生产3，4-二氯-n-（2-氰基-苯基）-5-异噻唑羧酰胺的方法
【专利说明】生产3, 4-二氯-N- (2-霞基-苯基）-5-异唾畦錢醜胺的方 法
[0001] 本申请是专利申请号为201310033804. 7的专利申请的分案申请。201310033804. 7 申请是申请号200680027786.X的专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设计设及生产和分离3, 4-二氯-N-(2-氯基-苯基）-5-异嚷挫簇酷胺的 新方法，其可作为带有杀微生物特性的有效成分使用。
【背景技术】
[0003] 公知的是，用3, 4-二氯异嚷挫-5-碳酷氯和2-氯基-苯胺反应，可得通式（I)
[0004]
媒
[0005] 的3, 4-二氯-N-(2-氯基-苯基）-5-异嚷挫簇酷胺（参见W099/24413)。该方 法的缺点是，作为原料所需的2-氯基-苯胺只有通过高成本的合成才可得：比如要求，首先 用邻氨基苯甲酯胺在存在二甲基甲酯胺条件下和光气进行反应，接着，用其生成的N-2-氯 基-苯基-Ν',Ν'-二甲基-甲脉府rmamidinium)-氨氯化物在第二步时用在水介质中的 乙酸钢进行处理（参见DE-A2 115624和DE-A2 115625)。
[0006] 在W0 99/24413中描述的生产方法的缺点还在于，其产物还必须通过高成本的后 处理方法来分离（参见W099/24413中的实施例1)。
[0007] 还公知的是，可通过如下方法得到3, 4-二氯-N- (2-氯基-苯基）-5-异嚷挫簇酷 胺，其中
[0008]a)式（II)的3, 4-二氯异嚷挫-5-碳酷氯
[0009]
脚
[0010] 和式（III)的邻氨基苯甲酯胺
[0011]
m
[0012] 在存在酸受体和非质子稀释剂的情况下反应，和
[001引b)然后，将所得的式（IV)的N-巧-(氨基幾基）-苯基]-3, 4-二氯-5-异嚷挫簇 酷胺
[0014] (IV)
[001引和脱水剂在视需要存在另外的非质子稀释剂的情况下反应（参见W02004/002968)0
[0016] 在实施由W0 2004/002968所知的方法的两个步骤时，作为合适的稀释剂，优选提 及视需要面代芳香控，如甲苯或氯苯，还有氯代控，如二氯甲烧，Ξ氯甲烧，四氯化碳，二氯 乙烧或Ξ氯乙烧，W及酷胺类，如二甲基甲酯胺和二甲基乙酷胺。特别优选的是二甲基甲酯 胺。
[0017] 通过上述稀释剂的使用当然也会带来不同的缺陷。氯代控，如二氯甲烧，Ξ氯甲 烧，四氯化碳，二氯乙烧或Ξ氯乙烧，由于其潜伏的毒性，只有在高技术投入下才能作为可 操作的溶剂。如果反应在视需要面代的芳香控，如甲苯或氯苯中进行，会形成更多的式（V) 的N-巧-(Ν'-甲酯氨基幾基）-苯基]-3, 4-二氯-5-异嚷挫簇酷胺
[0018]
(V)
[0019] 作为不理想的副产物，它会污染产物。另外，在运些稀释剂中进行的反应还需要更 大量的脱水剂。
[0020] 使用二甲基甲酯胺作为稀释剂所产生的副产物明显要少，但也不能完全避免。另 夕F，二烷基酷胺类化合物，如二甲基甲酯胺或二下基甲酯胺的使用由于运类溶剂相对高的 价格因而是不利的。对经济型方法来说，就要求至少部分回收二烷基酷胺类溶剂，但由于二 烷基酷胺的特性（如完全或部分地和水混合；高沸点），运十分困难并要求提高的成本密集 中的额外技术投入。
[0021] 由此需要一种改良的方法，通过它可W高收率地生产3,4-二氯-Ν-(2-氯 基-苯基）-5-异嚷挫簇酷胺，并大大减少式（V)的杂质Ν-巧-(Ν'-甲酯氨基幾基）-苯 基]-3, 4-二氯-5-异嚷挫簇酷胺，且无需使用大量过量的二烷基酷胺作为稀释剂。
【发明内容】
[0022] 根据本发明发现，如果用醋酸甲醋，醋酸乙醋或它们的混合物作为稀释剂，可得到 非常高收率且明显更高纯度的3, 4-二氯-N-(2-氯基-苯基）-5-异嚷挫簇酷胺。
