一种制备心力衰竭药物中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种药物中间体的制备方法，具体设及一种制备慢性屯、衰药物的关键 中间体的方法。
【背景技术】
[0002] AHU377和血管紧张素IIAT1受体括抗剂鄉沙坦W1:1的摩尔比组成LCZ696， LCZ696属于血管紧张素II(AT2)受体和脑啡肤酶（化prilysin)受体双重抑制剂，其降压效 果要优于标准降压药物，是一种新型治疗屯、力衰竭的药物。AHU377是一种前体药物，它可 W转换酶乳沟LBQ657乙醋的活动形式。目前该药里程碑ΙΠ期疗效和安全性超越临床标准 药物依那普利。该药物临床试验中，针对一个双盲二期试验患者的轻度至中度高血压，对其 用于100至400毫克的剂量组合药物，80至320毫克的鄉沙坦，200毫克的neprilysin抑 制剂或安慰剂。组合药物的效果比仅与鄉沙坦等药物效果更为显著，且耐受性良好，无血管 性水肿的报告。AHU377的最主要中间体为N-[(lR)-2-[l，r-联苯]-4-基-1-(?基甲基） 乙基]氨基甲酸叔下醋。朱国良等人在W0 2014032627公开了一种N-[(lR)-2-[l，r-联 苯]-4-基-1-(?基甲基）乙基]氨基甲酸叔下醋的制备方法，合成路线如下：
[0003]
[0004] 该工艺的不足之处在于反应条件较为苛刻，设及到Mitsunobu反应过程需要严格 无氧条件下进行，合成过程也使用到昂贵的DEAD等易燃易爆物；由于DEAD和mitsunobu反 应，此工艺在商业化规模生产过程危险系数很高，需要严格苛刻的操作要求。。
【发明内容】
阳0化]鉴于W上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种制备屯、力衰竭药物中 间体的方法，W克服现有技术中生产方法存在的问题。
[0006] 为了达到上述发明目的及其他目的，本发明是通过W下技术方案实现的：
[0007] 本发明首先公开了一种化合物，所述化合物为叔下基（巧-4-(((叔下基二甲基甲 硅烷）氧基）甲基）-1，2, 3-氧嚷挫-3-簇酸2, 2-二氧化物，其结构式如式A所示：
[0008]
A
[0009] 本发明还公开了一种生产所述式A化合物的方法，包括如下步骤：
[0010] 曰化-丝氨酸甲醋盐酸盐先与B0C酸酢反应，接着与叔下基二甲基氯硅烷反应形成 N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二甲基娃基）丝氨酸甲醋；
[0011]b)N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二甲基娃基）丝氨酸甲醋与棚氨化钢还原形 成叔下基佩-(1-((叔下基二甲基甲娃烷基）氧基）-3-径基丙-2-基）氨基甲酸；
[0012] C)叔下基佩-(1-((叔下基二甲基甲娃烷基）氧基）-3-径基丙-2-基）氨基甲 酸与氯化亚讽反应，再被Ξ水合氯化钉和高舰酸钢氧化形成式A化合物。
[0013] 如无特别说明，上述步骤a)、b)和C)中设及反应要素的特征均采用可现有技术中 技术手段进行。
[0014] 步骤a)中与B0C酸酢的反应中还采用有机碱。所述有机碱用于中和反应过程汇 总产生的酸。如添加Ξ乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基化晚、无机碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨 钢。优选地，采用Ξ乙胺。
[0015] 步骤a)中与B0C酸酢的反应还采用有溶剂。所述的溶剂是有机溶剂，为作为反应 介质的油液。所述溶剂选自乙酸乙醋，四氨巧喃和二氯甲烧中的一种或多种。优选地，所述 溶剂为二氯甲烧。
[0016] 优选地，步骤a)中，所述与B0C酸酢反应的反应溫度为-5~80°C。
[0017] 更优选地，步骤a)中，所述与B0C酸酢反应的反应溫度为10~25°C。
[0018] 更优选地，与B0C酸酢反应结束后，经抽滤、加水分液，有机相洗涂、干燥。
[0019] 与叔下基二甲基氯硅烷的反应还加有有机碱，所述有机碱选自Ξ乙胺、二异丙基 乙胺和咪挫中的一种或多种。优选地，所述有机碱为咪挫。所述有机碱用于中和步骤a)反 应中产生的酸。
[0020] 与叔下基二甲基氯硅烷的反应中还采用有溶剂；溶剂优选为二氯甲烧。
[0021] 与叔下基二甲基氯硅烷的反应中的反应溫度为-5~80°C。优选为-5~5°C。更 优选为〇°c。
