进行叶立德反应，水解，氨化还原形成 (2R，4S)-5-([1，1-联苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋盐酸盐。 W48] 本发明还公开了所述式Β化合物在制备屯、力衰竭药物中间体上的用途，为采用式 Β化合物制备（2R，4S)-5-([1，1-联苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋盐酸盐，其包括如下步 骤：
[0049]a)式Β化合物与四下基氣化锭反应形成叔下基佩-(1-([1，1' -联 苯]-4-基）-3-径基丙-2-基）氨基甲酸； W50]b)叔下基佩-α-([1，1'-联苯]-4-基）-3-径基丙-2-基）氨基甲酸与化晚Ξ氧化硫反应，然后与乙氧甲酯基亚乙基Ξ苯基麟进行叶立德反应，水解，氨化还原形成 (2R，4S)-5-([1，1-联苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋盐酸盐。
[0051] 本发明采用W上技术方案的有益效果是：本发明不需要使用具有易爆危险性的 DEAD,缩短了反应步数，避免了mitsunobu反应，使得合成工艺成本更低，更加环保，适合工 业化放量，本发明操作简单，作为API更加符合药监局的规定。
[0052] 本发明中公开的制备屯、力衰竭药物中间体的方法克服了现有技术中的种种缺陷 而具有创造性。
【附图说明】
[0053] 图1为本发明中设及的合成路线的示意图。
[0054] 图1中的附图标记如下：
[0055] 1为k丝氨酸甲醋盐酸盐；
[0056] 2为N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二甲基娃基）A-丝氨酸甲醋；
[0057] 3为叔下基（时-(1-((叔下基二甲基甲娃烷基）氧基）-3-径基丙-2-基）氨基甲 酸；
[005引 4为叔下基做-4-(((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）甲基）-1,2,3-氧嚷挫-3-簇 酸2, 2-二氧化物；
[0059] 5为叔下基佩-(1-([1，1'-联苯]-4-基）-3-((叔下基二甲基甲硅烷）氧基） 丙-2-基）氨基甲酸； W60] 6为叔下基佩-(1- ([1，1' -联苯]-4-基）-3-径基丙-2-基）氨基甲酸；
[0061] 7为佩-叔下基（1- ([1，Γ-联苯-4-基]-)-3-丙醒-2-基）氨基甲酸醋；
[0062] 8为（4时-5-[1，Γ-联苯]-4-基-4-[[叔下氧幾基]氨基]-2-甲基-2-戊締酸 乙醋；
[0063] 9为（2R，4S)-5-( [1，1-联苯基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙醋盐酸盐。 W64] 图2为本发明实施例3中制备的化合物6的高效液相色谱检测结果。
[0065] 图3为现有技术中化合物6为消旋体时的色谱检测结果。
[0066] 图4为本发明实施例3中制备的化合物6的色谱检测结果。
[0067] 图5为本发明实施例4中制备的化合物9的高效液相色谱检测结果。
[0068] 图6为现有技术中化合物9为消旋体时的色谱检测结果。 W例图7为本发明实施例4中制备的化合物9的色谱检测结果。
【具体实施方式】
[0070] W下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书 所掲露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可W通过另外不同的具体实 施方式加W实施或应用，本说明书中的各项细节也可W基于不同观点与应用，在没有背离 本发明的精神下进行各种修饰或改变。 阳0川实施例1 阳072] 本实施例中公开了一种制备式A化合物的方法，包括如下步骤：
[0073] a)将化合物比-丝氨酸甲醋盐酸盐（155. 58g，Imol，leq)和Ξ乙胺（303g，3mol， 3eq)加入到二氯甲烧（1.55L)中，控制溫度在10度到25度，滴加BOC酸酢（222. 36g， 1.02mol，1.02eq)后室溫揽拌直至反应完全，抽滤，加入水分液，有机相用盐酸（Imol/L)洗 涂到PH= 7,干燥，除去干燥剂，冷到0度，加入叔下基二甲基氯硅烷（153. 73g，1. 02mol， 1.02eq)，最后将咪挫（201g，3mol，3eq)溶到二氯甲烧（200ml)中滴加到反应液，然后自然 升溫到室溫反应，反应完全后用2mol/L的盐酸泽灭反应，调节抑到5,分液，用二氯甲烧萃 取水相，合并有机相，干燥，除去溶剂得到无色油状物为N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二 甲基娃基）A-丝氨酸甲醋。本步骤中收率为95%;测试核磁数据和质谱数据如下：1HNMR (300MHz,CDC13) 7. 05 (s,IH), 4. 51-4. 65 (m,IH), 4. 22-4. 38 (m,IH) 4. 06 (m,IH), 3. 74 (s, 3H) ，1.35(s，9H), 1.02(s，9H)，0. 38(s，6H)。MS:m/z= 334. 5(M+H)+。
