专利名称：一种治疗高血压的复方分散片的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含缬沙坦和氢氯噻嗪的药物口服制剂，具体地说是涉及增强缬沙坦和氢氯噻嗪有益效果的分散片剂型。
背景技术：
缬沙坦为血管紧张素II(Angiotensin II)受体抑制剂，能抑制Ang I转化为Ang II，特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性地阻断Ang II与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。氢氯噻嗪(双氢克尿噻，HCTZ)是一种传统抗高血压药物，属于中效利尿药。作用于远端肾小管，激活肾素-血管紧张素系统(RAS)。二者联合应用可以使血压得到更为有效的控制；相对于单方制剂，每种药物的服用量减少，药物不良反应的发生率也相应的减少，同时，缬沙坦可以抑制由于服用氢氯噻嗪而导致的患者血钾降低；而且病人服用更方便，提高患者依从性。所以缬沙坦和氢氯噻嗪复方制剂，由于作用时间长，疗效佳，副作用小等诸多优势，日益成为高血压患者首选用药。口服并经胃肠道吸收是其首选给药途径，目前已有片剂、胶囊剂等口服剂型。
口服缬沙坦和氢氯噻嗪后，2-4小时左右血药浓度达峰值，这主要是由于上述两种主药成分自身固有的性质决定的。本领域技术人员熟知，固体制剂需要经历崩解、溶出、吸收的过程，这对于难溶性药物的效力发挥是十分不利的，所以普通制剂这难以满足高血压患者对尽快缓解症状的迫切需求。因此，开发出能够快速发挥治疗作用、适合更广泛人群使用的缬沙坦和氢氯噻嗪口服制剂成为本领域技术人员面临的一个技术问题。
因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出缬沙坦与氢氯噻嗪的复方速效制剂，它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适和任何顾虑地给药。采用流动性强大的辅料进行干粉直接压片、或者采用干法制粒的技术，虽然可以直接实现制剂，但是一方面会使生产成本升高，另一方面这种技术相对于湿法制粒技术并不普遍，不利于在更广的范围内普遍使用。
分散片剂型似乎是一种解决上述问题技术方案。然而，迄今为止，没有人对缬沙坦和氢氯噻嗪剂型的研制提供科学的依据。
发明内容
本发明目的是提供了一种分散片，包括治疗有效量的缬沙坦和氢氯噻嗪作为活性成分。
如上所述，缬沙坦和氢氯噻嗪均属于难溶性药物。因此，首先要提供适于配制分散片的组合物，该组合物应是稳定的且不降低活性成分的生物利用度，甚至显著的提高活性成分的生物利用度。
在先导试验中，本发明人按本领域技术人员常采用的制备分散片处方制备来制作缬沙坦和氢氯噻嗪的分散片，在研究中发现采用最常用的乳糖不利于提高制剂的稳定性，一方面，由于乳糖中含有的结晶水而使主药成分处于一种不稳定状态，且容易在制剂放置过程中吸潮进一步干扰制剂的稳定性；另一方面，吸潮会影响制剂的外观、引起有效成分迁移，虽然可以通过强化包装加以改善，但是在环境异常的情况下还是难以保证制剂质量，而且也会造成药品生产成本的增加。而且也不利于患有糖尿病的高血压患者的使用；另外一种常用的促崩解剂—聚乙烯吡咯烷酮，也不宜在本发明中使用，会导致长期放置的试验样品的溶出度下降。
我们对缬沙坦和氢氯噻嗪的理化性质进行了深入的研究，特别是通过对辅料的筛选、组方和长期考察，有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究，即完成了本发明。与现有的口服固体制剂相比，本发明制剂质量稳定口服后血药浓度迅速达峰值，且相对生物利用度显著提高，这种效果是本领域技术人员无法预测的。
缬沙坦和氢氯噻嗪在水中均不溶，采用一般性质的辅料其溶出度普遍偏低，或者随着放置时间的延长出现溶出度下降。一方面应强调改善其疏水性，另一方面需加入有利于提高缬沙坦和氢氯噻嗪溶出的亲水性辅料。所述辅料选自甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素，各种无水钙盐。优选甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、无水磷酸氢钙。
针对普通片剂和胶囊所使用的辅料致使制剂崩解时间过长，一方面选择复合崩解剂，另一方面采取内外加入的方法来加以改善。所述崩解剂包括崩解剂和促崩解剂，其中崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；促崩解剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温-80中的一种或它们的混合。优选吐温-80、十二烷基硫酸钠。
针对缬沙坦和氢氯噻嗪都比较粘特性，本发明人加强了润湿剂的筛选工作。试验结果显示润湿剂的选择宜在大量乙醇存在的条件下加以改善，以防止缬沙坦和氢氯噻嗪遇水粘度太强而无法制粒，或者延长崩解时间；同时在乙醇中加入像纤维素类的物质，不但可以避免大量使用乙醇造成的颗粒松软以至于难以压片，同时可以改善制剂在分散状态下的均匀性。
通过大量的筛选试验我们惊奇的发现微粉硅胶和滑石粉的组合物作为润滑剂效果理想。不但保证快速崩解，而且对提高溶出度大有帮助。
下面将进一步对本发明作非限制性描述。
活性成分按缬沙坦和氢氯噻嗪重量计，每片含缬沙坦10～500mg，优选40-320mg，更优选80-160mg；每片含氢氯噻嗪5～50mg，优选10～25mg。为更有效的达到提高制剂的溶出速度，更有利的是对活性成分进行预处理，将其粉碎至100目以上，优选120目以上，甚至微粉化。
