专利名称：一种治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，具体地，是以中药材为原料制备而成的药物组合物，属药物领域。
背景技术：
近年来，随着我国人口步入老龄化社会，各种慢性心力衰竭、低血压、心律失常、心肌炎、肺心病、冠心病等发病率不断增高，这方面药物临床用量也不断增大。然而目前临床上常见品种制备工艺落后，制剂含有大量杂质、稳定性差，制剂质量标准不完善，可控指标少，没有有效成分含量测定指标，加之缺乏原料质量控制技术指标，产品质量控制难度大。
CN1403149A名称为“一种治疗慢性心衰的药物组合物及制备方法”公开了由人参、黄芪等制成的治疗充血性心力衰竭的药物组合物，JP4270214A公开了含有人参和黄芪的洗浴剂；《国家药品标准》中公开了由人参和黄芪等制成的强身胶囊；《中国中医药科技》2004年3月第11卷第2期中公开人参总皂苷、黄芪总皂苷有抗缺血的作用，但是没有公开它们之间的组合及其配比。Anthology of Medcicine 2003年4月第22卷第2期中公开了含有人参的注射液和黄芪注射液联用可治疗老年充血性心力衰竭；由于中药材中成分复杂，以两味药材为原料混合制备成注射剂，可能产生不可预知的药效和毒性，且中药用药的特殊性，药物选择不同，用量不同，服用途径不同，药效不同，至今未见有人参、黄芪为原料及以其活性成分红参总皂苷、黄芪总皂苷合用治疗慢性心力衰竭、低血压的报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，它是由人参、黄芪为原料制备而成的药剂，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂人参5～100份、黄芪0.5～100份。
进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂人参5～100份、黄芪0.5～100份。
更进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂人参10-30份、黄芪10～20份。
其中，人参选用的是人参炮制品——红参。
本发明药物组合物是由红参提取物红参总皂苷与黄芪提取物黄芪总皂苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
其中，所述的红参总皂苷、黄芪总皂苷的重量配比为红参总皂苷5～100份、黄芪总皂苷0.1～20份。
进一步地，所述的红参总皂苷、黄芪总皂苷的重量配比为红参总皂苷40～50份、黄芪总皂苷1～2份。
本发明人通过对几十个不同组合配方进行比较研究，研究结果表明该配方的药理作用最佳，故而确定了此配方比例。依此制成的成品，外型美观，溶解度及稳定性均较好。药理及生化实验研究证明人参皂甙是人参的主要有效成分之一，它可以重现人参粗制剂的全部生理活性。
其中，所述的药剂是口服制剂、注射剂；所述的注射剂是注射液、粉针剂、静滴制剂。
本发明还提供了该药物组合物在制备注射用药、口服用药治疗慢性心力衰竭、低血压的药物中的用途。
本发明还提供了该药物组合物在制备注射用药、口服用药治疗休克的药物中的用途。
人参属于五加科草类植物，《本草纲目》人参能补五脏血脉，益气生血，故为强壮药，能振奋精神。《神农本草经》把人参列为上品，主补五脏、安精神、止惊悸、除邪气、明目、开心益智。中医称人参为补益药，能补充人体所亏损的营养物质。人参对人体生命运动有推动和温煦的作用。黄芪也叫″黄耆″，是著名的补气良药，对人体具有强壮作用。中医认为黄芪性微温，味甘，功能补气升阳，益气固表，托毒生肌，利水退肿，适用于自汗，盗汗，血痹，浮肿，痛疽不溃，内伤劳倦，脾虚泻泄，脱肛及一切气衰血虚之症。
凡能补益人体气血阴阳之不足，以增强抗病能力，消除虚弱证候的药物，称为补虚药，或称补益药。补益即扶正培本。使用补益方药治疗虚证的方法，称为补益法；亦称扶正培本法或扶正培本治则。人参偏于阴而补中，黄芪偏于阳而实表，二药相合，一表一里，一阴一阳，相互为用，共奏扶正补气之功。人参与黄芪均为补虚药，人参皂苷和黄芪皂苷有协同增效的作用。
