治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物及其制备方法，其中药物包括以下原料药材：生黄芪、炒白术、干姜、制水蛭、炒车前子、茯苓、炒枳实、炒葶苈子和生甘草。本发明的有益效果为：根据中医“心脾相关”理论，以温补心脾、行水逐瘀为治则，依中药6类新药制备工艺研制的无糖颗粒剂，与国际公认的西药双克、雅施达治疗组比较，可以明显提高慢性心力衰竭大鼠的LVEF、LVFS，从而明显改善心气虚兼血瘀水肿证大鼠左心室整体与半径收缩功能；可以通过降低BNP血浓度而具有改善心气虚兼血瘀水肿证大鼠左心室负荷之趋势，从而改善心气虚兼血瘀水肿证大鼠左心室舒张功能.具有疗效显著、无毒副作用等优势。
【专利说明】治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药学【技术领域】，尤其涉及一种用于治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物及制备方法。
【背景技术】
[0002]慢性心力衰竭(CHF)亦称充血性心力衰竭，是指慢性心肌病变和心室因长期压力或容量负荷过重，使心肌收缩力减弱，不能维持心排血量的一种临床综合征。治疗心衰的目标不仅是改善症状、提高生活质量，而且针对心肌重构的机制，延缓和防止心肌重构的发展，降低心衰的住院率和死亡率。
[0003]大多数患者有心脏病病史，针对病因治疗将显著改善心衰预后。冠心病、高血压和老年性退行性心瓣膜病是老年心衰患者的主要病因，风湿性心瓣膜病、扩张型心肌病、急性重症心肌炎等病是年轻者心衰的主要原因。收缩性心衰常见病因为冠心病，积极重建血运可防止心衰的发展和恶化；舒张性(或射血分数保留)的慢性心衰常见病因为高血压，控制血压极其重要，否则心衰进展迅速，也可诱发急性心衰。
[0004]祖国医学认为慢性心力衰竭属中医“心悸”、“水肿”等病的范畴，现在称之为“心衰病”。发明人20多年研究证实:慢性心力衰竭中医4种证型均具有不同程度的左心室舒张功能障碍，并且随着心气虚证一兼阴虚证一兼血瘀证一兼水肿血瘀证的演变规律而逐渐加重(Α/E比值逐步增高，具有明显组间差异)；只有心气虚兼血瘀水肿证患者左室射血分数(LVEF)，平均周缘纤维 缩短速度(mVcf)均明显降低具有左心室收缩功能障碍。其病机多因心气亏虚、气血津液运行不畅,最终形成瘀血、水湿互结沉痼之疾,其症状如下:心悸气短，或胸闷憋喘，全身浮肿，胸痛作痛，颈脉显露，胁下积聚；伴有或不伴有痰多体胖，汗出湿冷，四肢厥冷；舌质暗淡或绛紫，苔白滑或厚腻或紫暗，脉沉细或弦紧或滑，甚则脉微欲绝。
[0005]目前，虽然国内外西医指南都确定了以神经内分泌抑制剂(ACEI/ARB)为主的治疗慢性心力衰竭原则，以降低死亡率和住院率，但其仍然不断增长。至今为止，左室射血分数保留的心力衰竭(或左心室舒张功能障碍)机制不明，而且还未出现一种治疗左心室舒张功能障碍的药物。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题在于，提供一种用于治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证(具有左心室收缩衰竭与舒张性心力衰竭)的药物及其制备方法，该药物根据中医“心脾相关”理论，以温补心脾、行水逐瘀为治则，依中药6类新药制备工艺研制的无糖颗粒剂，可以明显改善慢性心力衰竭大鼠的LVEF、LVFS, BNP值；在治疗心气虚兼血瘀水肿证的证候学方面，可以明显改善胸痛、胸闷憋气、胁下痞块、浮肿尿少、形寒肢冷与疲劳乏力。
[0007]为了解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物，其中，包括以下原料药材:生黄芪、炒白术、干姜、制水蛭、炒车前子、茯苓、炒枳实、炒葶苈子和生甘草。[0008]所述药物中各原料药材的重量份数为:生黄芪20-40重量份、炒白术20-40重量份、干姜5-15重量份、制水蛭1-10重量份、炒车前子5-15重量份、茯苓20-40重量份、炒枳实20-40重量份、炒葶苈子20-40重量份和生甘草1-10重量份。
[0009]所述药物中各原料药材的重量份数优选为:生黄芪30重量份、炒白术30重量份、干姜10重量份、制水蛭5重量份、炒车前子10重量份、茯苓30重量份、炒枳实30重量份、炒葶苈子30重量份和生甘草5重量份。
