专利名称：一种复方岩白菜素分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种复方药物制剂，更具体地说，是关于一种复方岩白菜素口服制剂的改进技术。
背景技术：
岩白菜素，又称岩白菜内酯、矮茶素、鬼灯檠素、佛手配质，多是从虎耳草科岩白菜属(Bergenia)植物岩白菜、紫金牛科植物矮地茶、落新妇属植物落新妇等植物中提取出来的有效成份，属异香豆素类化合物，其主要作用是止咳祛痰，不良反应小，且连续使用不产生耐药性。
马来酸氯苯那敏是H1型受体阻断剂，其抗组织胺作用较强，中枢抑制作用及抗胆碱作用均较弱，故副作用少，且用量少。它能兴奋支气管和胃肠道平滑肌，增加毛细管通透性，减少支气管腺体分泌及扩张血管等，近年临床研究证明它对某些哮喘患者有满意疗效，可增强哮喘性支气管炎及毛细支气管炎的治疗效果、改善喘憋、促进哮鸣音消失和缩短病程。
复方岩白菜素疗效确切，安全性好，临床应用广泛。但崩解较慢，药物需较长时间才能从制剂中溶出，起效缓慢。岩白菜素是难溶性的疏水药物，其吸收在很大程度上受到制剂工艺的影响。将不同批号的岩白菜素片剂(含岩白菜素125mg/片)进行溶出度和家兔生物利用度试验，结果显示，不同批号的片剂，其崩解度、溶出度参数T50均有显著性差异，但崩解时间与T50有显著的正相关，而药代动力学参数AUC与T50间有显著的正相关，说明探讨影响崩解度的因素是提高岩白菜素片生物利用度的关键。
由于岩白菜素普通片剂生物利用度较低，在岩白菜素制剂的工艺研究多集中在提高溶出度和片剂的生物利用度方面。曾经有人进行过岩白菜素固体分散物的研究，将岩白菜素的PVP共沉淀物压制成片剂，其溶出度较复方岩白菜素普通片提高了20％。将岩白菜素与β-环糊精制成包结物，使岩白菜素高度分散近分子状态，溶解度增大2倍，可使溶出度有显著提高。但由于该类方法成本高，工艺复杂，未进行工业化生产。
马来酸氯苯那敏在复方岩白菜素片剂中每片只含2mg，其含量均匀度与溶出度是影响其生物利用度和临床疗效的重要因素。曾仁杰等对于4厂家马来酸氯苯那敏片剂的溶出度进行比较，结果发现4厂家的溶出度差别较大，而溶出度低则是引起药物疗效不理想，尤其是临床作用缓慢的重要原因之一，而不同的制剂工艺是造成其溶出度差别较大的原因(参见《中国药房》，2001，12(9)554-555)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种服用方便、崩解速度快、溶出度高、吸收快、生物利用度高、不良反应低的复方岩白菜素分散片制剂及其制备方法。
由于岩白菜素难溶于水，因此，本发明以缩短片剂崩解时间、提高其溶出度速度入手，来促进人体对岩白菜素和马来酸氯苯那敏的吸收，使之能快速达到有效血药浓度，迅速起效。此外，针对老年和儿童患者吞咽困难的问题，本发明的解决方案是把岩白菜素配制成一种可直接吞服、嚼服，或水分散后服用的复方岩白菜素分散片，方便使用，既可加快溶出速度，又有助于药物迅速起效。
由于主药性质的差异对于分散片的崩解速度有很大的影响，因此每种分散片的组份要根据主药的特性来设计。本发明所述的分散片是由岩白菜素、马来酸氯苯那敏、崩解剂羧甲基淀粉钠、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、助流剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁、表面活性剂十二烷基硫酸钠和矫味剂阿斯巴甜等组分组成。其组分含量，以重量百分数计为82.0-90.0wt％的岩白菜素，1.0-2.0wt％的马来酸氯苯那敏，5.0-10.0wt％的羧甲基淀粉钠，0.5-2.0wt％的硬脂酸镁，0.5-1.5wt％微粉硅胶，0.1-0.5wt％的十二烷基硫酸钠，1.0-3.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
主药的性质和所占比例决定了辅料的选择，因岩白菜素的可压性和流动性均较好，为尽可能地减少片重，在本品的处方中未设计填充剂。因此在本发明中，岩白菜素的含量较高，在处方中占82.0-90.0wt％，即片剂在相同规格含量的情况下，本发明尽可能地减轻了片重，从而方便了患者服用。
