甲烧中、在二异丙 基乙胺作用下，于反应溫度为40°C下反应10小时，k天冬氨酸节醋-4-甲酯胺和Ξ光气的 摩尔比为1:0. 35,反应完毕后，过滤，滤液分别用饱和碳酸氨钢溶液、纯化水、饱和氯化钢溶 液各洗涂一次。有机相加入无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩得到类白色固体，然后使用乙酸乙 醋重结晶，得到产品。产率Wk天冬氨酸节醋-4-甲酯胺计为95%，HPLC纯度为99.8%;
[0087] (4)制备式A化合物（S)-l-甲基-2,6-二氧代-1,3-二氮杂环己环-4-甲酸和式 C化合物（S) -1-((巧2-氨基）-3- (1H-咪挫-4-基）丙氧代）R比咯烷基-2-甲酯胺：
[008引将式A-5化合物做-1-甲基-2,6-二氧代-1，3-二氮杂环己环-4-甲酸节醋和式B化合物（S) -1-(做2-氨基甲酯基R比咯烧-1-基）-3- (1H-咪挫-4-基）-1-氧代丙-2-基 氨基甲酸节醋按摩尔比1:1.2与溶剂甲醇混合，按式A-5化合物质量的0.10倍加入催化剂 10%Pd/C。换气后常压通入氨气，使用盐酸调节pH，在酸性条件下于40°C发生氨解脱保护 反应得式A化合物（S)-1-甲基-2,6-二氧代-1，3-二氮杂环己环-4-甲酸和式C化合物 (S)-1-((巧2-氨基）-3-(1H-咪挫-4-基）丙氧代）化咯烷基-2-甲酯胺，反应时间为6小 时；反应完毕后，过滤，滤液低溫减压浓缩得一油状物，直接用于下一步反应；
[0089] (5)制备式I化合物他替瑞林：
[0090] 将步骤（4)中减压浓缩后未分离的化合物A和化合物C的盐酸盐，加入上述混合 物质量的20倍的甲苯，减压蒸馈共沸除水，重复上述操作两次。然后加入N，N-二甲基甲 酷胺，在式A化合物的等摩尔量的缩合剂7-偶氮苯并Ξ氮挫）-N，N，Ν'，Ν' -四甲基脈六氣 憐酸醋的作用下发生缩合反应，反应溫度为25°C。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，使用 HP-20树脂吸附分离，浓缩馈分，获得粗品。纯化水重结晶获得他替瑞林（烙点60-63Γ)， 产率W式A-5化合物计为97 %，HPLC纯度99. 9 %。
[0091] 上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的 普通技术人员能够了解本发明的内容并据W实施，并不能W此限制本发明的保护范围。凡 是根据本
【发明内容】
的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于：将式（A-5)所示的化合物与 式（B)所示的化合物以一定比例与溶剂混合，加入适量催化剂，常压通入氢气，加入酸性试 剂后在酸性条件下进行氢解脱保护反应得到式（A)所示的化合物和式（C)所示的化合物的 混合物；2. 如权利要求1所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于，所述溶 剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环的任一种或几种的混合物，优选甲醇、乙醇或 其混合物；所述酸性试剂为盐酸、氢溴酸、乙酸、丙酸、草酸、丁二酸、甲基磺酸、三氟乙酸的 任一种、其用量为与式（A-5)化合物按摩尔比计算为0.8-1. 5:1，优选盐酸。3. 如权利要求1所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于，所述式 (A-5)所示的化合物和式（B)所示的化合物的混合比例以摩尔比计算为1:0. 8-1. 5,优选 1:1. 0-1. 2 ;所述催化剂为Pd/C，优选10%Pd/C;所述催化剂用量为按式（A-5)化合物质量 分数计算的〇. 05-0. 15倍，优选0. 10倍。4. 如权利要求1所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于，所述氢 解脱保护反应温度为20-75Γ，优选20-40°C;所述氢解脱保护反应时间为1-12小时，优选 2-8小时。5. 如权利要求1所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于，所述式 (A-5)所示的化合物其制备方法为：由L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺和三光气在非质子性溶 剂中、碱性催化剂作用下，在-5_90°C下反应1-24小时，后处理后制得。6. 如权利要求5所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于，所述 L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺与三光气的摩尔比为1:0. 3-0. 5,优选1:0. 35 ;所述非质子溶 剂为乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯，优选二氯甲烷；所述碱性催 化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺；所述反应温度 为-5-90°C，优选-5-40°C;所述反应时间为1-24小时，优选2-12小时。