[0010]所述药物中各原料药材的重量份数还可以优选为:生黄芪20重量份、炒白术20重量份、干姜15重量份、制水蛭10重量份、炒车前子15重量份、茯苓20重量份、炒枳实40重量份、炒葶苈子40重量份和生甘草10重量份。
[0011]所述药物中各原料药材的重量份数又可以优选为:生黄芪40重量份、炒白术40重量份、干姜5重量份、制水蛭I重量份、炒车前子15重量份、茯苓40重量份、炒枳实20重量份、炒葶苈子20重量份和生甘草I重量份。
[0012]为了更好的实现上述发明目的，本发明还提供了一种用于治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物的制备方法，所述药物的剂型为颗粒剂时，所述制备方法包括以下步骤:
[0013]步骤一:将所述原料药材按所述比例混合，加相对于混合物8-12倍量的水，煎煮0.5-2小时，过滤，药渣加7-9倍量水，煎煮0.5-2小时，过滤，两次药液合并，在温度为70~80°C、压强为-0.07~-0.08MPa的条件下，减压浓缩至60°C时相对密度为1.25~1.30的
稠膏；
[0014]步骤二:在获得的稠膏中加入相对于稠膏质量0.1-0.5倍的糊精，混和均匀，制成颗粒，在60°C的条件下烘干，整粒，分装，即得颗粒剂。
[0015]所述药物的剂型为汤剂时，所述制备方法包括以下步骤:
[0016]步骤一:将所述原料药材按所述比例混合放入紫砂锅中，加入清水，至清水浸过药材上表面2_5cm,浸泡3-10小时；
[0017]步骤二:将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分钟，过滤，得滤液a,备用；
[0018]步骤三:将步骤二过滤得到的药渣再次加入清水，至清水浸过药渣上表面2-3cm，浸泡3-10小时，将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分钟，过滤，得滤液b，备用;
[0019]步骤四:将滤液a和滤液b混合即可。
[0020]所述药物的剂型:片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂或糖浆剂。
[0021]本发明的有益效果是:本发明的药物，根据中医“心脾相关”理论，以温补心脾、行水逐瘀为治则，在治疗慢性心力衰竭的疾病方面，可以通过明显提高慢性心力衰竭大鼠的LVEF, LVFS，从而明显改善心气虚兼血瘀水肿证大鼠左心室整体与半径收缩功能，同时可以通过降低BNP血浓度而具有改善心气虚兼血瘀水肿证大鼠左心室负荷之趋势，从而改善心气虚兼血瘀水肿证大鼠左心室舒张功能。本发明的药物在治疗心气虚兼血瘀水肿证的证候学方面，可以明显改善胸痛(心重指数、心肌病理切片)、胸闷憋气(肺重指数、肺脏病理切片)、胁下痞块(肝重指数、肝脏病理切片)、浮肿尿少(尿量)、形寒肢冷(耳温、T3、T4、TSH)与疲劳乏力(力竭性游泳试验)，具有疗效显著、无毒副作用等优势。
【专利附图】
【附图说明】
[0022]图1为治疗前，正常组大鼠二维超声心动图(图l-Α)及M超声心动图结果A:二维超声心动图(图1-B)；
[0023]图2为治疗前，模型组大鼠治疗前二维超声心动图(图2-A)及M超声心动图结果A: 二维超声心动图(图2-B)；
[0024]图3为治疗前，西药组大鼠治疗前二维超声心动图(图3-A)及M超声心动图结果A: 二维超声心动图(图3-B)；
[0025]图4为治疗前，颗粒剂低剂量组大鼠治疗前二维超声心动图(图4-A)及M超声心动图结果A:二维超声心动图(图4-B)；
[0026]图5为治疗前，颗粒剂中剂量组大鼠治疗前二维超声心动图(图5-A)及M超声心动图结果A: 二维超声心动图(图5-B)；
[0027]图6为治疗前，颗粒剂高剂量组大鼠治疗前二维超声心动图(图6-A)及M超声心动图结果A: 二维超声心动图(图6-B)；
[0028]图7为治疗后，正常组大鼠心肌、肺脏、肝脏病理切片结果A:左心室肌X400倍(图 7-A)，B:肺脏 X 400 倍(图 7-B)，C:肝脏 X 400 倍(图 7-C)；