分散片的崩解度与崩解剂性能密切相关，崩解剂的作用机制尚不完全明确，一般认为受以下两方面的作用使片剂崩解(1)膨胀作用崩解剂多为高分子亲水物质，压制成片后，遇水易于被润湿并通过自身膨胀使片剂崩解；(2)毛细管作用一些崩解剂和填充剂，多为圆球形亲水性聚集体，在加压下形成无数孔隙和毛细管，具有强烈的吸水性，使水分子迅速进入片剂之中，使整个片剂润湿而崩解。吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液，不至于阻碍水分子的继续渗入，使片剂进一步崩解。
本发明以羧甲基淀粉钠为崩解剂，岩白菜素与羧甲基淀粉钠的相对重量比为8.2∶1-18.0∶1。羧甲基淀粉钠由葡萄糖聚合而成，具有良好的吸水性和吸水膨胀性。充分膨胀后体积可增大200-300倍，具有良好的可压性，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性。本发明中选用的羧甲基淀粉钠其置换度通常为0.3-0.5左右，溶胀度为5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。
聚乙烯吡咯烷酮亲水性强，用它作为粘合剂可使颗粒表面变为亲水性，压片后水分湿润透入，使片剂崩解加快，也有利于药物的溶出。选用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为25000-40000，如PVPK25或PVPK30等市售商品均可使用。资料表明聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度不同对崩解速度也有影响，随着聚乙烯吡咯烷酮比例的减少，颗粒的崩解速度加快。本发明采用5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，制得的分散片均能在3min之内崩解，符合中国药典的规定。
本发明中为增加原辅料的可湿性，使之崩解后迅速形成混悬液，并增大主药的溶出度，促进其吸收，采用了具有增溶作用的表面活性剂十二烷基硫酸钠。将十二烷基硫酸钠溶于水，与粘合剂溶液同时使用，可促进片剂的崩解和药物的溶出。表面活性剂在低浓度下促进片剂药物吸收的原理有两方面一方面表面活性剂可影响生物膜，改变胃肠屏障的性质，使药物易于透过；另一方面表面活性剂因能减少表面张力，故其溶液能有效地湿润药物粒子的表面，降低液体与固体表面上的气相，改善药物的吸湿性，使药物粒子与液体有更密切地接触，这种作用可以使溶出和吸收速度增加。
润滑剂和助流剂选用硬脂酸镁、微粉硅胶等，矫味剂可选用阿斯巴甜、糖精钠、甜菊甙、香精等，用量为0.1-0.5％。
羧甲基淀粉钠对崩解时间影响较大，本发明做了崩解剂羧甲基淀粉钠使用量的选择试验，将羧甲基淀粉钠用量设计在5.0-10.0wt％的范围内，并通过测定崩解时限进行比较。
分散均匀性的测定方法取分散片2片，加入100ml水中，振摇，至崩解完全，记录崩解时间。试验数据与结果见表1。
表1羧甲基淀粉钠用量的筛选
(2)间歇加热(即50度恒温12小时，然后室温12小时)1)50ml曲霉蛋白酶溶液(浓度为千分之二)，45粒原珠，在设定的溶液体系下反应十七天。一般每天上午9:30am和下午4:00pm分别测量一次，若pH升高用过氧尿素调节pH＝7.5，然后纪录每次所加入过氧尿素的质量。每3天左右换新鲜溶液体系，其间共换了五次体系。
在14天时，漂白率为64.4％，珍珠表皮和光泽完好。
2)50ml曲霉蛋白酶体系(千分之十二)，45粒原珠，在设定的溶液体系下反应十七天。一般每天上午9:30am和下午4:00pm分别测量一次，若pH升高用过氧尿素调节pH＝7.5，然后纪录每次所加入过氧尿素的质量。每三天换新鲜溶液体系，其间共换了五次体系。
<p>本发明复方岩白菜素分散片的配制方法是首先把岩白菜素、马来酸氯苯那敏、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶微粉化至均过100目筛；将聚乙烯吡咯烷酮溶于水，配制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入十二烷基硫酸钠，令其浓度为1％，制成两者的混合溶液，保存备用。
