专利名称：三萜衍生物的新晶体的制作方法
技术领域：
本发明涉及三萜衍生物的新晶体、制备所述晶体的方法和通过使用所述晶体得到的药物制剂。
背景技术：
下式的化合物是已知的[化学式1] (下文中该化合物将被称作“化合物A”)，为内皮素受体拮抗剂，用于治疗各种循环系统疾病例如高血压、局部缺血病症、脑循环病症、肾病症、各种器官的循环不足、哮喘、中风、脑梗塞、脑水肿等(参见专利文献1和2)。
而且，式(I)化合物A的游离化合物[化学式2]
(下文中该化合物将被称作“化合物(I)”)，通过使用乙酸乙酯作重结晶溶剂(参见非专利文献1)已经被分离，为淡黄色针状晶体。
专利文献3公开了通过冷冻干燥由向化合物A或化合物(I)添加碱性物质而制备的溶液或悬浮液而得到的药物制剂。
专利文献4公开了从溶液中分离化合物(I)晶体的方法，所述溶液通过向含有化合物(I)的反应混合物中添加有机溶剂和水制备。但是，在专利文献4中，只有乙酸乙酯被提及作为有机溶剂的具体例子，且没有提及本发明的化合物(I)的II型晶体。
Organic Process Research&Development，1999，第3卷，第347-351页[专利文献1] 日本专利公开 H7-53484[专利文献2] 日本专利公开 H7-316188[专利文献3] WO 03/007967[专利文献4] WO 03/08064
发明内容本发明解决的问题 通常，用在药物制剂中的药物物质要求具有非常高的质量，因此，有必要尽可能多地防止这样的药物物质随着时间的流逝质量变坏。因此本发明的目的是提供具有优异储存稳定性的化合物(I)的新晶体。
解决问题的方法 本发明提供如下(1)下式(I)化合物的晶体[化学式3]
其粉末X-射线衍射图显示具有在衍射角(2θ)6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)的主要峰(下文中被称作“II型晶体”)；(2)制备上述(1)中描述的晶体的方法，包括将下式(I)化合物的晶体[化学式4] 其粉末X-射线衍射图显示具有在衍射角(2θ)4.6、7.7、12.7、16.7、19.1和21.1(度)的主要峰，悬浮或溶解在乙腈中以改变其晶形；和(3)制备药物制剂的方法，包括将如上(1)描述的晶体与溶剂和氢氧化钠混合并干燥该混合物。
而且，本发明提供如下(4)制备如上(1)中描述的晶体的方法，包括(步骤1)向含有下式(I)化合物的溶液中添加乙酸乙酯的步骤[化学式5] 以获得晶体，和(步骤2)将得到的晶体悬浮或溶解在乙腈中以改变其晶形的步骤；(5)制备如上(1)所述晶体的方法，其中根据如上(4)的式(I)化合物是通过用酸处理如下的式(II)的化合物得到的 (6)制备如上(1)所述晶体的方法，其中根据上述(5)的式(I)化合物是将下式(III)的化合物[化学式7] 其中R1表示低级烷基，与下式(IV)的化合物[化学式8] 其中R2表示氢或低级烷基，在碱、有机溶剂和水的存在下反应而得到；和(7)如上(1)所述晶体用于制备针对急性脑血管疾病的治疗性和/或预防性药物制剂的用途。
本发明的效果
本发明化合物(I)的II型晶体在储存稳定性上优于其它晶体类型，因此抑制了储存期间在药物物质中含有的化合物(I)的量的减少。这使药物的质量的保持成为可能。
完成本发明的最佳方式 制备上述II型晶体的方法不是特别局限的，但是这样的II型晶体优选按照下列方法制备。
(步骤1方法A)将公开在例如非专利文献1中的上述化合物(II)溶解或悬浮在合适的有机溶剂中，然后用酸处理得到化合物(I)。
有机溶剂的例子包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺和乙二醇二甲醚。
酸不是特别局限的，只要它能够脱去化合物(II)的次乙二氧基。这样酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸和草酸。优选使用盐酸。酸的用量范围为每摩尔当量化合物(II)约0.1至15.0摩尔当量，优选范围为每摩尔当量化合物(II)约1.0至3.0摩尔当量。
酸处理的温度通常范围为约0至80℃，优选范围为约40-50℃。
酸处理的时间通常范围为0.1至20小时，优选范围为约30分钟至2小时。
不必分离这样得到的化合物(I)，含有化合物(I)的溶液可以被直接用于步骤2。
(步骤1，方法B)或者，化合物(I)的制备可以通过将化合物(III)与化合物(IV)反应。