[0029]图8为治疗后，模 型组大鼠心肌、肺脏、肝脏病理切片结果A:左心室肌X400倍(图 8-A)，B:肺脏 X 400 倍(图 8-B)，C:肝脏 X 400 倍(图 8-C)；
[0030]图9为治疗后，西药组大鼠心肌、肺脏、肝脏病理切片结果A:左心室肌X400倍(图 9-A)，B:肺脏 X 400 倍(图 9-B)，C:肝脏 X 400 倍(图 9-C)；
[0031]图10为治疗后，颗粒剂低剂量组大鼠心肌、肺脏、肝脏病理切片结果A:左心室肌 X 400 倍(图 10-A)，B:肺脏 X 400 倍(图 10-B)，C:肝脏 X 400 倍(图 10-C)；
[0032]图11为治疗后，颗粒剂中剂量组大鼠心肌、肺脏、肝脏病理切片结果A:左心室肌 X400 倍(图 11-A)，B:肺脏 X400 倍(图 11-B)，C:肝脏 X400 倍(图 11-C)；
[0033]图12为治疗后，颗粒剂高剂量组大鼠心肌、肺脏、肝脏病理切片结果A:左心室肌 X 400 倍(图 12-A)，B:肺脏 X 400 倍(图 12-B)，C:肝脏 X 400 倍(图 12-C)。
【具体实施方式】
[0034]研究证实:脾失健运既是慢性心力衰竭中医病机发展的始动环节，又为痰瘀、水饮等病理产物生成的关键所在。心气虚证作为慢性心力衰竭中医证候演变的初期表现则贯穿于该病证发生发展的全程，发展至兼阴虚证，兼血瘀证，最终演变为兼血瘀水肿证。日久渐重，标本俱病，虚实夹杂，互为因果，终致恶性循环。四期变化互相兼夹，可顺转又可逆转。
[0035]心衰病前期应补益心气、补心养阴、交通心肾，防治顺转。脾为土脏，灌溉四旁；脾主运化，奉心化赤。故健益脾胃可援宗气而益心气，荣四末。盖脾为后天之本，脾气得安，五脏蒙荫；脾气虚弱，将百病丛生。又脾为气机升降之枢纽，脾旺则气机通达，血脉和畅，津液敷布。因此从脾论治慢性心力衰竭，是遵循从整体出发的基本原则，乃“伏其所主而先其所因”的具体运用。
[0036]心衰病中后期当标本兼治，阻断逆转，治疗以温补心脾、逐瘀行水为法。脾胃运化无权，气机升降失调，饮食不能化生精微，反而聚为痰饮、水湿，或水饮上凌，痰阻心肺，发为咳喘；或痰热内扰，心神不安，发为心悸；或痰阻脉络，气滞血瘀，发为胸闷、胁下积痞；或水饮溢出脉外，发为胸水、腹水。因此，瘀血、痰浊、水饮等本不自生，乃由于正虚邪犯，心脾气虚，病久而成。瘀血、痰浊、水饮为心衰之标，心脾功能失调为心衰之本。
[0037]本发明以心脾相关理论指导，以温补心脾、逐瘀行水为法研制的处方提供了一种用于治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物，其中，包括以下原料药材:生黄芪、炒白术、干姜、制水蛭、炒车前子、茯苓、炒枳实、炒葶苈子和生甘草。在心衰病后期心气虚兼血瘀水肿证的临床辨治中，以生黄芪、炒白术、生甘草健脾益气为方中主要用药，并用运脾化痰、活血、利水之品，标本兼治，则血不滞，湿不聚，痰难成，选用制水蛭活血化瘀，炒枳实、炒葶苈子化痰泄浊；茯苓、炒车前子之类等利水消饮。另外发明人在补气的基础上配合少量干姜温阳之品，使温阳、益气相得益彰，以达到更好的补气功效，最终使脾得温则健，血得温则活，饮得温则化。
[0038]其中，上述原料药材的药理如下:
[0039]生黄芪:甘，温。归肺、脾经。功能主治:补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴；慢性肾炎蛋白尿，糖尿病。黄芪以补虚为主，能补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于气血不足、疮疡内陷、脓成不溃或久溃不敛者。黄芪具有很好的托毒生肌的功能，即久不愈合的脓肿化脓生肌。现代医学研究表明，黄芪内含而多种抗菌有效成分，而且能增强机体的免疫功能，因此还能用于预防某些传染病的发生。《本草逢原》载:“黄芪能补五脏诸虚，治脉弦自汗，泻阴火，去肺热，无汗则发，有汗则止。”是增进抵抗力和防御疾病的良药。