接着将马来酸氯苯那敏先与羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，再与岩白菜素混匀，而后加入阿斯巴甜，过筛，混匀。
然后，加入一定量的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠的混合水溶液，制成软材。用20目筛以湿法制粒，在60℃烘干，再用20目筛整粒。尔后将上述的干燥颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，检测混合物料中主药的百分含量，调节片重与压力，压片制得本发明中的片剂。
本发明的一个重要特点是制片前，片剂中的组分均进行微粉化处理，使之均通过100目筛。由于岩白菜素难溶于水，微粉化之后可以提高颗粒的比表面积，使分散片崩解后药物能更充分地与体液接触，加快吸收。
本发明的另一个重要特点是将主药首先制成较小的崩解颗粒，然后再压制成易于崩解的分散片。所说的崩解微粒中包含有岩白菜素、马来酸氯苯那敏、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠等组分；分散片中除上述崩解微粒之外，还加入微粉硅胶、硬脂酸镁。
如此构成的复方岩白菜素分散片，服用后，片剂很快崩解成较小的崩解微粒，进而崩解为细粉，从而提高了片剂的崩解速度，缩短了崩解时间。并由于崩解微粒中的表面活性剂十二烷基硫酸钠的增溶作用，提高了主药的溶出度。
为表明本发明的进步性，我们还做了本发明复方岩白菜素分散片的溶出度试验，并与普通片作了比较。普通片选自市售成都市湔江制药厂产的复方岩白菜素片，产品批号030902。测定方法采用中国药典2000年版二部附录XC第三法。试验结果见表4。
表4复方岩白菜素分散片与普通片中岩白菜素溶出曲线对比结果
(3)室温反应。
1)50ml曲霉蛋白酶溶液(浓度为千分之二)，45粒原珠，在设定的溶液体系下反应十七天。一般每天上午9:30am和下午4:00pm分别测量一次，若pH升高用过氧尿素调节pH＝7.5，然后纪录每次所加入过氧尿素的质量。
每二或三天换新鲜溶液体系，其间共换了六次体系。
在5分钟时的溶出度提高了40.0％以上。总之，本发明的优点是很明显的，所制分散片可以直接吞服、嚼服，或水分散后服用。吸收快，生物利用度高，它与口服混悬剂相当，尤其适合老人、中风患者及吞服困难的患者，以及特殊个能得到水的环境下的患者，可方便患者用药，提高临床用药的顺应性，更好地满足临床需要。
具体实施例方式下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。
先将岩白菜素、马来酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶等微粉化，使之均过100目筛；称取3.0g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.6g(其浓度为1％)，备用。
称取马来酸氯苯那敏2.0g，先与9.0g羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入125.0g岩白菜素充分混匀后，加入0.5g阿斯巴甜过筛，混匀，加入上述的混合溶液制成软材。用20目筛以湿法制粒，并在60℃下烘干，再以20目筛整粒。然后加入1.0g硬脂酸镁和1.5g微粉硅胶混匀。检测混合物料中主药的百分含量，计算片重后，调节压力，压制成片。如此可压制出1000片分散片。
其崩解时间为93.0秒，5分钟岩白菜素的溶出度为71.2％，马来酸氯苯那敏的溶出度为60.9％。
下面再用几个实例进一步说明本发明，下述实例是以生产1000片分散片的配方例。