本发明药物组合物用于注射用药、口服用药，具有免疫增强功效，且药效明确，质量稳定，可控性强，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
图1本发明药物的指纹图谱(3号蜂为S峰)具体实施方式
实施例1 本发明注射剂的制备1、有效部位的制法(1)红参总皂苷红参1000g，粉碎至1-15mm颗粒状物，加5-20升水，煮沸，保温1-4小时，滤过；药渣加5-15升水，煮沸，保温1-4小时，滤过；药渣再加5-15升水，煮沸，保温1小时，滤过，合并滤液，过装有0.5-5kg的大孔吸附树脂柱，吸附完毕，碱洗至流出液无色，水洗至流出液中性，药用乙醇1-6升洗脱，收集洗脱后的乙醇液，减压浓缩至无乙醇，滤过，获透明浅黄色红参提取液，干燥，得红参总人参皂苷。
(2)黄芪皂苷黄芪1000g，粉碎成颗粒状物，加5-15升水，煮沸，保温1-4小时，滤过；药渣加5-15升水，煮沸，保温1-4小时，滤过；药渣再加5-15升水，煮沸，保温1小时，滤过，合并三次滤液，过大孔吸附树脂的层析柱，吸附完毕，碱洗至流出液无色，水洗至流出液中性，50％-95％药用乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩至无乙醇，冷藏静置沉淀黄芪皂苷，滤过，收集沉淀，水洗至近白色，干燥，得黄芪总皂苷。
2、处方红参总皂苷5g黄芪总皂苷0.1g
辅料 10g注射用水 加至500ml3、制法在无菌操作室内称红参总皂苷5g、黄芪总皂苷0.1，置于无菌容器中，加注射用水，搅拌使之溶解，再加入溶有辅料的注射用水，混匀，加水配成500～1000mL溶液，正压条件下通过微孔膜滤器滤过药液，分装于西林瓶中，每瓶装1.1mL或3.3mL，冷冻干燥，在无菌条件下封装即成。
实施例2 本发明药物注射剂的制备红参总皂苷25g黄芪总皂苷5g辅料 150g注射用水 加至1000ml按实施例1的方法制备。
实施例3 本发明药物注射剂的制备红参总皂苷80g黄芪总皂苷2g辅料 120g注射用水 加至800ml按实施例1的方法制备实施例4 本发明口服制剂的制备1、有效部位的制法(1)红参总皂苷红参1000g，粉碎至1-15mm颗粒状物，加5-20升水，煮沸，保温1-4小时，滤过；药渣加5-15升水，煮沸，保1-4小时，滤过；药渣再加5-15升水，煮沸，保温1小时，滤过，合并滤液，过装有0.5-5kg的大孔吸附树脂柱，吸附完毕，碱洗至流出液无色，水洗至流出液中性，药用乙醇1-6升洗脱，收集洗脱后的乙醇液，减压浓缩至无乙醇，滤过，获透明浅黄色红参提取液，干燥，得红参总人参皂苷。
(2)黄芪皂苷黄芪1000g，粉碎成颗粒状物，加5-15升水，煮沸，保温1-4小时，滤过；药渣加5-15升水，煮沸，保温1-4小时，滤过；药渣再加5-15升水，煮沸，保温1小时，滤过，合并三次滤液，过大孔吸附树脂的层析柱，吸附完毕，碱洗至流出液无色，水洗至流出液中性，50％-95％药用乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压浓缩至无乙醇，冷藏静置沉淀黄芪皂苷，滤过，收集沉淀，水洗至近白色，干燥，得黄芪总皂苷。
2、处方红参总皂苷5g黄芪总皂苷0.1g淀粉 适量共制成1000粒3、制法按处方量称取淀粉、红参总皂苷和黄芪总皂苷，用等量递加法充分混合均匀，送检合格后，分装入胶囊，磨光，剔除有黑点等不合格胶囊，磨光，送质检部进行成品检验后包装。
实施例5 本发明药物片剂的制备红参总皂苷25g黄芪总皂苷5g淀粉 适量共制成1000片按实施例4的方法制备颗粒、整粒、压片，即得。
实施例6 本发明药物颗粒剂的制备红参总皂苷20g黄芪总皂苷3g淀粉 适量按实施例4的方法制颗粒，即得。
实施例7 本发明药物口服制剂的制备红参1000g、黄芪1000g，加水提取，用75％乙醇精制，回收乙醇，浓缩，加入淀粉、糊精、制粒、整粒，加入硬脂酸镁，压片，制备得片剂。