填充剂若活性成分(缬沙坦和氢氯噻嗪重量之和)按1份计算，则填充剂为0.05～10份，优选0.1～5份，更优选0.2～3份。选自甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、各种无水钙盐。优选甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、无水磷酸氢钙。
崩解剂包括崩解剂和促崩解剂崩解剂为0.01～1份，优选0.03～0.5份，更优选0.05～0.3份。选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。
促崩解剂为0.001～0.5份，优选0.01～0.3份，更优选0.02～0.2份。选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温80中的一种或它们的混合。优选吐温-80、十二烷基硫酸钠。
润滑剂为0.001～0.5份，0.01～0.3份，更优选0.02～0.2份。选自微粉硅胶和滑石粉。
我们惊奇地发现，在制备本发明分散片时加入上述辅料，不仅使该分散片稳定，而且还崩解迅速，起效快。试验结果表明，所述分散片剂长期放置后没有出现崩解迟缓、溶出下降等不利现象，这对保持药物的生物利用度极为有利。由此可以认为，本发明制剂除了具有分散片制剂本身所具有的特点之外，还具有活性成分稳定、迅速达峰值和生物利用度显著提高的优点。
其他辅料有利地，为使分散片更稳定以及各方面感觉更好，本发明还可任选进一步加入矫味剂，例如阿斯巴甜、甜菊素、蛋白糖等。
由此，本发明提供一种含有缬沙坦和氢氯噻嗪的分散片，其中包括a.按缬沙坦和氢氯噻嗪重量计，每片含缬沙坦50～500mg，优选80-160mg；每片含氢氯噻嗪5～50mg，优选10～25mg。
b.若活性成分(缬沙坦和氢氯噻嗪重量之和)按1份计，则辅料含量为0.05～15份。优选0.2～7份，更优0.3～4份。
上述辅料包括填充剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂、润湿剂。
本发明对分散片的制备方法不作特定限制，可采用本领域常规方法，例如湿法制粒。所述分散片外观形状不作特定限制，可以是现有任意形状。
以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
具体实施方案实施例1处方(以单片计算)组分 含量(mg/片)缬沙坦 320mg氢氯噻嗪 12.5mg
微晶纤维素150mg甘露醇100mg羧甲基淀粉钠 40mg低取代羟丙基纤维素10mg微粉硅胶 10mg滑石粉5mg甜菊素5mg3％羟丙甲纤维素的90％乙醇溶液 适量片重总计 652.5mg工艺取缬沙坦和氢氯噻嗪原料，粉碎，过200目筛后，备用。
按处方量，称取缬沙坦和氢氯噻嗪、微晶纤维素、甘露醇、甜菊素和羧甲淀粉钠过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过40目筛制粒，55℃干燥，40目整粒，加入经过100目筛的低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、滑石粉，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。
实施例2处方(以单片计算)组分 含量(mg/片)缬沙坦 80mg氢氯噻嗪 25mg硫酸钙 50mg微晶纤维素 100mg低取代羟丙基纤维素 30mg微粉硅胶 5mg滑石粉 5mg阿斯巴甜 5mg2％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液适量片重总计 300mg
工艺按处方量，称取缬沙坦和氢氯噻嗪、硫酸钙、微晶纤维素、阿斯巴甜和处方量3/4的低取代羟丙基纤维素，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过20目筛制粒，50℃干燥，20目整粒，加入经过100目筛的微粉硅胶、滑石粉及剩余低取代羟丙基纤维素，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。
实施例3处方(以单片计算)组分 含量(mg/片)缬沙坦 320mg氢氯噻嗪 25mg甘露醇 75mg硫酸钙 75mg羧甲淀粉钠 50mg低取代羟丙基纤维素 10mg十二烷基硫酸钠 15mg微粉硅胶 10mg滑石粉 10mg蛋白糖 20mg5％羟丙甲纤维素的95％乙醇溶液适量片重总计 610mg工艺取缬沙坦和氢氯噻嗪原料，粉碎，过180目筛后，备用。
按处方量，称取缬沙坦和氢氯噻嗪、甘露醇、硫酸钙、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、蛋白糖，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，20目整粒，加入经过100目筛的微粉硅胶、滑石粉及低取代羟丙基纤维素，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。
实施例4处方(以单片计算)组分 含量(mg/片)缬沙坦 80mg氢氯噻嗪 12.5mg无水磷酸氢钙 150mg微晶纤维素 200mg羧甲淀粉钠 50mg微粉硅胶 5mg滑石粉 5mg甜菊素 3mg1％羟丙甲纤维素的70％乙醇溶液 适量片重总计 505.5mg工艺按处方量，称取缬沙坦和氢氯噻嗪、无水磷酸氢钙、微晶纤维素、3/4羧甲淀粉钠、微粉硅胶、甜菊素，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过24目筛，55℃干燥，24目整粒，加入滑石粉和剩余的羧甲淀粉钠，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。
