专利名称：六味地黄制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及六味地黄制剂，具体地说是以中草药为原料制备的中成药，属于中药领域。
背景技术：
六味地黄丸是应用了数百年的古方名药，在临床上的知名度很高。它由熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、牡丹皮、泽泻共六味中药组成，此间的三补、三泻配伍精当，素为医药学家所称颂。长期的临床实践表明，六味地黄丸极富潜力，除了原有的适应症以外，已发现还具有不少防病治病的新用途，主要有降血脂、降血压、增强免疫力、抗衰老、辅助治疗肿瘤、糖尿病、神经衰弱、脑血栓形成、脑溢血后遗症；慢性前列腺炎、骨髓炎、血栓性脉管炎；优生优育、小儿发育不良；老年性白内障、青光眼综合症；复发性口疮、牙周脓肿、鼻渊等涉及内科、外科、妇儿科、眼科、五官科的多种疾病，也是许多相关人员特别是肾虚患者、亚健康者以及中老年人为了追求保健强身的畅销药物。六味地黄丸之所以至今存在并被广为使用，说明经受住了长期的疗效考验，因此，一些媒体和不少医务工作者与该药崇拜者以及此药说明书均声称该药可以(适合)长期服用，现实中也经常存在这种现象。
几十年来不断有文献指出，服用六味地黄丸出现胃肠炎、恶心、呕吐、头晕、眼昏、腹痛、腹泻、四肢无力、食欲不振、瘙痒、过敏性皮疹、血管神经性水肿甚至呼吸麻痹等中毒症状；就连该药说明书也仍在提醒用户“服药期间出现食欲不振，胃脘不适，大便稀，腹痛等症状时，应去医院就诊。”这些不良反应主要由药中的泽泻引起。现代研究发现泽泻全株有毒，以地下根头为甚；含有刺激性物质，贴于皮肤引起发泡，其叶可作为皮肤发红剂，牛吃后引起中毒，表现血尿；泽泻引起的肾毒性可导致急性肾小管坏死。祖国医学早就指出，泽泻不可久服多服，而长期服用六味地黄丸则必然多服泽泻。上述现状产生了两个疑团1、现有的六味地黄丸是否可以长期服用？2、补肾中成药含有能引起肾毒性的组分，是否合理？这两种互相矛盾的说法和组方值得人们关注和重视，否则，就得在今后服用六味地黄丸滋阴补肾或防病治病的过程中，继续遭受泽泻带来的痛苦和伤害。
任何药物都应当尽量提高其安全性，六味地黄丸也应尽量减少其副作用。中药引起的肾毒性已受到国内外学者的高度重视，并提出了“中药性肾病”的新概念。曾有媒体提出，对于中药中“新发现有严重不良反应的成分，也应果敢地停止使用。”发明内容本发明的目的是提供与六味地黄丸相似的具有滋阴补肾功能的药物，但不存在泽泻那样的不良反应，本发明的解决方案是对六味地黄丸提供比较理想的中药替代泽泻，所用中药应尽量符合下列4项条件1、能够承担泽泻在六味地黄丸中的“职责”——可泻肾火；2、与泽泻的性味和归经相同或主要部分相同；3、不良反应比泽泻大幅度减少；4、药源广泛，价格不高于泽泻，避免因原料药的成本增加导致成品药的价格上升。
在初步挑选出来的符合两项以上条件的数十种中药中，经多方比较，反复筛选，首先优选其中的一种中药——地骨皮。地骨皮为药食同源枸杞子的根皮，是临床上常用的中药。参照上述条件的标准，与泽泻对比的情况如下1、泽泻在六味地黄丸中的任务是“三泻”之一——泻肾火；地骨皮可泻肾火，降肺中伏火，去胞中火，能泻火从小便去，显示其泻火作用并不亚于泽泻。
2、泽泻性味甘，寒；入肾、膀胱经。地骨皮性味甘，寒；入肺、肝、肾经。两药的性味全部相同；归经部分相同，但在六味地黄丸中的归经(肾经)也完全相同。
3、经检索部分古今医籍和相关文献，未见地骨皮在常规剂量应用中出现副作用的记载，更未发现有如泽泻那样的一大堆不良反应。在毒性方面，地骨皮的煎剂给小鼠腹腔注射LD50为12.83±1.9g/kg，且在体内无明显蓄积性，泽泻煎剂给小鼠腹腔注射LD50为1.27g/kg，二者悬殊十倍，表明地骨皮的安全系数更大。
4、地骨皮“全国大部分地区有生产”，药源广泛。经了解，申请人所在县城的药店零售价地骨皮15元/kg，泽泻20元/kg，地骨皮比泽泻的原料成本可减少四分之一左右，至少不高于泽泻的价格。
两药的比较提示，地骨皮在4项条件中全部达标，完全有能力担负重任，替代六味地黄丸中的泽泻，组成本发明所述的一种六味地黄制剂。其次，还可另选黄柏或知母等能泻肾火的中药分别使用。
具体实施例方式本发明所述的其中一种的六味地黄制剂所用原料包括下述中药熟地黄、山茱萸(制)、山药、茯苓、牡丹皮、地骨皮。
