸酐。温度升至180℃并在180℃保持7小时。从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量1165，重均分子量5667。
实施例6包含单油酰甘油酯、马来酸酐和10摩尔百分比PEG600的聚合物的合成将28.5克单油酰甘油和12.0克PEG600加入干燥的100毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且通入氮气保护。油浴温度升至140℃。一旦到140℃，加入9.8克马来酸酐。温度升至180℃并在180℃保持7小时。从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量1202，重均分子量3601。
实施例7包含单油酰甘油酯、马来酸酐和20摩尔百分比PEG600的聚合物的合成将21.4克单油酰甘油和24.0克PEG600加入干燥的100毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且通入氮气保护。油浴温度升至140℃。一旦到140℃，加入9.81克马来酸酐。温度升至180℃并在180℃保持7小时。从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量1245，重均分子量3197。
实施例8包含单油酰甘油酯、马来酸酐和40摩尔百分比PEG600的聚合物的合成将5.9克单油酰甘油和40.0克PEG600加入干燥的100毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且通入氮气保护。油浴温度升至140℃。一旦到140℃，加入8.2克马来酸酐。温度升至180℃并在180℃保持7小时。从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量1455，重均分子量3692。
实施例9包含单油酰甘油酯、马来酸酐和10摩尔百分比PEG1000的聚合物的合成将89.1克单油酰甘油和62.5克PEG1000加入干燥的250毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且施加氮气保护。油浴温度升至140℃。一旦到140℃，加入30.6克马来酸酐。温度升至180℃并在180℃保持7小时。从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量1474，重均分子量4112。
实施例10包含单油酰甘油酯、琥珀酸酐和25摩尔百分比PEG400的聚合物的合成将49.0克单油酰甘油和50.0克PEG400加入干燥的250毫升单颈圆底烧瓶。加入搅拌棒且加上氮气导管。反应烧瓶置于室温油浴内并且通入氮气保护。油浴温度升至140℃。一旦到140℃，加入25.0克马来酸酐。温度升至180℃并在180℃保持24小时。从油浴中取出烧瓶，冷却至室温。聚合物是浅黄色、粘稠液体。
GPC测量确定数均分子量948，重均分子量2276。
实施例11含单油酰甘油酯、琥珀酸酐和25摩尔百分比PEG400的聚合物的丙烯酸酯封端将25.3克的实施例10描述的聚合物，75毫升二氯甲烷，和4.0克三乙胺加入三颈300毫升圆底烧瓶中，并安装具有聚四氟乙烯浆的玻璃搅拌器，隔板，N2入口/出口针，和温度计。同时，在手套箱中，将3.6克丙烯酰氯称量入注射器，并将针用橡皮塞塞住。二氯甲烷溶液采用湿冰/NaCl雪水浴在搅拌下骤冷至0℃。逐滴加入丙烯酰氯同时温度保持在2和7℃之间。除去雪水浴，将淡黄色悬浮液缓慢升温至室温。将2毫升乙醇加入该溶液，并搅拌1小时以与任何过量丙烯酰氯反应。停止搅拌且塞住反应烧瓶并在冰箱中贮藏过液。
三乙胺盐酸盐通过真空过滤除去，滤饼以25毫升冷二氯甲烷洗涤两次。滤饼加至配衡铝盘且室温下真空干燥至恒重。二氯甲烷溶液转移入500mL分液漏斗，并以相等体积的1.0M HCl洗涤两次，以相等体积的盐水洗涤两次。有机层在硫酸镁上干燥。在硅藻土上通过真空过滤除去硫酸镁，二氯甲烷通过旋转蒸发除去。将油冷却至室温，在真空烘箱中于80℃真空干燥至恒重。
实施例12含单油酰甘油酯、马来酸酐和PEG的聚合物的热固化称取按实施例3的方法合成的含单油酰甘油酯、马来酸酐和PEG400(25mol％)的聚合物2克，1克PEG二丙烯酸酯(Mn＝575)置入闪烁管。向其中加入1克含抗坏血酸(0.1M)和过硫酸铵(0.1M)的溶液。搅拌溶液，倾入铝盘中，并在60℃于氮气保护下固化得到交联的水凝胶。
实施例13以丙烯酸酯封端的单油酰甘油酯、琥珀酸酐和PEG共聚物的光固化称取按照实施例10的方法合成的丙烯酸酯封端的单油酰甘油酯、琥珀酸酐和PEG400(25mol％)聚合物0.75克，0.75克PEG二丙烯酸酯(Mn＝575)置入闪烁管。向其中加入5毫升含三乙醇胺(0.1M)、乙基曙红(0.05mM)和乙烯基吡咯烷酮(0.1％)的溶液。搅拌溶液，倾入铝盘中，并采用可见光(514nm，具有光导纤维的氙光源)固化得到交联的水凝胶。
权利要求
