缩合剂组合他替瑞林的Ξ个片 段；（Ξ)部分方法制备路线分子中Ξ个片段组合完毕后，仍需进行一步至两步的脱保护或 缩合反应；不但极大的降低了前期原料的利用率，同时也可导致后续产品发生降解或消旋 化的风险加大，进而导致产品的收率降低及质量达不到要求；（四）部分方法的使用到剧 毒，强酸或强碱、强刺激等对操作及设备要求很高的反应条件，给规模化工业生产带来很大 的不可控性，最终导致产品批与批之间的波动很大；（五）现有公开的技术方案中，有关化 合物A或其衍生物（甲基乳清酸部分）的合成制备路线报道很少，且其制备路线总收率很 低，由于合成路线设计或策略的限制，即使对现有制备化合物A的技术方案（反应参数或 条件）进行部分优化，亦达不到大幅提高收率的目的，导致制备成本居高不下；（六）现 有技术条件制备他替瑞林的方法生产成本都比较高，生产工序操作复杂，不够简易，存在规 模化或工业化生产的障碍。
[0017] 鉴于现有制备他替瑞林的方法存在的一些问题，仍然不能满足工业化生产对他替 瑞林操作简易性，生产成本及产品质量的要求。为此，寻找和开发新的或优于现有制备他替 瑞林制备方法是很有必要的。
【发明内容】
[0018] 为填补现有技术的空白，本发明旨在提供一种新的制备他替瑞林的方法，采用本 发明新的技术方案制备他替瑞林，可W克服现有技术方法制备他替瑞林原料利用率低、操 作繁琐、制备步骤长、反应条件苛刻、生产设备要求高、收率低、成本高等缺陷或困难。
[0019] 本发明的目的是通过W下技术方案实现的：
[0020] 本发明提供一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，将式（A-5)所示的化合物与 式度）所示的化合物W-定比例与溶剂混合，加入适量催化剂，常压通入氨气，加入酸性试 剂后在酸性条件下进行氨解脱保护反应得到式（A)所示的化合物和式（C)所示的化合物的 混合物；
[0021]
[0022] 本发明的上述方法中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氨巧喃、二氧六环的任一 种或几种的混合物，优选甲醇、乙醇或其混合物；所述酸性试剂为盐酸、氨漠酸、乙酸、丙酸、 草酸、下二酸、甲基横酸、Ξ氣乙酸的任一种、其用量为与式（A-5)化合物按摩尔比计算为 0. 8-1. 5:1，优选盐酸；
[002引本发明的上述方法中，所述式A-5所示化合物即做-1-甲基-2,6-二氧 代-1，3-二氮杂环己环-4-甲酸节醋和式B所示化合物即做-1-(做2-氨基甲酯基化咯 烧-1-基）-3- (1H-咪挫-4-基）-1-氧代丙-2-基氨基甲酸节醋的混合比例W摩尔比计算 为1:0. 8-1. 5,优选1:1. 0-1. 2 ;所述催化剂为Pd/C，优选10%Pd/C;所述催化剂用量为按 式（A-5)化合物质量分数计算的0. 05-0. 15倍，优选0. 10倍；
[0024] 本发明的上述方法中，所述氨解脱保护反应溫度为20-75°C，优选20-40°C;所述氨 解脱保护反应时间为1-12小时，优选2-8小时；
[002引本发明的上述方法中，所述式A-5所示化合物即做-1-甲基-2,6-二氧 代-1，3-二氮杂环己环-4-甲酸节醋的制备方法为：由k天冬氨酸节醋-4-甲酯胺和Ξ光 气在非质子性溶剂中、碱性催化剂作用下，在-5-90°C下反应1-24小时，后处理后制得；所 述后处理方法为：反应完毕后，过滤。滤液分别用饱和碳酸氨钢溶液，纯化水，饱和氯化钢溶 液洗涂一次。有机相加入无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩得到类白色固体。然后使用乙酸乙醋 重结晶，得产品式A-5所示化合物即（S)-1-甲基-2,6-二氧代-1，3-二氮杂环己环-4-甲 酸节醋；
[0026] 本发明的上述方法中，所述式N-3所示化合物即k天冬氨酸节醋-4-甲酯胺与Ξ 光气的摩尔比为1:0. 3-0. 5,优选1:0. 35 ;所述非质子溶剂为乙腊、四氨巧喃、甲基四氨巧 喃、二氧六环、二氯甲烧、甲苯，优选二氯甲烧；所述催化剂为立乙胺、化晚、4-二甲氨基化 晚、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺；所述反应溫度为-5-90°C，优选-5-40°C;所述反应 时间为1-24小时，优选2-12小时；