制备上述药物的原料用量的重量(份)配比范围是熟地黄4～16山茱萸(制)2～8 山药2～8茯苓1～6 牡丹皮1～6 地骨皮1～6。
制备上述药物的配方优选重量(份)配比范围是熟地黄6～10山茱萸(制)3～6 山药3～6茯苓2～4 牡丹皮2～4 地骨皮2～4。
上述药物的最佳重量(份)配比是熟地黄8山茱萸(制)4山药4 茯苓3 牡丹皮3 地骨皮3，可按以上比例对各味中药选用相等的数量倍数和相同的重量单位取料。
在已挑选出来的数十种用于互相比较的中药中，还有黄柏、知母等也有较好的泻肾火作用。黄柏性味苦，寒；入肾、膀胱经。清热燥湿，泻火解毒，专去肾与膀胱之火。知母性味苦，甘，寒；入肺、胃、肾经。滋阴降火、泻无根之肾火。六味地黄制剂原料中的地骨皮也可分别改用黄柏、知母(均用盐炙，用量与地骨皮相同)，分别组成不同品种的六味地黄制剂。从另一个角度来说，本发明还相当于在知柏地黄丸处方中首先删除泽泻，然后减用知母或黄柏。使用黄柏、知母的缺点是泄肾伤胃，不宜久服，且价格较高。
将上述中药采用现有的加工(包括超微粉碎等)或提取技术，在所得到的提取物或精制物中加入常规载体或赋形剂，制成任何一种药剂学上所说的的剂型，包括各种口服制剂或非肠道给药的剂型；口服剂型包括胶囊剂、软胶囊、片剂、缓释片、泡腾片、口腔崩解片、口腔含片、复方饮片、丸剂、浓缩丸、蜜丸、水丸、糊丸、滴丸、口服散剂、喷雾散剂、冲剂、颗粒剂、纳米、微粉、微囊、微丸、口服液、酒剂、糖浆剂、浸膏剂、煎膏剂；非肠道给药剂型包括注射剂、膜剂、气雾剂。本发明的药物因剂型不同导致生产工艺不同，所得到的加工物及提取物重量也各不相同，服用量差异很大，在此只能按照干燥的原生药材重量计算，一般用量是每日折合生药材8～30g，分2～3次服用。据崔昕撰文“六味地黄方经超微粉碎后，可以提高疗效，降低用量，节约中药资源。微粉中药的用药量一般都只有目前临床处方用量的1/3，有的可以达到1/5，一些大药厂已将中药的微粉碎技术应用于制药当中，其目的就是降低成本和提高质量。”(中国医药报2002.9.17，11版；2002.11.5，11版。)因此，采用超微粉碎该方法制备的药剂，可大幅度减少服用量。
由于地骨皮与泽泻的性味、归肾经、泻肾火作用全部相同，黄柏或知母除了药味之外，与泽泻的药性、归经、泻肾火作用也基本相同，因此本发明所述的几种六味地黄制剂与六味地黄丸的滋阴补肾功能、用法用量、适应病症、新用途以及山茱萸的炮制方法等也基本相同。据多种医药文献记载，六味地黄丸具有辅助治疗或预防糖尿病的作用；泽泻、地骨皮、黄柏、知母也都是临床常用的降糖中药。因此，本发明所述的六味地黄制剂与原方一样具有辅助治疗或预防糖尿病的作用。本发明所述的六味地黄丸指原方(含泽泻)的成药。
在六味地黄丸原方中加入某些中药，可派生出知柏地黄丸、麦味地黄丸、附桂地黄丸、济生地黄丸、杞菊地黄丸、归芍地黄丸、明目地黄丸、都气丸、耳聋左慈丸等系列中成药，本发明的药剂也可仿照上述方法加入相关中药制备出相应的中成药。
有益效果将六味地黄丸中的有毒原料泽泻换用地骨皮等，既可保持原方的滋阴补肾作用，又可避免因使用泽泻引发的许多不良反应，大幅度提高药物的安全性。本发明将老祖宗的处方酌情调整，对经典药进一步作二次开发，使其青出于蓝而胜于蓝，有利于减少六味地黄丸对人体的损害，有利于进一步提高广大消费者的健康水平，有利于增强该药在国内外市场的竞争力。
为了更好地理解本发明的实质，下面描述六味地黄制剂的部分实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
实施例1将牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉，过筛，混匀。熟地黄、山药、地骨皮加水煎煮3次，第一、二次各为2小时，第三次为1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末混合，低温干燥，粉碎，加辅料适量，混匀，制成干颗粒，再干燥，即得颗料剂。
实施例2将实施例1得到的干颗粒、干燥、压制成片，包衣，制得片剂。
实施例3将实施例1得到的干颗粒，采用常规塑制法制丸，干燥，打光，制得浓缩丸剂。
实施例4将实施例1得到的干颗粒、干燥，装入胶囊，即得胶囊剂。
