专利名称：预防或治疗子宫内生长迟缓和妊娠毒血症的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防或治疗子宫内生长迟缓和妊娠中毒的药学组合物。
背景技术：
子宫内生长迟缓(IUGR)被定义为一种胎儿生长被延迟或阻止的状态而且胎儿的实际生长相比于妊娠阶段的自然和潜在的生长要慢。该情况由胎儿的，胎盘的和母体的因素造成，并且这三个因素在大多数情况下同时存在。导致IUGR的具体原因包括胎儿染色体畸变，子宫内感染和代谢异常，这些会导致对称型的IUGR，即可观察到胎儿的头，身高和躯干有同样程度的生长迟缓。其它导致IUGR的具体原因包括母体并发症(例如，妊娠中毒和慢性真病(chronicreal diseases))，和由胎盘或脐异常导致的子宫胎盘循环紊乱。这些会导致不对称型的IUGR，即头和身高的发育在正常范围以内，而躯干生长延迟(例如，见参考文献1)。
妊娠中毒是导致IUGR的原因之一，同时对母亲也是一个危险因素。在一些情况下会出现蛋白尿和血脂升高并造成高脂血症(例如，见参考文献2和3)。
一般用诸如卧床休息，母亲吸氧和液体疗法(fluid therapy)治疗IUGR。使用盐酸羟苄羟麻黄碱(子宫收缩抑制剂)，幼牛血清(胎盘功能促进剂)，茶碱和人类抗凝血酶-III制剂进行药物治疗。然而，这些药物的作用还未得到确认(例如，见参考文献1，4到7)。针对妊娠中毒的基本治疗方案包括早期检测和改善母体和子宫胎盘循环，并且仅仅在情况严重时才使用像抗高血压药这类的药物(例如，见参考文献2)。迄今为止，还没有一种有确切疗效的用于治疗IUGR和妊娠中毒的药物，迫切需要这些药物的早日开发。
有以下结构式的苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物和其药学可接受的盐具有选择性β2-肾上腺素受体促进活性，并可用作预防有先兆流产或早产药物，支气管扩张药和缓解疼痛或促进尿石病的结石排出的药物(见参考文献8)。
然而，这些化合物对IUGR和妊娠中毒中的胎儿体重降低，胎儿血流郁滞性肢端坏疽，和母体尿蛋白与血浆甘油三酯水平上升的作用还未见报道。还完全未知这些化合物可用作预防或治疗IUGR或妊娠中毒的药物。
本发明的目的在于提供一种预防或治疗子宫内生长迟缓和妊娠中毒的药物，它可显著改善胎儿体重降低，母体尿蛋白水平升高等状况。
参考文献1Yasushiro Kusanagi等，Perinatal Medicine，2001，Vol.31，号外，pp.328-329参考文献2Yukio Takasu，Etsuro Ogata编，[Today’sTherapy]，2002，Igaku-Shion出版，p.808参考文献3Masato Mochizuki ，PerinatalMedicine，2003，Vol.33.No.12，pp.1457-1465参考文献4PubMed摘要，Gulmezoglu AM等，[Cochrane DatabaseSyst.Rev.]，2001，Vol.4参考文献5Tetsuya Kumazawa等，Acta Obstet GynecolJpn，1995，Vol.47，No.9，pp.939-945参考文献6Caberol.等，[J.Periant.Med.]，1998，Vol.16，No.5-6，pp.453-458参考文献7日本专利公开No.H8-295635参考文献8WO97/3002
发明内容发明人为解决上述问题进行了认真的研究，发现有上述结构式(I)的苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物和其药学可接受的盐有显著改善胎儿体重降低，胎儿血流郁滞性肢端坏疽，和母体尿蛋白与血浆甘油三酯水平上升的作用，并且它们对心脏的作用极其微弱。因此，它们可用作预防或治疗子宫内生长迟缓和妊娠中毒的有用的药物，从而也构成了本发明的基础。
即，本发明涉及[1]一种用于预防或治疗子宫内生长迟缓和妊娠中毒的药物，它包含具有以下结构式的苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物或其药学可接受的盐作为其活性成份； [2]如上述[1]所述用于预防或治疗的药物，其中活性成份是具有以下结构式的化合物； [3]如上述[1]或[2]所述用于预防或治疗的药物，其中所治疗的疾病是不对称型子宫内生长迟缓；[4]如上述[1]或[2]所述用于预防或治疗的药物，其中所治疗的疾病是妊娠中毒相关性高脂血症。
更确切地说，本发明证实了结构式(Ia)化合物在用N-硝基-L-精氨酸甲酯(以下称为L-NAME)诱导的大鼠子宫内生长迟缓模型中具有惊人的效果。
