专利名称：一种水飞蓟宾的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种水飞蓟宾的药用组合物及其制备方法。
背景技术：
水飞蓟为菊科植物原产于南欧及北非，民间用于治疗肝脏疾病。1968年Wagner等从中提取出一种黄酮类化台物1命名为水飞蓟素(Sily marin)，现已证明水飞蓟素的主要成分为水飞蓟宾(Silybin，Sil)，还有少量水飞蓟宾的同分异构体水飞蓟宁(Silydianin)和水飞蓟亭(Silychristinin)，实验表明，水飞蓟宾具有多种药理作用，简述如下。
保肝作用水飞蓟宾可以对抗多种毒物及药物对肝脏的损害作用。如Sil可以减轻四氯化碳对肝脏的毒性作用。至于保肝作用机理，有研究认为Sil可以掺合入微粒体亲疏水双层中，影响酰链的迭合，从而影响膜的结构，增强生物膜对许多化合物的抵抗力。
对血细胞的影响水飞蓟宾在10-8-10-6mol/L浓度时能增强红细胞对渗透压的抵抗力，并可对抗脂质过氧化所致的红细胞及血小板溶解。
抗脂质过氧化作用水飞蓟宾可以抑制肝细胞线粒体及微粒体的脂质过氧化。它是一个很强的自由基清除剂，其抗氧化强度是α-生育酚的10倍。
降脂作用Blasovic等以高胆固醇饮食喂养大鼠8天，后5天加服Sil25mg/kg/天，发现微粒体总脂、总胆固醇、甘油三酯均下降。以Sil600mg/kg/天喂养高脂血症的大鼠，10-20天后血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇与极低密度脂蛋白胆固醇均降低，并可增加高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、HDL2-Cb对HDL3-C则无影响。
对心血管系统的影响水飞蓟宾对心脏具有负性肌力及负性频率作用。Vogel等以30mg/kg给狗或大鼠静脉注射，发现可以引起心动过缓及低血压。
对花生四烯酸代谢的影响脂氧合酶为花生四烯酸代谢旁路的酶之一，该旁路的代谢产物可能参与炎症反应，而水飞蓟宾可以抑制此酶。林爱友等将离体猪脑基底动脉与消炎痛、花生四烯酸、calcimycin一起培养，能产生具有生物活性的白三烯。加入Sil后，白三烯释放显著减少。
借助现代药理学研究手段我们可以看出，水飞蓟宾不仅具有传统意义上的保护肝脏的作用，而且对心血管及其他方面也具有良好的作用。
由于水飞蓟宾难溶于水和一般有机溶剂，口服吸收差，生物利用度低，从而影响了其临床疗效。国内外正积极开发研制其复合物，或是改善其口服生物利用度，或是研制其注射剂，以增加疗效，扩大应用范围。
目前有报道的水飞蓟宾复合物有，水飞蓟宾-葡甲胺盐(silybin-N-methyl-glucamine)、水飞蓟宾-邻苯二甲酸单酯钠盐(Silybin-phthalic acid monoester sodium salt)、水飞蓟宾-二偏琥珀酸酯钠盐(silybin-dihemisuccimate sodium salt)、水飞蓟宾-环糊精(silybin-β-cyclodextrins)、水飞蓟宾-磷脂酰胆碱复盐(silybin-phosphatidylcholine)等。
其中，水飞蓟宾-磷脂酰胆碱复盐又称IdB1016，是由意大利Imverni della beffa公司开发生产的脂溶性制剂。与其他的水飞蓟宾复合物相比，IdB1016具有很高的亲脂性，吸收快等特点。但纯品卵磷脂制备非常困难，价格昂贵，且不稳定，因此不仅使得其制备成本大大增加，而且性质也很不稳定。临床上非常需要一种制备成本低廉、性质相对稳定的水飞蓟宾-卵磷脂复合物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种优质廉价的水飞蓟宾制剂。
本发明的另一目的在于提供了这种含有水飞蓟宾制剂的制备方法。
本发明通过以下方案予以实施a.取适量的水飞蓟宾和磷脂；
b.将上述水飞蓟宾和磷脂溶解到有机溶剂中，加热回流使溶液澄清；c.上述溶液减压浓缩至一定体积，继续干燥，得到水飞蓟宾-磷脂复合物；d.干燥上述固体分散物，加入辅料，制成制剂。
其中，上述方法涉及的磷酯包括卵磷脂、大豆磷脂以及注射用大豆磷脂和口服大豆磷脂等，出于降低生产成本和药物本身的治疗效果出发，优选口服大豆磷脂；步骤a中的磷脂为市售口服大豆卵磷脂，水飞蓟宾和口服大豆卵磷脂的比例为1∶1～4，最佳比例为1∶1.85，水飞蓟宾采用提取法制备，包括热回流法和超声波提取法等，但并不限于这些方法；步骤b中的有机溶剂可以是氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮，优选溶剂为乙醇；加热回流时间为0.5～1.5小时，最佳时间为1小时；步骤c中减压浓缩的体积为5％～15％，优选10％；干燥方式包括低温减压干燥、流化床干燥等，其中，减压浓缩温度为60～80℃，最佳温度为70℃；继续干燥温度为30-50℃，优选40℃；步骤d中的水飞蓟宾固体分散物可以制成任意一种药剂学上可以接受的剂型。