实施例5牡丹皮提取、分离挥发油；山茱萸用乙醇提取；熟地、山药、地骨皮水煎煮浓缩成膏，膏中加乙醇提取上清液与山茱萸的提取液混合；茯苓水煮后温浸2次，浸出液浓缩成膏；所有的提取物合并浓缩成膏，干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮挥发油及植物油，混匀制成软胶囊。
实施例6将六味中药，粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜35～50g与适量的水，泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加炼蜜80～110g制成大蜜丸，即得。
实施例7将六味中药干燥，使用微粉机(中药细胞级粉碎设备)以气流粉碎成≤70微米的微粉，采用常规工艺制备成口服、内用、外用等适销制剂。
实施例8将上述最佳重量(份)配比的各味中药采用常规方法提取为干膏(分别各含地骨皮、黄柏、知母三个品种)，制备为胶囊剂；对96位自愿试用者随机分为三组，每组各服用一个品种，分别作滋阴补肾的试验，每人每次口服2粒(相当于原生药3g)，一日3次，连用一月，均诉具有与原方六味地黄丸相同的效果，且未发现任何不良反应。其中的18人曾经对六味地黄丸过敏，服用数日后出现过腹痛、腹泻或皮疹瘙痒等副作用，在此次试验中未再发生。过敏消除率100％。
古今医药学家和业内人士对六味地黄丸等作了大量、深入的研究与评论，为进一步提高六味地黄丸的安全性提供了许多理论依据和宝贵资料。下附表1(P.5～8)。
表1.研究六味地黄丸等的部分资料
续表
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权利要求
1.六味地黄制剂，其特征在于它是选用一味可泻肾火的中药、替代六味地黄丸中的泽泻制备的药剂。
2.如权利要求1所述的其中一种的六味地黄制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂熟地黄4～16 山茱萸(制)2～8 山药2～8茯苓1～6 牡丹皮1～6 地骨皮1～6。
3.如权利要求2所述的六味地黄制剂，其中各原料的重量配比是熟地黄6～10 山茱萸(制)3～6 山药3～6茯苓2～4 牡丹皮2～4 地骨皮2～4。
4.如权利要求2所述的六味地黄制剂，其中各原料的重量配比是熟地黄8 山茱萸(制)4 山药4 茯苓3 牡丹皮3 地骨皮3。
5.如权利要求2所述的六味地黄制剂，其特征在于原料中的地骨皮还可改用也能泻肾火的中药--包括黄柏或知母--分别组成不同组分的六味地黄制剂，这些中药的用量与地骨皮用量相同。
6.如权利要求1～5任一项所述的六味地黄制剂，其特征在于可将各原料采用现有的加工或提取技术并加入常规载体或赋形剂，制成任何一种药剂学上所说的剂型，包括口服制剂或非肠道给药的剂型。
7.如权利要求6所述的六味地黄制剂，其特征在于所述的口服剂型包括胶囊剂、软胶囊、片剂、缓释片、泡腾片、口腔崩解片、口腔含片、复方饮片、丸剂、浓缩丸、蜜丸、水丸、糊丸、滴丸、口服散剂、喷雾散剂、冲剂、颗粒剂、纳米、微粉、微囊、微丸、口服液、酒剂、糖浆剂、浸膏剂、煎膏剂；非肠道给药剂型包括注射剂、膜剂、气雾剂。
8.如权利要求1～5任一项所述的六味地黄制剂在制备滋阴补肾的药物中的应用。
9.如权利要求1～5任一项所述的六味地黄制剂在制备辅助治疗或预防糖尿病的药物中的应用。
全文摘要
六味地黄丸是应用了数百年的古方名药，也是许多人追求保健强身、经常长期服用的畅销药物，但其中的泽泻会引起胃肠炎、恶心、呕吐、头晕、眼昏、腹痛、腹泻、四肢无力、食欲不振，瘙痒、血管神经性水肿、过敏性皮疹甚至呼吸麻痹等中毒症状。医药文献早就指出泽泻不可久服多服，若长期服用除了出现上述不良反应外，还会引起肾毒性并导致急性肾小管坏死，产生负面效果。中药地骨皮为药食同源枸杞的根皮，具有泽泻在六味地黄丸中的泻肾火的作用。本发明以地骨皮替代泽泻，组成另一种六味地黄制剂，既可保持原方六味地黄丸的滋阴补肾作用，又可避免因使用泽泻引发的许多不良反应，有利于进一步提高药物的安全性，有利于增强该药在国内外市场的竞争力。
文档编号A61P13/00GK1736444SQ20051009259
公开日2006年2月22日 申请日期2005年8月17日 优先权日2005年1月31日
发明者吴开敏 申请人:吴开敏