1.一种组合物，包括合成的、生物可降解的、生物相容的聚合物，它包括多元酸或其衍生物、单酸甘油酯、和亲水性多元醇的反应产物，所述聚合物具有至少一个可交联区。
2.权利要求1的组合物，其中所述多元酸或其衍生物选自由琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰卤组成的组。
3.权利要求1的组合物，其中所述单酸甘油酯选自由单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油组成的组。
4.权利要求3的组合物，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
5.权利要求3的组合物，其中所述多元酸是马来酸酐。
6.权利要求1的组合物，其中所述可交联区包括不饱和多元酸。
7.权利要求6的组合物，其中所述不饱和多元酸选自由富马酸、马来酸、柠康酸和衣康酸组成的组。
8.权利要求1的组合物，其中所述可交联区包括多官能多元酸或亲水性多元醇。
9.权利要求8的组合物，其中所述多官能多元酸或亲水性多元醇选自由苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甘油、聚甘油、糖和糖醇组成的组。
10.权利要求1的组合物，其中所述可交联区包括可交联的端基。
11.权利要求10的组合物，其中所述可交联端基选自由丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯和低聚甲丙烯酸酯组成的组。
12.权利要求1的组合物，其中所述共聚物包括所述单酸甘油酯、所述亲水性多元醇，和至少两种所述多元酸或其衍生物的反应产物，多元酸或其衍生物选自由琥珀酸、柠康酸、衣康酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐组成的组。
13.权利要求1的组合物，其中所述共聚物包括多元酸或其衍生物，和至少两种单酸甘油酯的反应产物，单酸甘油酯选自由单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油组成的组。
14.权利要求1的组合物，进一步包括由单体制备的脂肪族聚酯，单体选自由乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、、内消旋-丙交酯、外消旋-丙交酯、ε-己内酯、碳酸亚丙酯、p-dioxanone、1，4-dioxanone、1，4-dioxepan-2-one和1，5-dioxepan-2-one和它们取代的衍生物组成的组。
15.权利要求1的组合物，进一步包括有效量的生物活性剂。
16.权利要求15的组合物，其中所述生物活性剂选自由抗感染料；镇痛剂；食欲抑制剂；抗寄生虫剂；抗风湿剂，平喘剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗利尿剂；抗腹泻剂；抗组胺剂；消炎剂；抗偏头痛制剂；止吐剂；抗肿瘤剂；抗帕金森氏综合症药物；止痒剂；抗精神病药；解热剂；解痉剂；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；钙通道阻滞剂和β-阻滞剂，抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张药；中枢神经系统刺激剂；减充血剂；激素，类固醇，安眠药；免疫抑制药；肌肉松弛药；抗副交感神经药；精神刺激药；镇静剂；安定药；天然衍生的或基因工程的蛋白质，多糖，糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸；抗体；抗原；胆碱能药；化学治疗药物；止血剂；凝块溶解剂；放射剂；以及囊肿固定剂组成的组。
17.权利要求16的组合物，其中所述生物活性剂是risperidone。
18.权利要求16的组合物，其中所述生物活性剂是红细胞生成素。
19.权利要求16的组合物，其中所述生物活性剂是雷帕霉素。
20.权利要求1的组合物，其包括水凝胶，所述水凝胶包括所述聚合物和形成所述水凝胶有效量的水。
21.权利要求20的水凝胶，其中所述多元酸或其衍生物选自由琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰卤组成的组。
22.权利要求20的水凝胶，其中所述单酸甘油酯选自由单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油组成的组。
23.权利要求22的水凝胶，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
24.权利要求22的水凝胶，其中所述多元酸是马来酸酐。
25.权利要求1的组合物，其包括涂层，所述涂层包括所述聚合物和提供所述涂层有效量的适合的溶剂。
26.合成聚合物，包括以下物质的反应产物多元酸或其衍生物；单酸甘油酯；和亲水性多元醇；所述聚合物具有至少一个可交联区。