[0074] b)将N-(叔下氧基幾基）-0-(叔下基二甲基娃基）A-丝氨酸甲醋（333. 5g，lmol， leq)溶到乙醇（1000血）中，冷却到0度到10度，把棚氨化钢（114g，3mol，3eq)分批加到 反应体系，加完后室溫揽拌，TLC检测反应完全后，加入水泽灭，除去乙醇，二氯甲烧萃取Ξ 次，有机相合并用食盐水洗涂一次，干燥浓缩，得到无色油状物为叔下基（时-(1-((叔下基 二甲基甲娃烷基）氧基）-3-径基丙-2-基）氨基甲酸。本步骤中收率为90%;测试核磁数 据和质谱数据如下：1HNMR(300MHz，CDC13)7. 07(s, 1H)，4. 53(s, 1H)，3. 91-4. 19(m，2H)3. 6 8(m,IH) ,3.31-3. 48 (m，2H), 1.45 (s，9H), 1.04 (s，9H)，0.25 (s，6H)。MS:m/z= 306 (M+H)+。 阳07引 c)将咪挫（408g，6mol，6eq)溶于二氯甲烧（2000血）冷却到0度，将氯化亚讽 (214. 2g，1. 8mol，1. 8eq)的二氯甲烧（200血）溶液滴加到反应液中，然后在室溫反应比，再 冷却-10度，将叔下基（时-(1-((叔下基二甲基甲娃烷基）氧基）-3-径基丙-2-基）氨基 甲酸（305g，lmol，leq)的二氯甲烧（lOOOmL)溶液滴加到反应液中，室溫揽拌反应，TLC检测 反应完全，加入水泽灭反应，分液，有机相用10%的巧樣酸水溶液（lOOOmL)洗涂，饱和的氯 化钢水溶液洗涂（1〇〇〇1^)，在此有机相中加入10%的高舰酸钢水溶液（300〇1^)，揽拌，降 溫ο度，然后加入Ξ水合Ξ氯化钉化56g，0. 01mol，0.Oleq)的水溶液（26mL)，在ο度反应，TLC检测反应完全，分液，有机相用10 %的抗坏血酸钢水溶液（lOOOmL)洗涂，饱和食盐水 (lOOOmL)洗涂，干燥，垫娃藻±抽滤，固体用二氯甲烧洗涂，除去溶剂，得到灰白色固体即为 叔下基（S)-4-(((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）甲基）-1,2,3-氧嚷挫-3-簇酸2, 2-二氧 化物。本步骤中收率为86% ;测试获得的核磁数据和质谱数据如下：1HNMR(300MHz，CDCl 3) 4. 45-4. 64 (m, 2H)，4. 24 (t,IH)，3. 72-3. 94 (m, 2H)，1. 55 (d, 9H)，0. 93 (d, 9H)，0. 76 (t, 6H)。 MS:m/z= 368. 1(M+H)+。
[0076] 实施例2
[0077] 本实施例中公开了一种制备式B化合物的方法，具体为：
[0078] 将联苯基漠化儀格式试剂（1. 1L，1.Imol，1.leq)加入到无水四氨巧喃巧50血） 中，控制溫度在0度，加入舰化亚铜（3. 8g，0. 02mol，0. 02eq)，在此溫度揽拌一小时，将 化合物叔下基（巧-4-(((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）甲基）-1,2,3-氧嚷挫-3-簇酸 2,2-二氧化物（367邑，1111〇1，169)溶于四氨巧喃（1〇5〇1^)中，在0度下滴加到反应液中，揽 拌反应，反应完全后滴加10%的巧樣酸水溶液（lOOOmL)泽灭反应，揽拌半小时，分液，有 机相减压浓缩得到白色固体，用乙酸乙醋和石油酸重结晶得到叔下基（时-(1-([1，1'-联 苯]-4-基）-3-((叔下基二甲基甲硅烷）氧基）丙-2-基）氨基甲酸。本步骤中收率为 80 % ;测试获得的核磁数据和质谱数据为：1HNMR(300MHz，CDC13) 7. 23-7. 68 (m，9H)，4. 73 ( s,IH)，3. 95 (s,IH)，3. 55 (d,甜)，2. 87 (d, 4H)，1. 53 (d, 9H)，0. 94 (d, 9H)，0. 76 (t, 6H)oMS:m/z =442. 2(M+H)+〇
[0079] 实施例3 W80] 本实施例为一种化合物A或化合物B用于制备叔下基佩