[0023] 据此，本发明在第一实施方案中设及生产式（I)的3,4-二氯-N-(2-氯基-苯 基）-5-异嚷挫簇酷胺的方法，
[0024] 货，
[00幼其中
[0026]a)式（II)的3, 4-二氯异嚷挫-5-碳酷氯
[0027]
脚
[0028] 和式（III)的邻氨基苯甲酯胺
[0029]
(姐）
[0030] 在视需要存在酸受体的条件下反应
[0031]b)然后，所得的式（IV)的N-巧-(氨基幾基）-苯基]-3, 4-二氯-5-异嚷挫簇酷 胺
[0032] (IV)
[003引和脱水剂反应，
[0034] 其中至少方法步骤b)在存在作为稀释剂的醋酸甲醋，醋酸乙醋或它们的混合物 的条件下进行。
[0035] 特别优选的是，用醋酸甲醋作为稀释剂。
[0036] 根据本发明的方法可作为一锅反应法进行，也就是说，方法步骤a)和b)可W不用 分离中间产物（IV)而直接先后进行。在此方法中特别优选的是，在方法步骤a)的实施过 程中也使用根据本发明构思的选自醋酸甲醋，醋酸乙醋或它们的混合物的稀释剂。
[0037] 根据本发明的方法也可W作为两步式方法进行，也就是说，中间产物（IV)在方法 步骤a)后先分离然后再进行方法步骤b)。在此方法中，至少方法步骤b)在存在根据本发 明构思的选自醋酸甲醋，醋酸乙醋或它们的混合物的稀释剂的条件下进行。备选地，在此两 步式方法中，两个方法步骤a)和b)中都使用根据本发明构思的稀释剂，也是可W的。
[003引根据本发明方法的方法步骤a)也在视需要存在酸受体的情况下进行。
[0039] 当在方法步骤a)中使用酸受体时，优选地考虑叔胺。例如Ξ甲胺，Ξ乙胺，Ξ下 胺，N，N-二甲基-节胺，化晚，N-甲基赃晚，N-甲基吗嘟，N，N-二甲氨基化晚，二氮杂双环 辛烧值480))，二氮杂双环壬締值8脚或二氮杂双环^^一碳締值脚）。
[0040] 如果在根据本发明的方法的实施过程中使用了酸受体，每摩尔3, 4-二氯-异嚷 挫-5-碳酷氯所用酸受体的量一般为0. 5至1. 5摩尔。此外，在根据本发明的方法的第一 阶段的实施过程中，在1摩尔式（II)的3, 4-二氯-异嚷挫-5-碳酷氯中一般加入1至1. 5 摩尔式（III)的邻氨基苯甲酯胺。
[0041] 在根据本发明的方法的实施过程中，溫度可W在很大的范围内变动。在根据本发 明的方法的实施过程中溫度一般在-20至160°C范围之间。优选地在-10至40°C之间，特 别优选地在0至25°C之间，最特别优选地在室溫。
[0042] 优选的是，根据本发明方法的方法步骤a)和b)都在相同的溫度下实施。另外也 可行的是，根据本发明方法的方法步骤a)和b)在不同的溫度下进行。其中方法步骤a)可 在溫度为-20至160°C之间进行，方法步骤b)优选在溫度为-10至30°C之间进行。
[0043] 方法步骤b)在存在脱水剂的条件下进行。
[0044] 作为脱水剂优选地考虑选自由下列组成的组的试剂，二烷基甲酯胺，特别是二甲 基甲酯胺和二下基甲酯胺，及亚硫酷氯，Ξ氯氧憐，光气和/或氯亚甲基-二甲基-氯化锭 的混合物。最特别优选的是使用二甲基甲酯胺或二下基甲酯胺和亚硫酷氯或光气的混合物 作为脱水剂。
[0045] 在实施根据本发明的方法时，一般每1摩尔3, 4-二氯-异嚷挫-5-碳酷氯加入1 至6摩尔光气或亚硫酷氯，优选每1摩尔3, 4-二氯异嚷挫-5-碳酷氯使用2至4摩尔。
[0046] 在实施根据本发明的方法时，每1摩尔3, 4-二氯-异嚷挫-5-碳酷氯加入1至4 摩尔二烷基甲酯胺，优选每1摩尔3, 4-二氯-异嚷挫-5-碳酷氯用2至3摩尔。
[0047] 另外在根据本发明的方法中，反应可W按照第一和/或第二方法步骤在存在另一 种稀释剂的条件下进行。在实施根据本发明的方法过程中，可W使用所有常见的非质子有 机溶剂作为另一种稀释剂。优选使用视需要面化的芳香控，如甲苯或氯苯，还有氯代控，如 二氯甲烧，Ξ氯甲烧，四氯化碳，二氯乙烧或Ξ氯乙烧，W及酷胺，如二烷基甲酯胺和二烷基 乙酷胺。作为二烷基甲酯胺可W使