27.权利要求26的聚合物，其中所述多元酸或其衍生物选自由琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰卤组成的组。
28.权利要求26的聚合物，其中所述单酸甘油酯选自由单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油组成的组。
29.权利要求28的聚合物，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
30.权利要求28的聚合物，其中所述多元酸是马来酸酐。
31.权利要求26的聚合物，其中所述可交联区包括不饱和多元酸。
32.权利要求31的聚合物，其中所述不饱和多元酸选自由富马酸、马来酸、柠康酸和衣康酸组成的组。
33.权利要求26的聚合物，其中所述可交联区包括多官能多元酸或亲水性多元醇。
34.权利要求33的聚合物，其中所述多官能多元酸或亲水性多元醇选自由苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甘油、聚甘油、糖和糖醇组成的组。
35.权利要求26的聚合物，其中所述可交联区包括可交联的端基。
36.权利要求35的聚合物，其中所述可交联端基选自由丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯和低聚甲丙烯酸酯组成的组。
37.权利要求36的聚合物，其中所述共聚物包括所述单酸甘油酯、所述亲水性多元醇和至少两种所述多元酸或其衍生物的反应产物，多元酸或其衍生物选自由琥珀酸、柠康酸、衣康酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐组成的组。
38.权利要求36的聚合物，其中所述共聚物包括多元酸或其衍生物，和至少两种单酸甘油酯的反应产物，单酸甘油酯选自由单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油组成的组。
39.包含涂层的医学器件，所述涂层包括合成的聚合物，它包括多元酸或其衍生物，单酸甘油酯，和亲水性多元醇的反应产物；和用于所述聚合物的适当的溶剂，其中所述聚合物包括至少一个可交联区。
40.权利要求39的医学器件，其中所述多元酸或其衍生物选自由琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、柠康酸、衣康酸、马来酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰卤组成的组。
41.权利要求39的医学器件，其中所述单酸甘油酯选自由单硬脂酰甘油、单棕榈酰甘油、单肉豆蔻酰甘油、单己酰甘油、单癸酰甘油、单月桂酰甘油、单亚油酰甘油和单油酰甘油组成的组。
42.权利要求40的医学器件，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
43.权利要求40的医学器件，其中所述多元酸是马来酸酐。
44.权利要求39的医学器件，其中所述可交联区包括不饱和多元酸。
45.权利要求44的医学器件，其中所述不饱和多元酸选自由富马酸、马米酸、柠康酸和衣康酸组成的组。
46.权利要求39的医学器件，其中所述可交联区包括多官能多元酸或亲水性多元醇。
47.权利要求46的医学器件，其中所述多官能多元酸或亲水性多元醇选自由苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甘油、聚甘油、糖和糖醇组成的组。
48.权利要求39的医学器件，其中所述可交联区包括可交联端基。
49.权利要求48的医学器件，其中所述可交联端基选自由丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯和低聚甲丙烯酸酯组成的组。
50.权利要求1的医学器件，进一步包括有效量的生物活性剂。
51.权利要求39的医学器件，进一步包括由单体制备的脂肪族聚酯，单体选自由乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋-丙交酯、外消旋-丙交酯、ε-己内酯、碳酸亚丙酯、p-dioxanone、1，4-dioxanone、1，4-dioxepan-2-one和1，5-dioxepan-2-one和它们取代的衍生物组成的组。
52.权利要求39的医学器件，选自由缝合线、网线、组织修复支架、矫形针、夹子、钩环、薄片、泡沫、锚凹、螺丝钉、板、薄膜、缝合关节夹、钉、夹具、钩、钮、揿钮、爪、内窥镜装置、骨骼替代物、假体、子宫内装置、斯腾特氏固定模、移植物、椎骨板、适于肾脏和心肺机的体外管和人造皮肤。
全文摘要
本发明涉及合成、生物可降解的、可生物相容的聚合物，它是多元酸或其衍生物，单酸甘油酯和亲水性多元醇的反应产物，其中该聚合物含有可交联区，并公开了医学器件和组合物。
文档编号A61L27/58GK1524903SQ20031012495
公开日2004年9月1日 申请日期2003年12月19日 优先权日2002年12月20日
发明者A·纳坦, A 纳坦 申请人:伊西康公司