实施例8 本发明药物口服制剂的制备红参1000g、黄芪100g，加水提取，用95％乙醇精制，回收乙醇，浓缩，加入淀粉、糊精、制粒、整粒，制备得颗粒剂。
实施例9 本发明药物口服制剂的制备红参1000g、黄芪100g，加水提取，用65％乙醇精制，回收乙醇，浓缩，加入淀粉、糊精、制粒、整粒，制备得颗粒剂。
实施例9本发明药物口服制剂的制备红参50g、黄芪1000g，加水提取，用65％乙醇精制，回收乙醇，浓缩，加入淀粉、糊精、制粒、整粒，制备得颗粒剂。
实施例10 本发明药物口服制剂的制备红参1000g、黄芪5g，加水提取，用65％乙醇精制，回收乙醇，浓缩，加入淀粉、糊精、制粒、整粒，制备得颗粒剂。
实施例11 本发明原料红参的选择依据本发明原料选择红参，因为红参是人参的熟用品，红参和白参有共同成份，红参在蒸制过程中，因为热处理会发生化学反应，成份上发生变化，生成人参及白参不具有的新的成份，即红参特有的生理活性物质G-Rh2，Panaxytriol，maltol等。G-Rh2、Panaxytriol有抑制癌细胞增长的作用，maltol具有抗氧化作用。以下对红参与白参所含人参皂甙成份作一些比较
红参与白参在功效方面没有严格的区别，但在与抑制老化有关的抗氧化活性，改善血液循环效果，对抗癌剂的抗癌活性增大效果，动物生长发育影响等的药理活性，红参较白参优越。红参较白参相比组织致密、坚固、储藏性良好。红参一般有效期限10年，白参2年。而且干后的红参颜色红润，气味浓香。
实施例12 本发明药物质量控制方法本发明药物制剂建立了一套完整的质量控制方法。内容包括性状、鉴别(薄层色谱对照品法)、检查(pH值、热原、不溶性微粒、有关物质、装量差异、无菌)和含量测定(红参总皂苷和黄芪总皂苷)等检查项目。并且还制订了本发明药物的指纹图谱，标准图谱见图1以参照物人参皂苷Re对应的色谱峰(S)的相对保留时间和相对％峰面积为1，计算各指纹峰的相对保留时间和相对％峰面积比值。供试品指纹图谱与质量标准所附的指纹图谱模式标准经计算机模拟相似度计算软件计算，相似度应大于0.9。
以上实施例仅为了对本发明做进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。
以下通过药效学试验证明本发明有益效果。
试验例1 本发明药物原料配比筛选试验通过对小鼠创伤性休克的影响试验，证明该发明的药物的配伍合理。
实验方法取体重20±2g小鼠120只，雌雄各半，分为5组，第一组为对照组，第2、3、4、5、6组为实验组，按照剂量注射每天一次，连续五天，第6组采用灌肠，每日一次，连续10天。末次给药后30分钟，将小鼠双大腿根部用16#橡皮圈缠紧，阻断血液循环4.5小时然后解除结扎，于12、24、48小时分别观察小鼠休克死亡情况，卡方统计各组存活动物数。
实验结束，统计结果，注射用参芪皂苷和参芪皂苷胶囊具有比较好的抗休克作用，存活率与对照组相比有较大的差异。同时说明人参皂苷与黄芪皂苷联合使用具有较好的协同作用比单独使用效果好，并且配方注射用参芪皂苷组(人参皂苷40份，黄芪皂苷1份)比较注射用参芪皂苷组(人参皂苷份2份，黄芪皂苷1份)效果好。选择此种配比比较合适。
详细数据见下表。
注括号内为存活百分率，与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01试验例2 本发明药物抗心力衰竭作用试验注射用本发明药物12.5mg/kg，25mg/kg和50mg/kg均可不同程度的升高MAP和LVSP。低剂量组升高MAP和LVSP作用较弱，中剂量组效果最好，各剂量组给药后早期升高MAP和LVSP效果弱于多巴胺组，但后期，各剂量组升高MAP和LVSP效果却强于多巴胺组，特别是中剂量组，MAP升高在药后40分钟超过多巴胺组，LVSP升高在药后80分钟超过多巴胺组。
