专利名称：一种他替瑞林中间体及他替瑞林的合成方法
一种他替瑞林中间体及他替瑞林的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种多肽中间体及多肽的合成方法，尤其涉及他替瑞林中间体及他替 瑞林的合成方法。
背景技术：
本品所含他替瑞林(英文名=Taltirelin)，与TRH的结构类似。它与TRH的区别， 主要是用3-甲基氢化乳氢酸代替了原来的焦谷氨酸。这些结构改变后，使其对CNS的兴奋 作用比TRH强10 100倍，作用持续时间比TRH长约8倍。本品的内分泌作用比TRH弱， 但在体内比TRH稳定。另外，本品对促甲状腺素释放的作用是TRH的的1/6 1/11，促甲状 腺素会抑制本品和TRH潜在的内分泌作用。目前公开文献和专利中描述他替瑞林的合成工艺操作复杂、对设备要求较高、不 利于工业生产、应用价值不高。
发明内容本发明提出了一条较适当的路线，使用液相法合成他替瑞林，反应原料易得，且反 应条件温和、操作简单。本发明的目的是，提供一种他替瑞林中间体之一的3-甲基氢化乳清酸合成方法， 该方法包含以下步骤DL-Asn与氯甲酸乙酯反应，得Na-乙氧羰基天冬酰胺；2)将Na-乙氧羰基天冬酰胺在乙醇钠的作用下得氢化乳氢酸；3)氢化乳氢酸与溴化苄反应得氢化乳清酸苄酯；4)氢化乳清酸苄酯与碘甲烷在NaH的作用下得3_甲基氢化乳清酸苄酯；5)将3-甲基氢化乳清酸苄酯氢化得3-甲基氢化乳清酸。步骤1)L-Asn与氯甲酸乙酯可以选择在催化剂条件下反应，L-Asn与氯甲酸乙酯 的物质量比为1 2-3，L-Asn与催化剂的物质量比为1 2_3，催化剂可以是Et3N。反应 2-4小时，用稀盐酸将混合液的pH调节到1. 5-3，优选pH = 2，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱 和食盐水洗涤三次，干燥后旋干得白色固体。步骤2)乙醇钠可是乙醇钠溶液，也可以是将金属Na放入乙醇溶液中。Na-乙氧 羰基天冬酰胺在乙醇钠溶液中回流反应3-4小时，旋掉乙醇，残留物用水溶解，稀盐酸酸化 到pHl. 5-3，优选pH = 2，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗两次，干燥浓缩。所得固体用 乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到白色固体。步骤3)氢化乳氢酸与溴化苄反应可以在催化剂的条件下得氢化乳清酸苄酯， 催化剂可以是Et3N;可以将Et3N和溴化苄加入氢化乳清酸的DMF悬浮液中，氢化乳清 酸Et3N 溴化苄=1 2-3 2-3(物质量比)。常温搅拌两天，将反应液倒入冰水中， 过滤得到的固体干燥后用甲醇(MeOH)重结晶，得到无色晶体。现有技术采用真空浓缩的方法去除DMF，费时且处理不净；本发明将DMF溶液倒入冰水中，通过过滤即可以得到产品，简化了处理过程，节省了人力以及设备成本，同时，该处 理方法也使产品的收率从现有技术的61%提高到了 80%以上。步骤4)氢化乳清酸苄酯与碘甲烷在NaH的作用下得3_甲基氢化乳清酸苄酯；将NaH加入碘甲烷和氢化乳清酸苄酯的混合液中，氢化乳清酸苄酯NaH 碘甲 烷=1 1-1.5 4-6(物质量比)，NaH的浓度是60%-80%，优选70%。常温搅拌下反 应3-5小时，将反应液倒入冰水中，过滤，干燥，所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体。本步骤将反应溶液倒入冰水中，简化处理过程，提高了生产效率。步骤5)将3-甲基氢化乳清酸苄酯氢化得3-甲基氢化乳清酸，该步骤可以在如下 条件下进行在3-甲基氢化乳清酸苄酯的乙醇溶液中加入10% Pd-C, 3-甲基氢化乳清酸