[0022] 步骤a)结束后还包括后处理步骤。一般地，所述后处理为采用盐酸泽灭反应，分 液，用二氯甲烧萃取水相，合并有机相，干燥，除去溶剂。
[0023] 步骤b)中，所述反应的反应溫度为-40~10°C。更优选地，反应溫度为0~10°C。
[0024] 步骤b)中反应中还采用有溶剂，所述溶剂选自四氨巧喃、甲醇和乙醇中的一种或 多种。优选地，所述溶剂为乙醇。所述的溶剂为有机溶剂，为作为反应介质的油液。
[0025] 步骤b)中棚氨化钢采用分批加入到反应体系中。
[0026] 更优选地，步骤b)中溶剂选自四氨巧喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。
[0027] 优选地，步骤b)中，反应后还包括后处理工艺。用于分离出产物。如采用萃取、洗 涂、干燥浓缩等工艺。
[0028] 步骤c)中，反应体系中还包括溶剂，所述的溶剂是有机溶剂，为作为反应介质的 油液。更优选地，所述溶剂选自乙酸乙醋、四氨巧喃或二氯甲烧中的一种或几种。更优选地， 所述溶剂为二氯甲烧。
[0029] 步骤C)中，还包括反应后处理工艺。用于分离出目标产物。如采用洗涂、干燥和 分离等后处理技术手段。
[0030] 步骤C)中反应的反应溫度为-50~30°C。
[0031] 步骤C)中与氯化亚讽反应结束后还包括后处理步骤。所述后处理步骤包括加水 泽灭反应，分液，有机相洗涂。
[0032] 在与Ξ水合氯化钉反应前，还包括加入高舰酸钢水溶液的步骤。优选地，所述高舰 酸钢水溶液的浓度为10%。
[0033] 步骤C)中与Ξ水合氯化钉反应的反应溫度为-50~0°C。 W34] 本发明还公开了一种化合物，所述化合物为叔下基佩-(1-([1，1' -联 苯]-4-基）-3-((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）丙-2-基）氨基甲酸，其结构式如式B所 示：
[0035]
巧
[0036] 本发明还公开了一种生产所述式B化合物的方法，包括如下步骤：
[0037] 采用式A化合物与联苯基漠化儀格式试剂在舰化亚铜的催化作用下反应形成式B 化合物。
[0038] 在上述制备式B化合物的方法中，反应体系的反应溫度比室溫较低，一般采 用-80~10°C。优选地，反应溫度为-80~0°C。更优选地，反应溫度为-40~0°C。
[0039] 在上述制备式B化合物的方法中，还采用有溶剂，所述溶剂为无水四氨巧喃。在上 述制备式B化合物的方法中，反应还包括后处理工艺，用于分离出纯净的目标产物。所述后 处理工艺可W包括浓缩和重结晶等技术手段。 W40] 本发明还公开了一种制备叔下基佩-(1-([1，1'-联苯]-4-基）-3-径基 丙-2-基）氨基甲酸的方法，为式B化合物与四下基氣化锭反应。
[0041] 在制备叔下基佩-(1-([1, 1'-联苯]-4-基）-3-径基丙-2-基）氨基甲酸的方 法中，反应体系中还包括有机溶剂，是提供反应介质的油液。优选地，所述有机溶剂为四氨 巧喃。
[0042] 在制备叔下基佩-(1-([1，1'-联苯]-4-基）-3-径基丙-2-基）氨基甲酸的方 法中，反应体系中还包括后处理工艺，用于分离出目标产物。所述后处理工艺包括萃取、洗 涂、干燥和重结晶等技术手段。具体地：反应结束后，反应液用乙酸乙醋稀释，加入水泽灭反 应，分液。水相用乙酸乙醋萃取。合并有机相，用食盐水洗涂。无水硫酸钢干燥，除去溶剂， 得到类白色固体。再用乙酸乙醋和正庚烧重结晶。
[0043] 本发明还公开了所述式A化合物在制备屯、力衰竭药物中间体上的用途。 W44] 所述式A化合物的用途，为采用如权利要求1所述式A化合物制备 (2R，4S)-5-([1，1-联苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋盐酸盐，其包括如下步骤：
[0045] 1)式A化合物叔下基（S)-4-(((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）甲基）-1,2,3-氧 嚷挫-3-簇酸2, 2-二氧化物与联苯基漠化儀格式试剂在舰化亚铜的催化作用下反应形成 如权利要求3中所述式B化合物；
[0046] 。式B化合物与四下基氣化锭反应形成叔下基佩-(1-([1，1' -联 苯]-4-基）-3-径基丙-2-基）氨基甲酸；
[0047]扣叔下基佩-α-([1，1'-联苯]-4-基）-3-径基丙-2-基）氨基甲酸与化晚 Ξ氧化硫反应，然后与乙氧甲酯基亚乙基Ξ苯基麟