一种Entresto中间体(S)-5-(联苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计，特别涉及原料药和中间体制备技术领域，具体涉 及的是血管紧张素II受体与脑啡肽酶双重抑制剂药物的（工业）生产方法。
【背景技术】
[0002] Entresto是由诺华公司研制的一种新型用于治疗心力衰竭的药物，可减少射血分 数下降导致心衰的死亡率，该药是由缬沙坦和实验性药物Sacubitril(AHU377)两种组分 组成，是血管紧张素II受体与脑啡肽酶双重抑制剂药物。该药临床上具有独特的作用模式 以及优异的降压效果获得美国FDA和欧盟EMEA快速审批并于2015年7月上市。
[0003]其中Entresto组成成分Sacubitril(AHU377)结构如下：
[0004]
[0005] 该方法涉及的中间体（S)-5_(联苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮，其结构式如下：
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[0007]目前，涉及⑶-5-(联苯_4_幾基）P比略烧_2_酮制备方法的国际专利 W02011088787、W02008083967 和W02012025502 等报道的方法是，以（S)-5-(吗啉-4-羰 基）吡咯烷-2-酮为原料，直接与4-联苯基溴化镁反应生成（S) -5-(联苯-4-羰基）吡咯 烷-2-酮，合成路线如下：
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[0009] 该方法涉及中间体（S)-5_(联苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮的合成方法，所需要2. 2 当量的4-联苯基溴化镁，用量较大，而4-联苯基溴化镁合成收率较低，由于使用量的增加， 危险系数也同样变大，使得工业化生产操作困难、成本增加。
【发明内容】
[0010] 为了减少联苯基溴化镁的用量，降低生产成本，缩短生产周期，降低工业化生产的 危险系数，本发明提供了一种制备Entresto中间体（S)-5-(联苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮 的方法，其特征在于，合成路线如下：
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[0012] 上述制备方法的具体合成过程为：
[0013]S1、将（S)-5_(吗啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮溶于有机溶剂中，加入碱源，在50~ 60°C滴加卤化苄，升温至反应温度60~80°C，反应3~5小时，至HPLC检测原料（S) -5-(吗 啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮小于6 %停止反应，生成（S)-l-苄基-5-(吗啉-4-羰基）吡咯 烷-2-酮；
[0014] 所述（S)-5-(吗啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮、有机溶剂、碱源及卤化苄的摩尔比为 1:1 ~5:1. 02 ~1. 10:0. 985 ~1. 105;
[0015] 所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；所述卤化苄为氯化苄或溴化苄；所述碱源为N， N-二异丙基乙胺或三乙胺等有机碱。
[0016] 优选方式下，所述反应温度为80°C，反应为4小时。
[0017]S2、将反应液降温至-20~-15°C，加入4-联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，反应 4~7小时，得到含有（S)-5-([1，1' -联苯]-4-羰基）-1_苄基吡咯烷-2-酮的混合反应 液；
[0018] 所述4-联苯基溴化镁、四氢呋喃与步骤S1所述（S) -1-苄基-5-(吗啉-4-羰基） 吡咯烷-2-酮的摩尔比为1. 05~1. 30:5. 25~13:1。
[0019]S3、向步骤S2所述的混合反应液中加入脱苄基试剂，进行脱苄基反应1~2小时， 收集产物，得到Entresto中间体（S) -5-(联苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮。
[0020] 优选方式下，步骤S3所述脱苄基试剂为钯试剂加供氢源；最优方式下，所述钯试 剂加供氢源为钯碳类试剂加供氢源。特别优选方式为，所述钯试剂加供氢源为Pd/C_H2、 Pd(OH) 2/C-HC00NH4SPdCl2-H2。。
[0021] 当脱苄基试剂为钯碳类试剂加供氢源时，步骤S3具体为：
[0022] 向步骤S2所述的混合反应液中加入钯碳类试剂，通入氢源，15~30°C反应1~2 小时后，滤除钯碳类试剂，真空浓缩至干，得到产品Entresto中间体（S)-5-(联苯-4-羰 基）吡咯烷-2-酮；
[0023] 所述钯碳类脱苄试剂与步骤S1所述（S) -5-(吗啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮的质 量比1:5~10。
[0024] 优选方式下，步骤S3所述脱苄基试剂还可以为路易斯酸。特别优选方式为，所述 路易斯酸为AlCl3STiCl4
[0025] 当所述的脱苄基试剂为路易斯酸时，步骤S3具体为：
[0026] 向步骤S2所述的混合反应液中加入路易斯酸，-20~-15°C反应1~2小时后， 将反应液滴入到2mol/LHC1水溶液中淬灭反应液，静置分层，得到水相与有机相；萃取 所述水相中的产物，将萃取相与所述有机相合并，干燥，得到Entresto中间体（S)-5-(联 苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮；
[0027] 其中所述路易斯酸与步骤S1所述（S)-5_(吗啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮的摩尔 比为1. 2~1. 5:1;所述2mol/LHC1水溶液与路易斯酸试剂的质量比为15~20:1。
[0028] 本发明与现有技术相比其有益效果：
[0029] (1)本发明以先与氯化苄反应取代了氮上的氢原子，减少了吡咯烷氮上氢所消耗 的1当量4-联苯基溴化镁，与现有技术使用4-联苯基溴化镁的用量2. 2当量减少至1. 2 当量，明显减少生产成本，更适于工业化放大生产。
[0030] (2)同时该方法缩短了反应周期，提高了生产效率。
【具体实施方式】
[0031] 本合成方法的优选方法为：
[0032] (1)反应瓶中加入⑶_5_(吗啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮，在50~60°C缓慢滴加氯 化苄，30min滴毕，用甲苯作溶剂，在三乙胺的作用下控温80°C反应4h，HPLC检测A小于6 % 停止反应，（S)-5-(吗啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮和卤化苄的摩尔比1 :0. 985~1:1. 105。
[0033] (2)将⑴所得反应液降温到-20~_15°C，与4-联苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 反应，维持温度-20~-15°C反应5小时；所述4-联苯基溴化镁与所述（S)-1-苄基-5-(吗 啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮的摩尔比为1. 05~1. 30:1。
[0034] (3)向反应液中加入适量的三氯化错，反应1小时，再将反应液缓慢滴入到2mol/L HC1的水溶液中淬灭反应液，静置分层，有机溶剂萃取水相，合并有机相干燥、真空浓缩至干 得到产品。
[0035] 为了使本技术领域的人员更好的理解本发明，下面结合【具体实施方式】对本发明进 一步说明。
[0036] 实施例1
[0037] (1)⑶_5_(吗啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮19. 8g(0.lmol)加入到250mL三口瓶 中，加入溶剂甲苯（100mL)，搅拌，加入三乙胺10. 6g(0. 105mol)，开启加热，50~60°C滴加 氯化苄12. 6g(0.lmol)，升高温度至80°C反应4小时，HPLC检测（S)-5-(吗啉-4-羰基）吡 咯烷-2-酮小于2%。
[0038] (2)将（1)所得反应液降温至-15~-20°C，在此温度下，滴加联苯基溴化镁的