实施例1 wtwt％岩白菜素 125.0g87.6马来酸氯苯那敏1.9g 1.3羧甲基淀粉钠 9.0g 6.3硬脂酸镁 1.0g 0.7微粉硅胶 1.6g 1.1阿斯巴甜 0.6g 0.4十二烷基硫酸钠0.6g 0.4聚乙烯吡咯烷酮3.0g 2.1制成1000片先将岩白菜素、马来酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶等微粉化，使之均过100目筛；称取3.0g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.6g(其浓度为1％)，备用。
称取马来酸氯苯那敏1.9g，先与9.0g羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入125.0g岩白菜素充分混匀后，加入0.6g阿斯巴甜过筛，混匀，加入上述的混合溶液制成软材。用20目筛以湿法制粒，并在60℃下烘干，再以20目筛整粒。然后加入1.0g硬脂酸镁和1.6g微粉硅胶混匀。检测混合物料中主药的百分含量，计算片重后，调节压力，压制成片。如此可压制出1000片分散片。
其崩解时间为95.0秒，5分钟岩白菜素的溶出度为70.9％，马来酸氯苯那敏的溶出度为62.3％。
实施例2 wtwt％岩白菜素125.0g84.5马来酸氯苯那敏 3.0g 2.0羧甲基淀粉钠14.5g 9.8硬脂酸镁2.2g 1.5微粉硅胶0.7g 0.5阿斯巴甜0.7g 0.5十二烷基硫酸钠 0.3g 0.2聚乙烯吡咯烷酮 1.5g 1.0制成1000片先将岩白菜素、马来酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶等微粉化，使之均过100目筛；称取1.5g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.3g(其浓度为1％)，备用。
称取马来酸氯苯那敏3.0g，先与14.5g羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入125.0g岩白菜素充分混匀后，加入0.7g阿斯巴甜过筛，混匀，加入上述的混合溶液制成软材。用20目筛以湿法制粒，并在60℃下烘干，再以20目筛整粒。然后加入2.2g硬脂酸镁和0.7g微粉硅胶混匀。检测混合物料中主药的百分含量，计算片重后，调节压力，压制成片。如此可压制出1000片分散片。
其崩解时间为101.0秒，5分钟岩白菜素的溶出度为69.9％，马来酸氯苯那敏的溶出度为60.5％。
实施例3 wt wt％岩白菜素 125.0g 88.9马来酸氯苯那敏1.4g 1.0羧甲基淀粉钠 7.1g 5.0硬脂酸镁 0.7g 0.5微粉硅胶 2.1g 1.5阿斯巴甜 0.1g 0.1十二烷基硫酸钠0.7g 0.5聚乙烯吡咯烷酮3.5g 2.5制成1000片先将岩白菜素、马来酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶等微粉化，使之均过100目筛。
称取3.5g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.7g(其浓度为1％)，备用。
称取马来酸氯苯那敏1.4g，先与7.1g羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入125.0g岩白菜素充分混匀后，加入0.1g阿斯巴甜过筛，混匀，加入上述的混合溶液制成软材。用20目筛以湿法制粒，并在60℃下烘干，再以20目筛整粒。然后加0.7g硬脂酸镁和2.1g微粉硅胶混匀。检测混合物料中主药的百分含量，计算片重后，调节压力，压制成片。如此可压制出1000片分散片。
其崩解时间为98.0秒，5分钟岩白菜素的溶出度为72.5％，马来酸氯苯那敏的溶出度为61.7％。
实施例4 wt wt％岩白菜素 125.0g 86.4马来酸氯苯那敏2.3g 1.6羧甲基淀粉钠 10.3g7.1硬脂酸镁 2.9g 2.0微粉硅胶 1.2g 0.8阿斯巴甜 0.3g 0.2十二烷基硫酸钠0.4g 0.3聚乙烯吡咯烷酮2.2g 1.5制成1000片先将岩白菜素、马来酸氯苯那敏、阿斯巴甜、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、微粉硅胶等微粉化，使之均过100目筛。