即，证实了与对照组相比，该化合物显著改善胎儿体重降低。此外，同时还证实了该化合物在有效剂量时只对心脏带来轻微的负担，并改善了母鼠因心悸带来的焦虑等状况。因此，上述结构式(I)化合物或其药学可接受的盐对胎儿和母鼠均有显著的活性并且是极其有用的预防或治疗子宫内生长迟缓的药物。
更进一步的是，本发明证实了结构式(Ia)化合物在大鼠L-NAME诱导妊娠中毒模型中有惊人的效果。
即，证实了与对照组相比，该化合物显著改善胎儿血流郁滞性肢端坏疽。此外，也证实了与对照组相比，该化合物显著改善母体尿蛋白与血浆甘油三酯水平上升。因此，上述结构式(I)化合物和其药学可接受的盐对胎儿和母鼠均有优秀的活性并且是极其有用的预防或治疗子宫内生长迟缓的药物。
由于上述原因，极其适用于预防或治疗子宫内生长迟缓或妊娠中毒的药学组合物可以这样制备将上述结构式(I)苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物或其药学可接受的盐作为其活性成份，并按照通常的方法配制。在作为活性成份的结构式(I)苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物中，优选结构式(Ia)所示的硫酸盐化合物。此外，所述药物尤其适用于作为子宫内生长迟缓的临床状态之一的不对称型子宫内生长迟缓。就妊娠中毒而言，尤其适用于母体尿蛋白和血浆甘油三酯水平上升之类临床状态，例如，妊娠中毒相关性高血脂症。
本发明中，作为本发明药物组合物中活性成份的结构式(I)所示苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物可按照例如参考文献1或[Chem.Pharm.Bull.]，2001，Vol.49，No.8，pp.1018-1023中的方法来制备。此外，无机酸的酸加成盐，有机酸的酸加成盐和无机碱的盐均可作为其药学可接受的盐。其中，无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等；有机酸包括蚁酸，乙酸，甲磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸，丙酸，柠檬酸，琥珀酸，酒石酸，富马酸，丁酸，草酸，丙二酸，马来酸，乳酸，苹果酸，碳酸，谷氨酸，天冬氨酸等；无机碱的盐包括钠盐，钾盐等。这样的盐可由上述结构式(I)苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物按通常的方法方便地制备。
当把本发明的药学组合物用于实际治疗时，它们可用各种剂型由口服或非肠道给药。粉末，细粒，丸剂，药片，胶囊，无水糖浆等均是为口服剂型的例子。注射液，粘贴型制剂(adhesive preparation)等均是非肠道给药剂型的例子。
这些药学组合物的制备可以通过将活性成份与一种合适的药学添加剂(例如，赋形剂，分解剂，黏合剂，润滑剂等)混合，或加热溶解于适当量的纯水中并与任选的合适的药学添加剂(例如，助溶剂，防腐剂，稳定剂，缓冲液，等渗剂等)混合，然后按照常规方法配制。
例如，如果需要，药片可这样配制将活性成份与合适的稀释剂，分解剂，黏合剂，助流剂等混合，并按照常规的方法将混合物压片。如果进一步需要，药片还可以适当地包裹，做成膜衣片，糖衣片，肠衣片等。
例如，如果需要，胶囊可这样配制将活性成份与合适的稀释剂，助流剂等充分混合，或按照常规的方法配制成颗粒或细粉末，然后将组合物注入合适的胶囊中。
注射液的配制方法是，通过加热将活性成份溶解于适当量的纯水中，并视需要与合适的药学添加剂(例如，助溶剂，防腐剂，稳定剂，缓冲液，等渗剂等)混合，然后彻底溶解。
活性成份的剂量取决于每个病人的年龄，体重和症状程度。如口服的话其范围大约在成年人每天1到500μg，如非肠道给药的话其范围大约在成年人每天1到100μg，并且每天的剂量可以分成一到几次服用。
具体实施例方式
本发明以下列测试实施例进一步详细说明。然而，本发明并不限于此。
测试实施例1确认对IUGR的效果以下的IUGR模型按照Yallampalli等人所著(Am J Obstet Gynecol，vol.1691316-1320，1993)的方法建立。妊娠第17天的大鼠用乙醚麻醉。然后，在对照组中，将其头的后部切开约10mm植入一个注满L-NAME的渗透压泵；在普通组以同样的方式植入一个注满生理盐水而非L-NAME的渗透压泵。在测试组中，除了上述的泵，还要植入注满双(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(2-羟乙基)苯基]乙基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺)单硫酸盐(即上述结构式(Ia)化合物)的渗透压泵。在妊娠第20天时，母鼠用乙醚麻醉，取出胎儿称重。在妊娠第17天和20天乙醚麻醉前测量母体的血压。统计学分析用F-测试法比较对照组和普通组或与测试组的方差。当方差相等时，进行不成对(unpaired)t-测试。当方差不等时，进行Welch测试。