注射用本发明药物可改善戊巴比妥钠诱导的心源性休克猫的心脏功能，静脉滴注该药，各剂量均可不同程度的升高±dp/dt max。低剂量组升高±dp/dt max分别达185.0％和148.3％，中剂量组升高±dp/dt max分别达257.7％和218％，高剂量组升高±dp/dt max分别达235.6％和172.3％。中剂量组和高剂量组升高+dp/dt max效果相当，显著高于低剂量组。升高-dp/dt max以中剂量组效果最好。注射用本发明药物各剂量组升高±dp/dt max早期效果弱于多巴胺组，后期却强于多巴胺组。
注射用本发明药物高中低各剂量均不同程度增加肾血流量，早期中剂量强于高剂量，后期高剂量强于中、低剂量。
试验例3 本发明药物抗休克作用试验一、对失血性休克(实验性心力衰竭)猫的保护作用注射用本发明药物升高血压作用显著，而且维持时间较长，约为1小时。对失血性休克猫滴注该药后，10分钟血压开始回升，30分钟升压作用即非常明显，50mg/kg组升压作用可持续至90分钟，MAP较药前最大回升201.1％。中剂量组25mg/kg在药后45-90分钟平均压分别较对照组高14-24mmHg，较药前分别升高145.0-184.8％，显著高于对照组(P＜0.05)，12.5mg/kg组也能升高血压，作用较高、中剂量弱。该药对失血性休克猫心率无明显影响。
二、对肠系膜上动脉夹闭性休克(SMAO)大鼠的保护作用受试物注射用本发明药物对肠系膜上动脉夹闭性休克大鼠有明显的保护作用。该药高、中剂量(20、10mg/kg)能明显延长SMAO大鼠存活时间，比对照组平均延长216、234分钟，合计3个多小时。而且高剂量的注射用本发明药物还能明显提高SMAO大鼠存活率。
三、对创伤性休克小鼠存活率的影响注射用本发明药物能明显提高创伤性休克小鼠的存活率。在创伤性休克小鼠解除结扎24h、48h后，高、中剂量(30、15mg/kg)动物存活率在70-80％之间，明显高于对照组(45％)。
试验例4 本发明药物强心作用试验注射用本发明药物0.1、0.5、2.5mg对离体蟾蜍心脏的心率无明显影响，剂量为0.1、0.5mg时可明显加强离体蟾蜍心脏的心肌收缩力。
试验例5 本发明药物对麻醉犬血流动力学的影响的试验注射用本发明药物30、15、7.5mg/kg在不影响麻醉犬血压、心率的情况下，能明显升高左室内压及左室内压最大上升和最大下降速率，显著增加心输出量及左室作功，提示该药具有增强心脏功能的基本作用。同时还能明显降低冠脉阻力和血管外周阻力，增加冠脉流量，而对耗氧指数无明显影响。
试验例6 本发明药物对非特异免疫功能的影响注射用本发明药物可明显增强小鼠网状内皮系统吞噬活性。与对照组相比，高、中剂量(30、15mg/kg)均能明显提高正常小鼠网状内皮系统吞噬血流中碳粒廓清能力，但不引起肝、脾重量的改变。而且该制剂对增强小鼠体液免疫也有一定作用，高剂量能明显促进小鼠溶血素抗体生成。
试验例7 本发明药物抗应激作用注射用本发明药物可明显延长NaNO2致小鼠缺氧的存活时间，还能明显增强小鼠的耐寒作用。
试验例8 本发明药物对血液流变学的影响注射用本发明药物对抑制大鼠ADP诱导的血小板聚集功能、降低急性血瘀模型大鼠全血还原粘度有一定作用。
以下通过毒理学试验证明本发明药物的安全性。
试验例9 本发明药物急性毒性试验研究一、小鼠尾静脉注射急性毒性试验注射用本发明药物对小鼠尾静脉注射后，主要表现为活动减少，呼吸加快。测其LD50为304.24mg/kg。
二、小鼠腹腔注射急性毒性试验注射用本发明药物对小鼠腹腔注射后，表现为动物活动减少，呼吸加快。测其半数致死量(LD50)为366.54mg/kg。
三、家猫静脉滴注该药急性毒性试验注射用本发明药物家猫静脉滴注后，动物出现活动减少、萎缩、卷怠、食欲降低等症状，药后1小时出现死亡，测其LD50为220.07mg/kg。
四、长期毒性试验研究1、大鼠长期毒性试验大鼠在连续90天腹腔注射注射用本发明药物(50、95、180mg/kg)后，中、低剂量对大鼠生长、血液细胞学、血液生化学、脏器重量及指数、脏器病理组织学等检测指标均无明显影响。高剂量组雄性大鼠体重增长缓慢、肝重指数明显偏高，其肾脏组织的病变发生率及病变程度均较对照组明显偏高，停药30天后上述病理症状均可恢复，提示该药高剂量对动物所产生的毒副反应是可逆的。