苄酯Pd-C = 5-15
1，优选10 1 (物质量比)。氢化反应16小时，滤掉Pd-C，滤液旋
干，所得固体用甲醇重结晶，得到白色固体。本步骤可以极大地提高收率，采用本步骤收率从现有技术的70%提高到了 90%。 3-甲基氢化乳清酸合成方法可以采用以下的路线进一步说明
1)由L-Asn-OH为初始原料，和化合物I (如式I )反应，得到化合物II (如式II )；
权利要求
1.一种3-甲基氢化乳清酸的合成方法，其特征在于，包含以下步骤DL-Asn与氯甲酸乙酯反应，得Na -乙氧羰基天冬酰胺；2)将Na-乙氧羰基天冬酰胺在乙醇钠的作用下得氢化乳氢酸；3)氢化乳氢酸与溴化苄反应得氢化乳清酸苄酯；4)氢化乳清酸苄酯与碘甲烷在NaH的作用下得3-甲基氢化乳清酸苄酯；5)将3-甲基氢化乳清酸苄酯氢化得3-甲基氢化乳清酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于=L-Asn与氯甲酸乙酯反应，在催化剂条件得 Na-乙氧羰基天冬酰胺，催化剂是三乙胺。
3.—种如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)氢化乳氢酸与溴化苄反应，反 应结束后得到反应液倒入冰水中，过滤得到固体。
4.一种如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤3)氢化乳氢酸与溴化苄反应，反 应结束后得到反应液倒入冰水中，过滤得到固体。
5.如权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于步骤5)3-甲基氢化乳清酸苄酯 氢化，是在乙醇溶液中在10% Pd-C的催化条件下进行，3-甲基氢化乳清酸苄酯与Pd-C物 质量比=5-15 1。
6.一种L-组氨酸-L-脯氨酸酰胺的合成方法，其特征在于，包含以下步骤1)L-Boc-His (Trt) -OH 与 L-Pro-NH2 反应得 L-Boc-His (Trt) -L-Pro-NH2 ；2)L-Boc-His (Trt) -L-Pro-NH2 在裂解剂作用下得 L-His-L_Pro-NH2。
7.一种他替瑞林的合成方法，其特征在于，包含以下步骤1)通过权利要求1的合成方法制备得3-甲基氢化乳清酸；2)通过权利要求5或6所述的的合成方法制备得L-His-L-Pro-NH2；3)将3-甲基氢化乳清酸与L-HiS-L-Pro-NH2反应，过滤，将滤液旋干，加水溶解，滤液 用NaHC03的饱和水溶液调节pH到8，将滤液旋干，用甲醇溶解样品，滤掉固体旋干，即得他 替瑞林。
全文摘要
本发明公开了一种他替瑞林中间体和他替瑞林的合成方法，他替瑞林中间体是3-甲基氢化乳清酸和L-组氨酸-L-脯氨酸酰胺。本发明公开了3-甲基氢化乳清酸的合成方法，主要步骤为将L-Asn与氯甲酸乙酯反应，然后在乙醇钠的作用下得氢化乳氢酸；再与溴化苄反应；再与碘甲烷在NaH的作用下得3-甲基氢化乳清酸苄酯；氢化得3-甲基氢化乳清酸。本发明同时公开了L-组氨酸-L-脯氨酸酰胺的合成方法和他替瑞林的合成方法。本发明提出了一条较适当的路线，使用液相法合成他替瑞林，反应原料易得，且反应条件温和、操作简单。
文档编号C07K5/062GK102002004SQ201010509468
公开日2011年4月6日 申请日期2010年10月15日 优先权日2010年10月15日
发明者李红玲, 袁建, 陈友金, 马亚平 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司