[0040]炒白术:苦、甘，温。归脾、胃经。功能主治:健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚食少，腹胀泄泻，痰饮眩悸，水肿，自汗，胎动不安。土白术健脾，和胃，安胎。用于脾虚食少，泄泻便溏，胎动不安。能显著地增强小肠平滑肌的收缩幅度、收缩频率，延长小肠平滑肌在缺氧情况下的收缩时间，调整胃肠运动功能，具有抗溃疡、保肝和增强机体免疫功能的作用。白术对瘤细胞有细胞毒作用，能降低瘤细胞的增殖率，减低瘤组织的侵袭性，提高机体抗肿瘤反应的能力。《药性论》载其:君,味甘,辛,无毒。能主大风痹,多年气痢,心腹胀痛，破消宿食，开胃，去痰涎，除寒热，止下泄。主面光悦，驻颜，去黑。治水肿胀满，吐呕逆，腹内冷痛，吐泻不住，及胃气虚冷痢。
[0041]干姜:味辛，性热。归脾、胃、心、肺经。具有温中散寒，回阳通脉，燥湿消痰，温肺化饮之功效。主治脘腹冷痛；呕吐；泄泻，亡阳厥逆；寒饮喘咳；寒湿痹痛。《本草经疏》记载:炮姜，辛可散邪理结，温可除寒通气，故主胸满咳逆上气，温中出汗，逐风湿痹，下痢因于寒冷，止腹痛。其言止血者，盖血虚则发热，热则血妄行，干姜炒黑，能引诸补血药入阴分，血得补则阴生而热退，血不妄行矣。治肠僻，亦其义也。
[0042]制水蛭:咸、苦，平。归肝经。功能主治:破血，逐瘀，通经。用于症瘕痞块,血瘀经闭，跌扑损伤。
[0043]炒车前子:含多量黏液、车前子酸、车前子甙、车前烯醇酸、琥珀酸、腺嘌呤、胆碱、梓醇、蛋白质及各种脂肪酸(棕榈酸、硬脂酸、花生酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等)，黏液中含酸性黏多糖车前聚糖(Plantasan)。尚含维生素A、BI。具有明显的利尿祛痰和镇咳作用，《药性沦》载其:能去风毒，肝中风热，毒风冲眼目，赤痛障翳，脑痛泪出，去心胸烦热。
[0044]茯苓:甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。功能利水渗湿，健脾宁心。用于水肿尿少，痰饮眩悸，脾虚食少，便溏泄泻，心神不安，惊悸失眠。渗湿利水，益脾和胃，宁心安神。治小便不利，水肿胀满，痰饮咳逆，呕哕，泄泻，遗精，淋浊，惊悸，健忘。《本经》载其:“主胸胁逆气，忧恚惊邪恐悸，心下结痛，寒热烦满，咳逆，口焦舌干，利小便。”《别录》:“止消渴，好睡，大腹，淋浙，膈中痰水，水肿淋结。开胸腑，调脏气，伐肾邪，长阴，益气力，保神守中。”《药性论》:“开胃，止呕逆，善安心神。主肺痿痰壅。治小儿惊痫，心腹胀满，妇人热淋。”
[0045]炒积实:苦、辛、酸，温。归脾、胃经。功能主治:破气消积，化痰散痞。用于积滞内停，痞满胀痛，泻痢后重，大便不通，痰滞气阻胸痹，结胸；胃下垂，脱肛，子宫脱垂。
[0046]炒葶苈子:辛、苦，大寒。归肺、膀胱经。功能主治:泻肺平喘，行水消肿。用于痰涎壅肺，喘咳痰多，胸胁胀满，不得平卧，胸腹水肿，小便不利。
[0047]生甘草:性平，味甘，归十二经。补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性有解毒、祛痰、止痛、解痉以至抗癌等药理作用，甘草具有降血脂、抗氧化的作用。
[0048]所述药物中各原料药材的重量份数为:生黄芪20-40重量份、炒白术20-40重量份、干姜5-15重量份、制水蛭1-10重量份、炒车前子5-15重量份、茯苓20-40重量份、炒枳实20-40重量份、炒 葶苈子20-40重量份和生甘草1-10重量份。
[0049]所述药物中各原料药材的重量份数优选为:生黄芪30重量份、炒白术30重量份、干姜10重量份、制水蛭5重量份、炒车前子10重量份、茯苓30重量份、炒枳实30重量份、炒葶苈子30重量份和生甘草5重量份。
[0050]所述药物中各原料药材的重量份数还可以优选为:生黄芪20重量份、炒白术20重量份、干姜15重量份、制水蛭10重量份、炒车前子15重量份、茯苓20重量份、炒枳实40重量份、炒葶苈子40重量份和生甘草10重量份。
[0051]所述药物中各原料药材的重量份数又可以优选为:生黄芪40重量份、炒白术40重量份、干姜5重量份、制水蛭I重量份、炒车前子15重量份、茯苓40重量份、炒枳实20重量份、炒葶苈子20重量份和生甘草I重量份。
[0052]当所述药物的剂型为颗粒剂时，所述制备方法包括以下步骤:
[0053]步骤一:将所述原料药材按所述比例混合，加相对于混合物8-12倍量的水，煎煮0.5-2小时，过滤，药渣加7-9倍量水，煎煮0.5-2小时，过滤，两次药液合并，在温度为70~80°C、压强为-0.07~-0.08MPa的条件下，减压浓缩至60 °C时相对密度为1.25~1.30的