7.如权利要求5所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于，所述 L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺的制备方法为：L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液 以一定比例混合，在密闭容器中于25-100°C控制压力为0~50Psi发生反应，反应时间为 2-12小时，反应完毕后降至室温并减压浓缩，得淡黄色半固体状产品L-天冬氨酸-4-甲 酰胺，无需纯化，将L-天冬氨酸-4-甲酰胺与氢氧化钠溶液成盐，加入非质子性有机溶剂， 于-5-40°C下加入相转移催化剂与苄基溴发生反应，反应时间为1-24小时，后处理得到 L-天冬氨酸苄酯-4-甲酰胺。8. 如权利要求7所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于，所述甲 胺溶液为甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液的任一种或任两 种或大于两种的以任意比例混合的溶液，优选甲胺甲醇溶液或甲胺水溶液、或上述两种溶 液的混合物；所述L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液的反应比例按质量比算为 1:5-1:20,优选 1:8-1:15。9. 如权利要求8所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于，所述甲 胺溶液的浓度按质量分数为10-40% ;所述反应压力为常压至50psi，优选25-45psi;所述 L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液的反应温度为25-KKTC，优选40-80°C;所述 L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐与甲胺溶液的反应时间为2-12小时，优选2-8小时。10. 如权利要求7所述的一种一锅法制备他替瑞林中间体的方法，其特征在于，所 述L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的摩尔比为1:1-1. 5,优选1:1-1.2 ;所述L-天冬氨 酸-4-甲酰胺与氢氧化钠的摩尔比为1:1-1. 5,优选1:1-1. 2 ;所述的相转移催化剂为季铵 盐化合物、冠醚和磷化合物，优选季铵盐化合物；所述的L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的 反应时间为6-24小时，优选4-15小时；所述的L-天冬氨酸-4-甲酰胺与苄基溴的反应温 度为-5-40 °C，优选 25-40 °C。11. 一种他替瑞林的制备方法，其特征在于，将式（A-5)所示的化合物与式（B)所示的 化合物以一定比例与溶剂混合，加入适量催化剂，常压通入氢气，加入酸性试剂后在酸性条 件下进行氢解脱保护反应得到式（A)所示的化合物和式（C)所示的化合物的混合物，式（A) 所示化合物和式（C)所示化合物可经分离或不经分离、经缩合反应制备得到他替瑞林；12. 如权利要求11所述的一种他替瑞林的制备方法，其特征在于，缩合反应的具体步 骤为：化合物A和化合物C或其盐酸盐，加入有机溶剂、减压蒸馏共沸除水，加入非质子性溶 剂，在缩合剂的作用下发生缩合反应，反应完毕后经后处理得到他替瑞林。13. 如权利要求12所述的一种他替瑞林的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为 甲苯，其用量为化合物A和化合物C或其盐酸盐总质量的10-30倍；所述缩合剂包括碳 二亚胺型缩合剂、鑰盐类缩合剂、有机磷类缩合剂、咪唑类缩合剂；所述缩合反应的温度 为-20-80°C，优选-15-25°C。
【专利摘要】本发明公开了一种他替瑞林及其中间体的制备方法。该方法以L-天冬氨酸-4-甲酯或其盐酸盐为原料，经氨解、羧基保护、关环得到化合物A-5，然后与化合物B在酸性条件下一锅法同时脱保护，得到1-甲基-L-4，5-二氢乳清酸(化合物A)与化合物C。化合物A与化合物C可经分离或无需分离以用于下一步缩合反应，经缩合反应制备获得式I化合物他替瑞林。采用本发明的技术方案制备化合物A与化合物C或他替瑞林，具有原料利用率高、操作渐变、制备步骤少、反应条件温和、生产设备要求低、收率高、成本低的优点。
【IPC分类】C07D239/22, C07D403/06, C07D403/14
【公开号】CN105254573
【申请号】CN201510790670
【发明人】黄文峰, 李胜伟, 黄胜, 陈进, 许辉川
【申请人】重庆莱美药业股份有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月17日