2、Beagle犬长期毒性试验注射用本发明药物35、70、140mg/kg，对Beagle犬连续90天静脉滴注，中、低剂量对Beagle犬生长、血液细胞学、血液生化学、心电图、小便常规、脏器重量、脏器病理组织学等均无明显影响。高剂量组3只犬(3/4)与对照组1只犬(1/4)肾脏组织有轻度病理组织学改变即肾小管上皮细胞脱落，但无管型及上皮细胞水肿变性，高剂量肾脏病变发生率(75％)与对照组(25％)相比偏高，停药30天后无上述病理症状，提示该药对Beagle犬的肾脏组织病理学的轻微影响停药后是可恢复的。高剂量组的其它生理、生化指标与对照组比较差异不明显。
上述试验说明，将本发明药物原料红参、黄芪配伍使用，药效明确，作为注射剂安全性高、可控性强，为临床提供了一种新的用药选择。
权利要求
1.一种治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于它是由含有下述重量配比的原料制备而成的药剂人参5～100份、黄芪0.5～100份。
2.根据权利要求1所述的治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂人参5～100份、黄芪0.5～100份。
3.根据权利要求2所述的治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂人参10份、黄芪10份。
4.根据权利要求1、2或3所述的治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于人参可选用人参炮制品红参。
5.根据权利要求4所述的治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于它是由红参提取物红参总皂苷与黄芪提取物黄芪总皂苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
6.根据权利要求5所述的治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于所述的红参总皂苷、黄芪总皂苷的重量配比为红参总皂苷5～100份、黄芪总皂苷0.1～20份。
7.根据权利要求6所述的治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于所述的红参总皂苷、黄芪总皂苷的重量配比为红参总皂苷40～50份、黄芪总皂苷1～2份
8.根据权利要求1～7任一项所述的治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于所述的药剂是口服制剂、注射剂。
9.根据权利要求8所述的治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于所述注射剂是注射液、粉针剂、静滴制剂。
10.根据权利要求8或9所述的治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物的指纹图谱如图1。
11.权利要求1所述的药物组合物在制备注射用药、口服用药治疗慢性心力衰竭、低血压的药物中的用途。
12.权利要求1所述的药物组合物在制备注射用药、口服用药治疗休克的药物中的用途。
13.权利要求1所述的药物组合物在制备注射用药、口服用药的免疫增强的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种治疗慢性心力衰竭、低血压的药物组合物，是由含有人参、黄芪的原料制备而成的药剂。本发明还提供了其有效部位红参总皂苷、黄芪总皂苷为活性成分制备而成的药剂。本发明药物组合物用于注射用药、口服用药，具有较好的抗休克，治疗慢性心力衰竭等心血管疾病和免疫增强功效，且药效明确，质量稳定，可控性强，为临床提供了一种新的选择。
文档编号A61K9/14GK1887307SQ20051002117
公开日2007年1月3日 申请日期2005年6月27日 优先权日2005年6月27日
发明者曾雁鸣, 银海, 孙继林 申请人:成都迪康药物研究所