稠膏；
[0054]步骤二:在获得的稠膏中加入相对于稠膏质量0.1-0.5倍的糊精，混和均匀，制成颗粒，在60°C的条件下烘干，整粒，分装，即得颗粒剂。
[0055]所述药物的剂型为汤剂时，所述制备方法包括以下步骤:
[0056]步骤一:将所述原料药材按所述比例混合放入紫砂锅中，加入清水，至清水浸过药材上表面2_5cm,浸泡3-10小时；
[0057]步骤二:将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分钟，过滤，得滤液a,备用；[0058]步骤三:将步骤二过滤得到的药渣再次加入清水，至清水浸过药渣上表面2-3cm，浸泡3-10小时，将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分钟，过滤，得滤液b，备用;
[0059]步骤四:将滤液a和滤液b混合即可。
[0060]所述药物的剂型:片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂或糖浆剂。
[0061]实施例1颗粒剂
[0062]本发明实施例提供了一种用于治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物，其各原料药材的重量份数为:生黄芪30重量份、炒白术30重量份、干姜10重量份、制水蛭5重量份、炒车前子10重量份、茯苓30重量份、炒枳实30重量份、炒葶苈子30重量份和生甘
草5重量份。
[0063]药物剂型为颗粒剂，其制备方法包括以下步骤:
[0064]步骤一:将所述原料药材按所述比例混合，加相对于混合物10倍量的水，煎煮I小时，过滤，药渣加8倍量水，煎煮I小时，过滤，两次药液合并，在温度为75°C、压强为-0.07MPa的条件下，减压浓缩至60°C时相对密 度为1.27的稠膏；
[0065]步骤二:在获得的稠膏中加入相对于稠膏质量0.3倍的糊精，混和均匀，制成颗粒，在60°C的条件下烘干，整粒，分装，即得颗粒剂。
[0066]实施例2汤剂
[0067]本发明实施例提供了一种用于治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物，其各原料药材的重量份数为:生黄芪20重量份、炒白术20重量份、干姜15重量份、制水蛭10重量份、炒车前子15重量份、茯苓20重量份、炒枳实40重量份、炒葶苈子40重量份和生甘草10重量份。
[0068]药物剂型为汤剂时，所述制备方法包括以下步骤:
[0069]步骤一:将所述原料药材按所述比例混合放入紫砂锅中，加入清水，至清水浸过药材上表面3cm,浸泡5小时；
[0070]步骤二:将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎60分钟，过滤，得滤液a，备用;
[0071]步骤三:将步骤二过滤得到的药渣再次加入清水，至清水浸过药渣上表面2cm，浸泡5小时，将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎60分钟，过滤，得滤液b，备用；
[0072]步骤四:将滤液a和滤液b混合即可。
[0073]证候是中医的核心和灵魂，而动物实验又是连接医学基础与临床的桥梁与纽带，因此开展以病证结合原则为指导的动物实验是中医基础研究的必经之路。但是由于动物和人体之间的差异性(如语言表述症状、舌象、脉象、肤色和情志症状等)，决定了中医证候在动物身上模拟与判断的难度较大。因此，以中医证候诊断标准为纲，与动物身上特有的具有诊断意义的信息特征进行整合对比、等效关联，并结合精确、量化的现代生理病理生化指标，是评价中药对动物疾病与证候疗效的有效途径。因此，本发明通过动物模型进行以下对比试验，用于证明本发明的药物在治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿症可以明显改善胸痛(心重指数、心肌病理切片)、胸闷憋气(肺重指数、肺脏病理切片)、胁下痞块(肝重指数、肝脏病理切片)、浮肿尿少(尿量)、形寒肢冷(耳温、T3、T4、TSH)与疲劳乏力(力竭性游泳试验)，并且与国际公认的西药双克2.57mg/kg、雅施达0.82mg/kg治疗组合相比也表现出了明显优势。