称取2.2g聚乙烯吡咯烷酮制成5％的水溶液，再加入表面活性剂十二烷基硫酸钠0.44g(其浓度为1％)，备用。
称取马来酸氯苯那敏2.3g，先与10.3g羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，接着加入125.0g岩白菜素充分混匀后，加入0.3g阿斯巴甜过筛，混匀，加入上述的混合溶液制成软材。用20目筛以湿法制粒，并在60℃下烘干，再以20目筛整粒。然后加入2.9g硬脂酸镁和1.2g微粉硅胶混匀。检测混合物料中主药的百分含量，计算片重后，调节压力，压制成片。如此可压制出1000片分散片。
其崩解时间为95.2秒，5分钟岩白菜素的溶出度为71.8％，马来酸氯苯那敏的溶出度为62.0％。
权利要求
1.一种复方岩白菜素分散片，由药效成分岩白菜素、马来酸氯苯那敏及崩解剂、粘合剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂和矫味剂等组分组成，其特征在于所说分散片的组成成分的粒径在75微米以下，其组成含量，以重量百分数计为82.0-90.0wt％的岩白菜素，1.0-2.0wt％的马来酸氯苯那敏，5.0-10.0wt％的羧甲基淀粉钠，0.5-2.0wt％的硬脂酸镁，0.5-1.5wt％微粉硅胶，0.1-0.5wt％的十二烷基硫酸钠，1.0-3.0wt％的聚乙烯吡咯烷酮和0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
2.依照权利要求1所述分散片，其特征在于用于制片的岩白菜素、马来酸氯苯那敏、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、阿斯巴甜均过100目筛，粒径在75微米以下。
3.依照权利要求1所述分散片，其特征在于岩白菜素与羧甲基淀粉钠的相对重量比为8.2∶1-18.0∶1。
4.依照权利要求1所述分散片，其特征在于采用湿法制粒，包括以下主要配制步骤(1)将岩白菜素、马来酸氯苯那敏、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、阿斯巴甜等微粉化，使之均过100目筛；(2)制备崩解微粒i)将马来酸氯苯那敏先与羧甲基淀粉钠以等量递加法混匀，再与岩白菜素以等量递加法混匀，而后加入阿斯巴甜，过筛、混匀，备用；ii)将聚乙烯吡咯烷酮溶于水，制成5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液，再加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，令其浓度为1％，制成两者混合水溶液；iii)将混合水溶液加入i)的混合物中，制成软材，用20目筛网制粒，在60℃烘干，再以20目筛整粒，制成崩解微粒；(3)制备复方岩白菜素分散片将硬脂酸镁和微粉硅胶与干燥的复方岩白菜素崩解微粒混合均匀，检测混合物料中主药的百分含量后，调节片重和压力，压片制成本发明复方岩白菜素分散片。
全文摘要
一种复方岩白菜素分散片，其组分含量为82.0－90.0wt％岩白菜素，1.0－2.0wt％马来酸氯苯那敏，5.0－10.0wt％羧甲基淀粉钠，0.5－2.0wt％硬脂酸镁，0.5－1.5wt％微粉硅胶，0.1－0.5wt％十二烷基硫酸钠，1.0－3.0wt％聚乙烯吡咯烷酮和0.1－0.5wt％阿斯巴甜。将各组份作微粉化处理后依次混匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液(内含1％十二烷基硫酸钠)湿法制成崩解微粒，压片制得分散片。该分散片能快速崩解，其崩解时限小于2分钟。药物溶出速度快，5分钟岩白菜素和马来酸氯苯那敏的平均溶出度分别比普通片在5分钟时的溶出度分别提高了28.0％和40.0％以上。
文档编号A61P11/10GK1864679SQ20051004348
公开日2006年11月22日 申请日期2005年5月16日 优先权日2005年5月16日
发明者马晶 申请人:马晶