[0027] 本发明的上述方法中，所述式N-3所示化合物即k天冬氨酸节醋-4-甲酯胺的制 备方法为：式N-1所示化合物即k天冬氨酸-4-甲醋或其盐酸盐与甲胺溶液W-定比例 混合，在密闭容器中于25-100°C控制压力为0~50psi发生反应，反应时间为2-12小时， 反应完毕后降至室溫并减压浓缩，得淡黄色半固体状产品式N-2所示化合物即k天冬氨 酸-4-甲酯胺，无需纯化，将k天冬氨酸-4-甲酯胺与氨氧化钢溶液成盐，加入非质子性有 机溶剂，于-5-40°C下加入相转移催化剂与苄基漠发生反应，反应时间为1-24小时，后处理 得到k天冬氨酸节醋-4-甲酯胺；所述后处理方法为：反应完毕后，静置分层。取有机相， 水相用相应的非质子性有机溶剂萃取两次，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氨钢溶液， 纯化水，饱和氯化钢溶液洗涂一次。有机相加入无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩得到类白色固 体粉末状产品即化合物N-3所示的化合物k天冬氨酸节醋-4-甲酯胺；
[0028] 本发明的上述方法中，，所述甲胺溶液为甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶 液、甲胺四氨巧喃溶液的任一种或任两种或大于两种的W任意比例混合的溶液，优选甲胺 甲醇溶液或甲胺水溶液、或上述两种溶液的混合物；所述k天冬氨酸-4-甲醋或其盐酸盐 与甲胺溶液的反应比例按质量比算为1:5-1:20,优选1:8-1:15 ;
[0029] 本发明的上述方法中，所述甲胺溶液的浓度按质量分数为10-40%;所述反应压力 为常压至50psi，优选25-45psi;所述k天冬氨酸-4-甲醋或其盐酸盐与甲胺溶液的反应 溫度为25-100°C，优选40-80°C;所述k天冬氨酸-4-甲醋或其盐酸盐与甲胺溶液的反应 时间为2-12小时，优选2-8小时；
[0030] 本发明的上述方法中，所述心天冬氨酸-4-甲酯胺与苄基漠的摩尔比为1:1-1. 5， 优选1:1-1. 2 ;所述k天冬氨酸-4-甲酯胺与氨氧化钢的摩尔比为1:1-1. 5,优选1:1-1. 2 ; 所述氨氧化钢溶液的质量分数可W为10-50% ;所述非质子性有机溶剂包括小分子脂肪族 控或脂肪族环控、芳香控、面代控类、醋类，所述的醋类主要包括乙酸乙醋、乙酸下醋，所述 的小分子脂肪族控主要指石油酸（30-60°C)、石油酸化0-90°C)、正戊烧、正己烧、正庚烧， 所述的脂肪族环控主要指环己烧、甲基环己烧、环庚烧，芳香控主要指甲苯、二甲苯、氯苯， 面代控主要指二氯甲烧、立氯甲烧、1,2-二氯乙烧，优选为二氯甲烧、甲苯、氯苯；所述的相 转移催化剂为季锭盐化合物、冠酸和憐化合物，优选季锭盐化合物；所述的季锭盐化合物 包括Ξ下基甲基氯化锭、四下基漠化锭、四下基氯化锭、四下基硫酸氨锭、苄基Ξ乙基氯化 锭、四丙基漠化锭，优选的相转移催化剂为四下基漠化锭、四下基氯化锭；所述的k天冬氨 酸-4-甲酯胺与苄基漠的反应时间为6-24小时，优选4-15小时；所述的k天冬氨酸-4-甲 酷胺与苄基漠的反应溫度为-5-40°C，优选25-40°C。
[0031] 本发明还提供一种他替瑞林的制备方法，将式A-5所示的化合物做-1-甲 基-2,6-二氧代-1，3-二氮杂环己环-4-甲酸节醋与式B所示的化合物做-1-(做2-氨 基甲酯基化咯烧-1-基）-3- (1H-咪挫-4-基）-1-氧代丙-2-基氨基甲酸节醋W-定比例 与溶剂混合，加入适量催化剂，常压通入氨气，加入酸性试剂后在酸性条件下进行氨解脱保 护反应得到式A所示的化合物和式C所示的化合物的混合物，式A所示化合物和式C所示 化合物可经分离或不经分离、经缩合反应制备得到他替瑞林；
[0032]
巧
[0033] 本发明的上述方法中，缩合反应的具体步骤为：化合物A和化合物C或其盐酸盐， 加入有机溶剂、减压蒸馈共沸除水，加入非质子性溶剂，在缩合剂的作用下发生缩合反应， 反应完毕后经后处理得到他替瑞林；所述后处理方法为反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩， 使用HP-20树脂吸附分离，浓缩馈分，获得粗品，纯化水重结晶获得他替瑞林；
[0034] 本发明的上述方法中，，所述有机溶剂为甲苯，其用量为化合物A和化合物C或其 盐酸盐总质量的10-30倍；所述缩合剂包括碳二亚胺型缩合剂、鐵盐类缩合剂、有机憐类缩 合剂、咪挫类缩合剂，所述碳二亚胺型缩合剂包括N，N-二异丙基碳二亚胺值1C)、二环己 基碳二亚胺值CC)、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基）碳二亚胺盐酸盐（邸CI)，所述鐵盐类缩 合剂包括7-偶氮苯并Ξ氮挫）-N，N，Ν'，Ν' -四甲基脈六氣憐酸醋（HATU)、6