[0074]对比试验
[0075]I材料与方法
[0076]1.1实验动物:清洁级雄性Spraque-Dawley (SD)大鼠72只，3-4周龄体重(200±15) g，购自北京维通利华动物实验公司，动物合格证号:SCXK (京)2012-0001。
[0077]1.2造模及治疗药物
[0078]1.2.1造模药物:阿霉素1mg/瓶，浙江海正药业股份有限公司生产，批准文号:国药准字H33021980 ;丙基硫氧嘧啶片50mg/片，苏州东瑞制药有限公司生产，批准文号:国药准字 H20013331。
[0079]1.2.2治疗药物:本发明实施例1的颗粒剂；培哚普利8mg/片，施维雅天津制药有限公司生产，批准文号:国药准字H20034053 ;氢氯噻嗪25mg/片，山西云鹏制药有限公司生产，批准文号:国药准字H20058629。
[0080]1.3仪器:VisualSonics Vevo770型小动物心脏超声成像系统，加拿大VisualSonics公司生产。Softron BP-2010A大鼠智能无创心率仪，北京软隆生物技术有限公司生产。德国Braun IRT4520耳温计，德国博朗公司生产。Multiskan MK3酶标仪，美国Thermo公司生产。Lica DM4000B正置生物显微镜，德国Leica仪器有限公司生产。
[0081]1.4试剂:B 型脑钠肽(BNP)ELISA试剂盒、三碘甲腺原氨酸(T3)ELISA试剂盒、四碘甲腺原氨酸(T4)ELISA试剂盒、促甲状腺激素(TSH)ELISA试剂盒、血管紧张素II (AngII)ELISA试剂盒、超敏C反应蛋白(HS-CRP) ELISA试剂盒、糖类抗原CA125ELISA试剂盒，购自美国R&D公司。
[0082]1.5造模方法:用丙基硫氧嘧啶以每只大鼠每日所给饲料重量的0.2%进行灌胃，同时腹腔注射阿霉素(3.5mg/kg)，每周I次，连续6周。正常组同体积生理盐水注射并灌胃6周。
[0083]1.6分组及给药:按体质量随机选取10只大鼠作为正常组，其余62只大鼠复制成慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证大鼠模型，成模后随机分为模型组、颗粒剂低剂量组、颗粒剂中剂量组、颗粒剂高剂量组与西药对照组。西药组每天以双克2.57mg/kg、雅施达0.82mg/kg的混合药液灌胃，颗粒剂低剂量组每天以3.70g/kg生药剂量灌胃，颗粒剂中剂量组每天以18.52g/kg生药剂量灌胃，颗粒剂高剂量组每天以37.04g/kg生药剂量灌胃，正常组、模型组每天以生理盐水12.5mL/kg灌胃，共干预4周。
[0084]2.检测指标及方法
[0085]2.1证候指标整合判定策略采用大鼠生理病理指标检测的方法对各组大鼠诊断信息进行整合判定，中医慢性心力衰竭心气虚兼血虚水肿证辨证标准参照2003年版《中药新药治疗心力衰竭的临床研究指导原则(试行)》制定。将该辨证标准与大鼠诊断信息进行整合对比、等效关联，见表1。
[0086]表1慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证辨证标准与大鼠诊断信息整合对应表
[0087]
【权利要求】
1.治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物，其特征在于，所述药物包括以下原料药材:生黄芪、炒白术、干姜、制水蛭、炒车前子、茯苓、炒枳实、炒葶苈子和生甘草。
2.根据权利要求1所述的治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物，其特征在于，所述药物中各原料药材的重量份数为:生黄芪20-40重量份、炒白术20-40重量份、干姜5-15重量份、制水蛭1-10重量份、炒车前子5-15重量份、茯苓20-40重量份、炒枳实20-40重量份、炒葶苈子20-40重量份和生甘草1-10重量份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物，其特征在于，所述药物中各原料药材的重量份数为:生黄芪30重量份、炒白术30重量份、干姜10重量份、制水蛭5重量份、炒车前子10重量份、茯苓30重量份、炒枳实30重量份、炒葶苈子30重量份和生甘草5重量份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物，其特征在于，所述药物中各原料药材的重量份数为:生黄芪20重量份、炒白术20重量份、干姜15重量份、制水蛭10重量份、炒车前子15重量份、茯苓20重量份、炒枳实40重量份、炒葶苈子40重量份和生甘草10重量份。