本发明与现有技术相比具有生产成本低、工艺稳定等优点。现有技术将水飞蓟宾与卵磷脂制成复合物，但纯品卵磷脂价格昂贵，且性质不稳定。在实验中，发明人发现采用国产口服大豆卵磷脂与水飞蓟宾共溶后，制成的固体分散物，其脂溶性增加，满足了工艺的同时，降低了生产成本，使更多患者受益。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1水飞蓟宾的制备取水飞蓟种子一定量，粉碎后置索氏提取器中用乙酸乙酯提取20小时，提取液在旋转蒸发器中浓缩，回收溶剂，得棕黄色浸膏.用石油醚洗涤表面油脂，得膏状水飞蓟宾粗品。再经脱脂、重结晶、干燥，得水飞蓟宾350g。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，口服大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，滑石粉500g；
b.将上述水飞蓟宾以及口服大豆卵磷脂加入15000ml无水乙醇中，加热回流1小时使得溶液澄清；c.于70℃减压浓缩至1500ml，40℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成胶囊10000粒。
实施例2水飞蓟宾的制备同实施例1。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，口服大豆卵磷脂350g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及口服大豆卵磷脂加入15000ml无水乙醇中，加热回流1小时使得溶液澄清；c.于70℃减压浓缩至1500ml，40℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成胶囊10000粒。
实施例3水飞蓟宾的制备同实施例1。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，口服大豆卵磷脂1400g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及口服大豆卵磷脂加入15000ml无水乙醇中，加热回流1小时使得溶液澄清；c.于70℃减压浓缩至1500ml，40℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成胶囊10000粒。
实施例4
水飞蓟宾的制备取水飞蓟种子，粉碎后加乙酸乙酯超声波提取三次，合并滤液，将滤液用旋转蒸发器浓缩，回收溶剂，得棕黄色浸膏，精致，得水飞蓟宾350g。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，口服大豆卵磷脂1400g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及口服大豆卵磷脂加入15000ml无水乙醇中，加热回流1小时使得溶液澄清；c.于70℃减压浓缩至1500ml，40℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成胶囊10000粒。
实施例5水飞蓟宾的制备同实施例4。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，口服大豆卵磷脂1050g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及口服大豆卵磷脂加入15000ml无水乙醇中，加热回流0.5小时使得溶液澄清；c.于70℃减压浓缩至1500ml，40℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成胶囊10000粒。
实施例6水飞蓟宾的制备同实施例4。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，口服大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，.滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及口服大豆卵磷脂加入15000ml丙酮中，加热回流1.5小时使得溶液澄清；c.于60℃减压浓缩至750ml，40℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成胶囊10000粒。
实施例7水飞蓟宾的制备同实施例4。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，注射用大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及注射用大豆卵磷脂加入15000ml乙酸乙酯中，加热回流1小时使得溶液澄清；c.于80℃减压浓缩至2250ml，30℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成胶囊10000粒。