实施例5处方(以单片计算)组分含量(mg/片)缬沙坦 160mg氢氯噻嗪12.5mg无水磷酸氢钙50mg甘露醇 100mg低取代羟丙基纤维素 20mg
吐温-80 3mg微粉硅胶 5mg滑石粉 2mg阿斯巴甜 3mg3％羟丙甲纤维素的75％乙醇溶液适量片重总计 355.5mg工艺取缬沙坦和氢氯噻嗪原料，粉碎，过120目筛后，备用。
按处方量，称取缬沙坦和氢氯噻嗪、无水磷酸氢钙、3/4的低取代羟丙基纤维素、甘露醇、微粉硅胶、阿斯巴甜，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂和吐温-80制软材，过40目筛，55℃干燥，40目整粒，加入滑石粉和剩余的低取代羟丙基纤维素，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。
实施例6处方(以单片计算)组分含量(mg/片)缬沙坦 160mg氢氯噻嗪25mg微晶纤维素 120mg甘露醇 100mg羧甲淀粉钠 40mg十二烷基硫酸钠 5mg微粉硅胶5mg滑石粉 2mg甜菊素 5mg2％羟丙甲纤维素的90％乙醇溶液 适量片重总计462mg工艺
取缬沙坦和氢氯噻嗪原料，粉碎，过140目筛后，备用。
按处方量，称取缬沙坦和氢氯噻嗪、微晶纤维素、甘露醇、3/4羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、甜菊素，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过40目筛，55℃干燥，40目整粒，加入微粉硅胶、滑石粉和剩余的羧甲淀粉钠，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。
比较试验1体外溶出度实验色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈(1∶1)用磷酸调PH＝2.5为流动相；检测波长272nm；流速为0.8mL/min；理论板数按缬沙坦峰计算应不低于1500溶出度测定方法取各个试验样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液(取6.8g磷酸二氢钾和0.9g氢氧化钠，加水1000mL，摇匀)900mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经15分钟时，取溶液5mL，滤过，取续滤液作供试品溶液；另分别精密称取缬沙坦、氢氯噻嗪对照品适量，制成约含80μg/mL的缬沙坦和12.5μg/mL的氢氯噻嗪对照品溶液。照上述色谱条件，进样，记录色谱图；按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。
检测结果如下表
不同处方的分散片试验样品，5分钟时溶出量已达标示量的80％以上，15分钟时溶出量已接近标示量的100％以上；而缬沙坦和氢氯噻嗪普通片5分钟溶出才刚刚达到50％，30分钟时溶出才接近完全，二者差别显著。
比较试验2 生物利用度用反相高效液相色谱测定缬沙坦和氢氯噻嗪血药浓度，用3P87药代动力学程序计算有关药代动力学参数，其主要药代动力学参数经三因素方差分析，随机交叉口服缬沙坦和氢氯噻嗪(缬沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg)，分别选择实例4样品与市场上销售的缬沙坦氢氯噻嗪普通片进行试验，对二者的相对生物利用度进行评价。结果表明，本发明制剂显著改善体内吸收利用，显著提高生物利用度，显著优于现有普通片剂。
表1比较试验结果
权利要求
1.一种缬沙坦和氢氯噻嗪的分散片，其中含有治疗有效量的缬沙坦、氢氯噻嗪和药用辅料a.按缬沙坦和氢氯噻嗪计，每片含缬沙坦10～500mg，优选40-320mg，更优选80-160mg；每片含氢氯噻嗪5～50mg，优选10～25mg。b.药用辅料包括填充剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂。填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、各种无水钙盐。优选甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、无水磷酸氢钙。崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。促崩解剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温80中的一种或它们的混合。优选吐温-80、十二烷基硫酸钠。润滑剂选自微粉硅胶和滑石粉。
2.权利要求1所述分散片，其中活性成分(缬沙坦和氢氯噻嗪重量之和)按1份计，a.填充剂为0.05～10份，优选0.1～5份，更优选0.2～3份。b.崩解剂为0.01～1份，优选0.03～0.5份，更优选0.05～0.3份。c.促崩解剂为0.001～0.5份，优选0.01～0.3份，更优选0.02～0.2份。d.润滑剂为0.001～0.5份，0.01～0.3份，更优选0.02～0.2份。
3.根据权利要求1的分散片，其中每片中含有缬沙坦80-160mg、氢氯噻嗪12.5～25mg。
全文摘要
本发明涉及包含缬沙坦和氢氯噻嗪的药物口服制剂，具体地说是涉及增强缬沙坦和氢氯噻嗪有益效果的分散片剂型。它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。
文档编号A61P9/12GK1732952SQ20051009797
公开日2006年2月15日 申请日期2005年9月2日 优先权日2005年9月2日
发明者姚俊华 申请人:姚俊华