5.根据权利要求1-4任一项所述的治疗慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的药物，其特征在于，所述药物中各原料药材的重量份数为:生黄芪40重量份、炒白术40重量份、干姜5重量份、制水蛭I重量份、炒车前子15重量份、茯苓40重量份、炒枳实20重量份、炒葶苈子20重量份和生甘草I重量份。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用于治疗慢性心力衰竭的药物，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂 ，所述药物的制备方法包括以下步骤: 步骤一:将所述原料药材按所述比例混合，加相对于混合物8-12倍量的水，煎煮0.5-2小时，过滤，药渣加7-9倍量水，煎煮0.5-2小时，过滤，两次药液合并，在温度为70~80°C、压强为-0.07~-0.08MPa的条件下，减压浓缩至60°C时相对密度为1.25~1.30的稠膏； 步骤二:在获得的稠膏中加入相对于稠膏质量0.1-0.5倍的糊精，混和均匀，制成颗粒，在60°C的条件下烘干，整粒，分装，即得颗粒剂。
7.根据权利要求1-5任一项所述的用于治疗慢性心力衰竭的药物，其特征在于，所述药物的剂型为汤剂，所述药物的制备方法包括以下步骤: 步骤一:将所述原料药材按所述比例混合放入紫砂锅中，加入清水，至清水浸过药材上表面2_5cm,浸泡3-10小时； 步骤二:将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分钟，过滤，得滤液a，备用； 步骤三:将步骤二过滤得到的药渣再次加入清水，至清水浸过药渣上表面2-3cm，浸泡3-10小时，将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分钟，过滤，得滤液b，备用； 步骤四:将滤液a和滤液b混合即可。
8.根据权利要求1-5任一项所述的用于治疗慢性心力衰竭的药物的制备方法，其特征在于，所述药物的剂型为颗粒剂，所述制备方法包括以下步骤: 步骤一:将所述原料药材按所述比例混合，加相对于混合物8-12倍量的水，煎煮0.5-2小时，过滤，药渣加7-9倍量水，煎煮0.5-2小时，过滤，两次药液合并，在温度为70~80°C、压强为-0.07~-0.08MPa的条件下，减压浓缩至60°C时相对密度为1.25~1.30的稠膏；步骤二:在获得的稠膏中加入相对于稠膏质量0.1-0.5倍的糊精，混和均匀，制成颗粒，在60°C的条件下烘干，整粒，分装，即得颗粒剂。
9.根据权利要求1-5任一项所述的用于治疗慢性心力衰竭的药物的制备方法，其特征在于，所述药物的剂型为汤剂，所述制备方法包括以下步骤: 步骤一:将所述原料药材按所述比例混合放入紫砂锅中，加入清水，至清水浸过药材上表面2_5cm,浸泡3-10小时； 步骤二:将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分钟，过滤，得滤液a，备用； 步骤三:将步骤二过滤得到的药渣再次加入清水，至清水浸过药渣上表面2-3cm，浸泡3-10小时，将紫砂锅置于火上，武火煮沸后，改用文火慢煎40-60分钟，过滤，得滤液b，备用； 步骤四:将滤液a和滤液b混合即可。
10.根据权利要求1-5任一项所述的用于治疗慢性心力衰竭的药物，其特征在于，所述药物的剂型:片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、蜜丸剂、散剂、丹剂、溶液剂或糖浆剂。
【文档编号】A61P7/10GK104027767SQ201410273105
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月18日 优先权日:2014年6月18日
【发明者】周杰, 刘健 申请人:周杰