实施例8水飞蓟宾的制备同实施例4。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，注射用大豆卵磷脂650g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及注射用大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加热回流1小时使得溶液澄清；c.于75℃减压浓缩至1500ml，50℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成胶囊10000粒。
实施例9水飞蓟宾的制备同实施例4。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，注射用大豆卵磷脂1050g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及注射用大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加热回流1小时使得溶液澄清；c.于75℃减压浓缩至1500ml，50℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成胶囊10000粒。
实施例10水飞蓟宾的制备同实施例4。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，口服大豆卵磷脂700g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及口服大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加热回流1小时使得溶液澄清；c.于75℃减压浓缩至1500ml，50℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成片剂10000粒。
实施例11水飞蓟宾的制备同实施例4。
产品的制备a.取水飞蓟宾350g，口服大豆卵磷脂1400g，乳糖1000g，滑石粉500g；b.将上述水飞蓟宾以及口服大豆卵磷脂加入15000ml甲醇中，加热回流1小时使得溶液澄清；c.于75℃减压浓缩至1500ml，50℃下继续干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.将步骤c中得到的水飞蓟宾-卵磷脂分散物，与预先干燥好的辅料混合，制成片剂10000粒。
权利要求
1.一种含有水飞蓟宾的药用组合物，包括水飞蓟宾和磷脂，其重量比为1∶1～4。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述的重量比例为1∶1.85。
3.权利要求1或2的药用组合物，其中的磷脂选自卵磷脂、豆磷脂、注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂。
4.一种含有水飞蓟宾的药用组合物的制备方法，由下列步骤组成a.取适量的水飞蓟宾和磷脂；b.将上述水飞蓟宾和磷脂溶解到有机溶剂中，加热回流使溶液澄清；c.上述溶解减压浓缩至一定体积，干燥，得到水飞蓟宾-卵磷脂分散物；d.干燥上述固体分散物，加入辅料，制成制剂。
5.权利要求4的方法，其中的磷脂选自卵磷脂、豆磷脂、注射用大豆磷脂、口服大豆磷脂。
6.权利要求4或5的方法，其中步骤a中所述的水飞蓟宾和磷脂的重量比为1∶1～4。
7.权利要求4的方法，其中步骤b中所述的有机溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮，加热回流时间为0.5～1.5小时。
8.权利要求4或7的方法，其中步骤b中所述的有机溶剂为乙醇，加热时间为1小时。
9.权利要求4的方法，其中步骤c中所述的浓缩的体积为5％～15％；减压浓缩温度为60～80℃，低温真空干燥温度为30-50℃。
10.权利要求3或7所述的方法，其中步骤c中所述的浓缩的体积为10％；减压浓缩温度为70℃；低温真空干燥温度为40℃。
11.权利要求4所述的方法，其中步骤d中的制剂为片剂或胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种含有水飞蓟宾的药用组合物及其制备方法。具体为取水飞蓟宾和磷脂溶解到有机溶剂中，加热回流使溶液澄清，然后将上述溶液减压浓缩至一定体积，得到卵磷脂分散物，干燥，制成制剂。
文档编号A61K9/20GK1714786SQ200410019830
公开日2006年1月4日 申请日期2004年6月30日 优先权日2004年6月30日
发明者任晓文, 章顺楠, 刘金平, 潘勤, 杨健会, 张洪坡 申请人:天津天士力制药股份有限公司