一种维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的简便制备 方法，属于维生素B1及其衍生物生产技术领域。
【背景技术】
[0002] 维生素B1又称硫胺素或抗神经炎素，是由喀晚环和嚷挫环结合而成的一种B族维 生素。维生素B1的结构式如下：
[0003]
[0004]维生素B1为白色结晶或结晶性粉末，有微弱的特征臭味，味苦，有引湿性，露置在 空气中，易吸收水分，在碱性溶液中容易分解变质，遇光和热效价下降。维生素B1在酸性溶 液中很稳定，但在碱性溶液中不稳定，并且易于氧化和受热分解。维生素B1具有多种重要 的生理作用：它能保护神经系统，还能促进肠胃蠕动，帮助碳水化合物消化，改善精神状况， 维持神经组织、肌肉、屯、脏的正常活动，另外维生素B1有助于对带状瘤疹的治疗。 阳〇化]维生素B1作为一种重要的基础营养成份，其合成制备方法一直备受关注，其中， 2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚是目前常用的制备维生素B1的关键中间体。关于2-甲 基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚的合成，主要有氯基喀晚、甲酯喀晚、甲酯氨基喀晚Ξ种路线。
[0006] 氯基喀晚路线（路线1)W丙二腊为起始原料，和原甲酸Ξ甲醋缩合制备甲氧甲 叉基丙二腊，氨气取代得到氨基甲叉基丙二腊，后者和乙基乙酷亚胺盐酸盐缩合得到2-甲 基-4-氨基-5-氯基喀晚，再于兰尼儀催化下加氨制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀 晚。该路线1的关键是制备2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚，反应需要使用大量的乙基乙酷 亚胺盐酸盐（1.8至2当量），该原料和丙二腊价格昂贵，不利于最终产品成本降低。另外 中国专利文件CN102712602A(CN201080053163.6)公开了一种制备2-甲基-4-氨基-5-氯 基喀晚的合成方法，是W丙二腊为起始原料，在碱的作用下，丙二腊与离子盐化合物在一定 溶剂中进行反应，产物不经分离直接在碱存在下与盐酸乙脉缩合成环，制得2-甲基-4-氨 基-5-氯基喀晚，但是所得2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚副产物多，收率较低。
[0007]路线1 :
[0008]
[0009] 甲酯喀晚路线（路线2)是w丙締腊为起始原料，和亚硝酸甲醋反应制备3, 3-二 甲氧基丙腊，再甲酯化生成相应的締醇钢，后者和下醇作用生成3-下氧基-2- (1，1-二下氧 基甲基）丙締腊，再和盐酸乙脉缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酯基喀晚，与盐酸径胺反应 生成相应的径胺化合物，再于兰尼儀催化下加氨制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚。 日本专利59046274、及W02009151098均采用该路线，该路线2反应步骤复杂，反应周期长， 并且要使用高压蓋（约50公斤压力）进行加氨反应，难W工业化实施。
[0010] 路线2:
[0011]
[0012] 甲酯氨基喀晚路线（路线3)W3-氨基丙腊为起始原料，在甲醇钢作用下用甲 酸甲醋甲酯化制备α-甲酯基-3-甲酯氨基丙腊，后者和邻氯苯胺作用生成2-甲酯氨甲 基-3Ν-(2-氯苯基）氨基丙締腊，再和盐酸乙脉缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酯氨基 喀晚，经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚。美国专利2377395和德国专利 2748153均采用了该路线，该路线3是原料便宜易得，各步反应条件相对溫和，并且收率较 高，有利于产品成本控制。但是该路线3的不足之处是：使用高度致癌的邻氯苯胺，操作环 境要求高，不利于环境保护；并且尽管经过水蒸汽蒸馈和多次重结晶，仍然难W除去最终 产品维生素Β1中的微量邻氯苯胺。 阳〇1引 路线3:
[0014]
[0015] 另外，CN1319592A(CN01112307. 9)还提供了 2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚 的制备方法，是在催化剂存在下使2-甲基-4-氨基-5-烷氧基甲基喀晚与氨反应，催化剂 是路易斯酸。该方法反应溫度高，反应选择性差，收率低，难W工业化实施。
[0016] 综上所述，研发绿色环保、操作简便且成本低的2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚合 成方法，对于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚工业化生产W及后续维生素B1的绿色生 产都具有十分重要的意义。为此提出本发明。
【发明内容】
[0017] 针对现有技术的不足，本发明提供一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨 基-5-氯基喀晚的简便制备方法，在2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的制备基础上继续加氨 可获得2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基喀晚。