将双(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(2-羟乙基)苯基]乙基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺)硫酸盐溶解在生理盐水中，给动物插入一个剂量为50μg/天的渗透压泵；将L-NAME溶解在生理盐水中制成50mg/ml用于灌注，并插入一个剂量为12mg/天的渗透压泵。
测试化合物对胎儿体重的作用的试验结果见表1。结果显示上述结构式(Ia)化合物可显著改善IUGR相关性胎儿体重降低。
表中“*”表示与普通组相比有P＜0.05的显著差别。
测试化合物对母体心脏的作用的试验结果见表2。上述结构式(Ia)化合物给药后，母体血压没变化，这表明该化合物对心脏仅有轻微负担。
测试实施例2确认对妊娠中毒的效果妊娠中毒模型按照以下方法建立。妊娠第17天的大鼠用乙醚麻醉。然后，在对照组中，将其头的后部切开约10mm植入一个注满L-NAME的渗透压泵；在普通组以同样的方式植入一个注满生理盐水而非L-NAME的渗透压泵。在测试组中，除了上述的泵，还要植入注满双(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(2-羟乙基)苯基]乙基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺)单硫酸盐(上述结构式(Ia)化合物)的渗透压泵。在妊娠第20天时，母兽用乙醚麻醉并取出胎儿。检查胎儿血流郁滞性肢端坏疽的严重程度，并测定母体尿蛋白与血浆甘油三酯水平。
将双(2-{[(2S)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(2-羟乙基)苯基]乙基}氨基)-1，2，3，4-四氢萘-7-基]氧基}-N，N-二甲基乙酰胺)单硫酸盐溶解在生理盐水中，并给动物插入一个剂量为200μg/天的渗透压泵；将L-NAME溶解在生理盐水中制成200mg/ml用于灌注，并插入一个剂量为48mg/天的渗透压泵。
测试化合物对胎儿血流郁滞性肢端坏疽的作用的试验结果见表3。结果显示上述结构式(Ia)化合物改善效果显著。
表中“*”表示与普通组相比有P＜0.05的显著差别。表中“#”表示与对照组相比有P＜0.05的显著差别。
测试化合物对母体尿蛋白水平的作用的试验结果见表4。结果显示上述结构式(Ia)化合物可显著改善尿蛋白水平的上升。
表中“#”表示与对照组相比有P＜0.05的显著差别。
测试化合物对母体血浆甘油三酯水平的作用的试验结果见表5。结果显示上述结构式(Ia)化合物可显著改善血浆甘油三酯水平。
表中“#”表示与对照组相比有P＜0.05的显著差别。
产业实用性上述结构式(I)所示苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物及其药学可接受的盐在改善胎儿体重降低，胎儿血流郁滞性肢端坏疽，母体尿蛋白与血浆甘油三酯水平升高和减轻母兽因心悸带来的焦虑方面有显著的作用。因此，含有这些化合物作为其活性成份的药学组合物作为预防或治疗子宫内生长迟缓和妊娠中毒的药物是极其有用的。
权利要求
1.用于预防或治疗子宫内生长迟缓和妊娠中毒的药物，包含以下结构通式表示的苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成份
2.如权利要求1所述的用于预防或治疗的药物，其中活性成份是以下结构式所示的化合物
3.如权利要求1或2所述的用于预防或治疗的药物，其中所治疗的是不对称型的子宫内生长迟缓。
4.如权利要求1或2所述的用于预防或治疗的药物，其中所治疗的是妊娠中毒相关性高脂血症。
全文摘要
本发明提供了用于预防或治疗子宫内生长迟缓和妊娠中毒的药物，它们包含下述结构式(I)所示的苯基乙醇氨基四氢化萘衍生物或其药学可接受的盐(例如，硫酸盐)作为其活性成分。它们在改善胎儿体重降低，胎儿血流郁滞性肢端坏疽，母体尿蛋白与血浆甘油三酯水平升高和减轻母体因心悸带来的焦虑等方面有显著的作用。给药形式包括例如片剂，胶囊，注射液等等。在可以治疗的疾病方面，尤其适用于不对称型的子宫内生长迟缓和妊娠中毒相关性高脂血症。
文档编号A61P3/00GK1741798SQ20048000252
公开日2006年3月1日 申请日期2004年1月19日 优先权日2003年1月22日
发明者小林護, 村田聡, 塚原芳美 申请人:橘生药品工业株式会社