一种他替瑞林及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物化学领域，具体设及用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调的药 物他替瑞林及其中间体一种新的制备方法。。
【背景技术】
[0002] 脊髓小脑共济失调（spinocerebellarataxias,SCAs)旧称常染色体显性共济失 调，是一组W共济失调、辨距不良为主要临床表现的中枢神经系统慢性变性疾病。由于该 病是遗传性疾病，到目前为止还没有一种有效的治疗方法。对共济失调唯一认可的药物为 TRH。然而，临床研究显示因TRH在体内快速代谢降解，半衰期仅4-5min，作用时间太短，因 此，人们通过修饰或改变TRH分子结构W增强其生物活性，延长半衰期，先后有近百种TRH 衍生物被人工合成，其中，他替瑞林为治疗脊髓小脑变性最为有效的TRH衍生物。
[000引他替瑞林灯altirelin)，化学名称（4巧-N-[牌)-2-1-[牌)-2-氨基甲酯基化咯 烧-1-基]-3- (1H-咪挫-4-基）-1-氧代丙-2-基]-1-甲基-2,6-二氧代-1，3-二氮杂 己环-4-甲酯胺（如式I所示），
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[0005] 他替瑞林由田边Ξ菱制药株式会社研制开发，2000年9月首次在日本上市，上市 剂型和规格为5mg片剂，临床用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调。本品未被载入国外 药典，目前在我国尚未上市及销售。他替瑞林结构主要有Ξ部分组成：组氨酸部分，甲基乳 清酸部分，脯氨酷胺（脯氨酸）部分。根据目前的文献报道，主要有五条合成路线。不同 工艺的主要差异在于Ξ部分组合顺序的不同，酷胺键的形成方法不同，W及是否采用不同 的保护基团。他替瑞林分子中的Ξ个片段组成均为手性分子，其不管采用何种组合顺序及 方式制备他替瑞林，都需进行不同程度的保护与脱保护反应步骤。
[0006]CN85105655A公开了一种制备他替瑞林的方法，其合成策略是采用化合物A(甲基 乳清酸部分）与化合物Β-?α-组氨酸部分脯氨酸部分）先缩合制备化合物C-1，然后 使用Pd/c/肥脱掉化合物C-1分子中k脯氨酸部分的保护基，最后使化合物C-2分子中的 k脯氨酸部分与NH3缩合制备得到他替瑞林（目标分子）。本条路线主要存在W下几个缺 点，一是制备化合物B-1比较繁琐，需要分别对k组氨酸部分与k脯氨酸部分进行两次保 护，脱保护步骤。导致合成路线较长，不但导致合成效率低下，也会降低最终收率。二是制 备他替瑞林过程中，需要多次（Ξ次）使用到价格比较昂贵的缩合剂把他替瑞林分子中Ξ个不同的片段进行结合。多次使用缩合剂，加大了分离纯化各中间体及成品的难度。导致 最终收率进一步降低。Ξ是从合成策略的设计上讲，化合A与化合物Β-1的合成难度及价 格较高。两者缩合之后还需进行两步反应。导致化合A与化合物B-1的利用率低，从而提 高了合成制备他替瑞林的制备成本。由于此种制备他替瑞林的方法的诸多缺陷，可W断定 此方法不适合于规模化或工业化生产对他替瑞林制备的要求。
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[0008]CN85105655A公开的第二种制备他替瑞林的方法，其合成策略是采用化合物 A-6(甲基乳清酸部分）与化合物Cα-组氨酸部分脯氨酷胺部分）先缩合制备化合物 C-3,最后用氨甲醇溶液脱苯甲酯基得到他替瑞林（目标分子）。本制备方法存在的主要问 题（缺陷）是化合物A-6的5位酷胺使用了苯甲酯基保护，但保护5位酷胺最大的效果只是 制备化合物A或者化合物A-6过程中，提高了使用钢氨与舰甲烧进行甲基化反应的选择性。 对后续缩合反应并未有任何改善的效果，反而经过缩合反应后，仍需要进行脱保护反应，同 样会导致化合物A-6及化合物C的利用率降低。需要提及的是他替瑞林在碱性条件下容易 降解或消旋产生更多的杂质。而本方法最后一步使用氨甲醇溶液脱保护，容易产生更多的 杂质，从而加大了分离纯化产品的难度，间接造成收率降低。鉴于本方法存在的问题，显然 采用本方法制备他替瑞林是不经济的。