[001引本发明利用原乙酸Ξ醋依次和3-氨基丙腊、氯胺缩合，进而在碱性条件下成环， 氧化来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚，W上反应"一锅法"完成。
[0019] 本发明的技术方案如下：
[0020] 一种制备式I所示2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的方法，
[0021]
[0022] 于溶剂中，使原乙酸Ξ醋依次和3-氨基丙腊、氯胺缩合生成式II缩合物；
[002引该式II缩合物不经过分离，直接在碱性条件下通过分子内缩合成环，得到式III化 合物，式III化合物经过氧化得到式I的2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚。
[0024]
阳ο巧]根据本发明，所述原乙酸Ξ醋为原乙酸Ξ甲醋、原乙酸Ξ乙醋或原乙酸Ξ异丙醋。 [00%] 根据本发明，所述原乙酸Ξ醋和3-氨基丙腊、氯胺的摩尔比为（1.0-1.1) :1: (1.0-1. 5);所述缩合反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氨巧喃；所述缩合反应的 溫度为35~75°C;缩合反应时间为2-6小时。优选的，所述缩合反应的溫度为50~60°C; 缩合反应时间为3-5小时。
[0027] 根据本发明，所述分子内缩合成环反应的碱性条件是由醇钢醇溶液提供。所述分 子内缩合成环反应的溫度为25~55°C，反应1-3小时。
[0028] 根据本发明，式III化合物氧化所用氧化剂为双氧水或硝酸。所述氧化反应的溫度 为15~75°C，反应2-7小时。
[0029] 根据本发明，更为详细的制备方法说明W下：
[0030] 一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚的简便制备方法，包括：
[0031] 步骤1 :于反应器中加入合适的溶剂，加入原乙酸Ξ醋和3-氨基丙腊反应1-3小 时，再加入氯胺反应1-2小时，缩合生成式II缩合物；
[0032] 步骤2:式II缩合物于醇钢醇溶液作用下，通过分子内缩合成环，得到式III化合 物； 阳03；3] 步骤3 :加入氧化剂氧化式III化合物，过滤，得到式I的2-甲基-4-氨基-5-氯基 喀晚。
[0034] W上步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氨巧喃，所述溶剂和3-氨基丙腊 的质量比为（2.0-8.0):1;所述原乙酸Ξ醋和3-氨基丙腊、氯胺的摩尔比为（1.0-1.1):1: (1. 0-1. 5);步骤1所述缩合反应的溫度为35~75°C，反应1-5小时；
[0035] W上步骤2的醇钢醇溶液为甲醇钢甲醇溶液、乙醇钢乙醇溶液或异丙醇钢异丙醇 溶液；所述醇钢醇溶液和3-氨基丙腊的质量比为（0.2-2.0):1;步骤2所述分子内缩合成 环反应的溫度为25~55°C，反应1-3小时；进一步优选，W上所述的醇钢醇溶液为质量分 数25-30 %的甲醇钢甲醇溶液，25-30 %的乙醇钢乙醇溶液或18-20 %的异丙醇钢异丙醇溶 液。 阳036] W上步骤3所述氧化剂为双氧水或硝酸；用双氧水为氧化剂时，双氧水和3-氨 基丙腊的摩尔比为（1.0-1. 5) :1;用硝酸为氧化剂时，硝酸和3-氨基丙腊的摩尔比为 (0. 8-2. 5) :1;步骤3氧化反应的溫度为15~75°C，反应2-7小时。利用气相检测反应完 全。
[0037]W上所述的氧化剂优选质量分数20-35 %的双氧水或质量分数15-63 %的硝酸。 进一步优选质量分数30 %的双氧水或质量分数30 %的硝酸。
[0038] W上步骤3用双氧水为氧化剂时，同时还需要加入少许乙酸中和醇钢使抑值为 3-4;氧化反应完成后，先加水，然后过滤。所得固体2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚，GC纯 度可达99.8%。
[0039] W上步骤3用硝酸为氧化剂时，氧化反应完成后，先用氨水调节为中性，再加水后 过滤。
[0040] 根据本发明，提供一种优选的技术方案，步骤如下：
[0041] 向四口烧瓶中加入25克甲醇，7.0克3-氨基丙腊，12.0克原乙酸Ξ甲醋，50~ 55°C反应2小时；再加入5. 0克氯胺，55~60°C反应3小时后，加入5克27wt%甲醇钢甲醇 溶液，40~45°C反应2小时；加入5克乙酸中和抑值为3-4,17克30%双氧水，35~40°C揽拌反应，利用气相检测反应，4小时转化完全；然后加入100克水，过滤，得到12.2克类白 色固体2-甲基-4-氨基-5-氯基喀晚。或者，
[0042] 根据本发明，提供另一种优选的技术方案，步骤如下：
[0043] 向四口烧瓶中加入25克异丙醇，7. 0克3-氨基丙腊，20. 4克原乙酸Ξ异丙醋， 50~55°C，反应2小时；再加入5. 0克氯胺，55~60°C，反应3小时后，加入8. 0克20wt% 异丙醇钢异丙醇溶液，40~45°C反应2小时；加入5克乙酸，17克30%双氧水，35~40°C 揽拌反应，利用气相检测反应，4小时转化完全；然后加入100克水，过滤，即得I。
[0044] 本发明反应式描述如下：
[0045]
[0046] 其中R为