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[0010] CN85105655A公开的第Ξ种制备他替瑞林的方法，其合成策略是采用化合物A(甲 基乳清酸部分）与化合物〇α-组氨酸部分）先缩合制备化合物D-1，然后化合物D-1经Pd/ C/H2脱保护后制备得到化合物D-2,最后化合D-2与k脯氨酷胺缩合制备得到他替瑞林 (目标分子）。此种制备方法与前两种方法的组合顺序有一些不同，路线较短。但仍然存在 W下几个影响收率及成本的问题，首先是需要多次（二次）使用到价格比较昂贵的缩合剂 把他替瑞林分子中Ξ个不同的片段进行结合。多次使用缩合剂，加大了分离纯化各中间体 及成品的难度。导致最终收率进一步降低。其次是化合物A(甲基乳清酸部分）与化合物 Dα-组氨酸部分）缩合制备化合物D-1的过程中，反应选择性较差，化合物Dα-组氨酸部 分）咪挫上的ΝΗ与伯胺Ν肥在文献提供的反应条件下。都可W与化合物A中的簇基缩合。 从而导致价格较贵的原料化合物A利用率降低。不难看出，此种制备方法较适合于小规模 样品的制备。对于成本要求较高的规模化工业生产是不利的。
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[0012] CN85105655AXN103588862A公开的第四种制备他替瑞林的方法，其合成策略是采 用化合物A(甲基乳清酸部分）与化合物Eα-组氨酸部分脯氨酷胺部分）先缩合制备 化合物E-1，最后用25 %的氨甲醇溶液脱保护基得到目标产物。本方法与路线二相似，所不 同的是路线二保护的是化合物A，而路线四保护的是化合物E。单纯考虑把化合物E中的咪 挫NH保护后与化合物A缩合是没有问题的，可W起到提高反应选择性的目的。但是如果从 制备化后物E及最终的脱保护反应整体放在一起综合考虑。我们会发现前期制备化合物E 过程中需要对α-组氨酸部分）咪挫上的NH与伯胺NH2分别采用不同的保护策略及脱保护 方法。从而导致制备化合物Ε的难度及步骤延长，总体来看。合成收率及杂质控制并不理 想。同样地，本方法最后一步亦使用氨甲醇溶液或酸性溶液脱保护，容易产生更多的杂质， 从而加大了分离纯化产品的难度，间接造成收率降低。鉴于本方法存在的问题，显然采用本 方法制备他替瑞林是不经济的。
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[0014]CN85105655A、《J.Am.Chem.Soc.》1954 年第 76 卷第 5 期，1326-1328 页、《Bulletin ofthechemicalsocietyofJapan》1971 年第 44 期，1689-1691 页、CN102002004A、 《Journalofmedicinalchemistry》1990 年第 33 卷第8期，2130-2137 页报道的制备他 替瑞林的技术方法，其合成策略是采用化合物A(甲基乳清酸部分）与化合物ca-组氨酸 部分脯氨酷胺部分）一步缩合制备即可得到他替瑞林（目标分子）。纵观整个合成路 线，只有一次使用且是最后一步使用到价格昂贵的缩合剂。从成本控制及化合物A及化合 物C两个原料的利用率角度看，比W上提及的路线要优。但本方法合成路线较长，本发明人 在重复其实施方法时，发现存在的问题主要体现在W下几个方面。一是制备化合物A的过 程中需要使用到诸如氯甲酸甲醋，舰甲烧等剧毒品。同时反应过程中还需要使用到钢，钢氨 等强碱。使用运些试剂对于产品的规模化生产提出了较高的劳动保护及设备要求。加之制 备化合物A过程中，关环反应收率很低（收率不高于30% )，甲基化选择性又不高（收率不 高于50% )，从而导致制备化合物A或其衍生物生产成本居高不下。二是从化合物B制备 化合物C的脱保护反应过程中，使用到高浓度（48% )的漠化氨乙酸溶液（强酸性液体） 进行脱保护反应。使用高浓度（48%)的漠化氨乙酸溶液（强酸性液体）对反应的设备要 求很高，同时反应生成的副产物漠节，后续抽滤过程中，不可避免的会随结晶溶剂酸挥发出 来。即使在较低浓度时，也可对操作者眼睛产生很强的刺激性（催泪）。由于化合物C的氨 漠酸盐具有很强的吸水性，放置空气中很容易潮解。从而使产品结晶分离及后续的干燥需 要特殊的设备（干燥过程有强酸性气体）及苛刻的操作条件。较难的操作条件及控制措施 给规模化工业生产带来很大的挑战，稍有不慎就容易导致产品批与批之间的质量波动情况 很大。更严重的还可导致后续反应不完全，产品质量出现问题。运些都直接或间接提高了 制备他替瑞林的合成制备成本。
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[0016] 现有技术中制备他替瑞林的技术方案存在的主要问题归结起来主要为：（一）部分 方法制备路线较长，合成制备过程中反复使用保护及脱保护策略，且保护及脱保护方法共 性不足；（二）部分合成制备路线合成设计策略不科学，价格昂贵的原料利用率不高；且部 分方法为缩短合成步骤，多次使用制备小量规模样品的昂贵