具体地，化合物(I)按照专利文献4公开的方法制备。
其中R1表示低级烷基，R2表示氢或低级烷基。
在碱、有机溶剂和水的存在下将化合物(III)与化合物(IV)反应得到含化合物(II)的溶液。不必从溶液中分离化合物(II)，将酸加入到含化合物(II)的溶液中得到化合物(I)。
碱的例子包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。优选使用氢氧化锂。碱的用量范围相对于化合物(I)为约3.0至10.0摩尔当量，优选范围为约2.0至5.0摩尔当量。
有机溶剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺和乙二醇二甲醚等。优选使用N，N-二甲基甲酰胺。
加入的水的量不是特别限定的。例如碱可以以0.1％(w/w)至30％(w/w)，优选1％(w/w)至10％(w/w)水溶液用于反应。
反应温度通常范围为约-40至60℃，优选范围为约-10至0℃。反应时间通常范围为约15分钟至10小时，优选范围为约30分钟至4小时。
加入的酸的例子、酸的用量、温度和时间与在方法A步骤1中描述的一样。
不必从溶液中分离化合物(I)，含有化合物(I)的溶液可直接用于下一步骤2。
由R1或R2表示的低级烷基的例子包括具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基和异辛基。R1优选为甲基或乙基，特别优选乙基，且R2优选甲基。
在上述(4)的步骤1中措词“含有式(I)化合物的溶液”包括在步骤1中通过方法A或在步骤1中通过方法B得到的反应混合物，更具体地涉及“含有式(I)化合物的N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺或乙二醇二甲醚的溶液”，优选含有式(I)化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液。
(步骤2)将含有化合物(I)的溶液冷却至约室温，然后向该溶液中加入适当量的乙酸乙酯。如果需要，还向该溶液中加入适当量的水。此时，可以用碱将溶液pH调节为约5至6。
乙酸乙酯的量和水的量没有特别的限定，但是每种优选为每克化合物(I)5至20mL。
所用的碱不是特别地限定的，只要其是通常所用的。这样碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
然后，通过例如真空浓缩从有机层除去水份，在约40至80℃，优选约65至75℃实施结晶。
如果需要，可以进一步向其中加入乙腈。在这种情况下，将得到的混合物冷却至约-10至0℃，然后搅拌约30分钟至2小时，至析出晶体。通过这样操作，可能得到在下一步中易于处理的晶体。
如果在这步中得到的晶体足够干燥，这样得到的干燥的晶体就是与非专利文献1中化合物7(I型干燥晶体)是一样的浅黄色针状晶体。这样干燥的晶体可以用于下一步骤，但是包含溶剂的晶体(I型湿晶体)，如同其在下一步一样可以使用。因此，措词“含有溶剂的晶体”包括溶剂合物的晶体和吸附溶剂的晶体。
(步骤3)将在步骤2中得到的I型晶体悬浮或溶解在适当量的乙腈中，然后在室温至约80℃，优选约40至50℃处理约15分钟至10小时，优选处理约30分钟至2小时以改变它们的晶形。
使用的乙腈的量不是特别限定的，但是优选范围为每摩尔当量I型干燥晶体或I型湿晶体用10至50摩尔当量。
然后，将该悬浮液或溶液冷却至约-10℃至接近室温，搅拌约15分钟至5小时，优选约15分钟至1小时以获得晶体。通过用适当量的乙腈洗涤得到的晶体可能改善晶体的纯度。由此得到的晶体足以干燥到除去溶剂。以这种方式得到II型晶体。
根据本发明的方法，进行结晶得到化合物(I)的I型晶体，进一步进行结晶得到化合物(I)的II型晶体。因此，由此得到的晶体为高纯度的晶体。
当将II型晶体通过粉末X-射线衍射分析时，其衍射图在衍射角(2θ)6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)具有主要的峰。
这些粉末X-射线衍射值显示了该晶体X-射线衍射峰中选择的代表性的峰，因此晶体的结构不仅仅被这些峰所限定。即本发明晶体的粉末X-射线衍射图可以具有除了这些峰之外的另外的峰。通常，当通过X-射线衍射分析晶体时，在某些程度上可能发生峰的测定误差，取决于测定仪器、测定条件或晶体上是否有吸附溶剂的存在。因此，具有与上述X-射线衍射图基本上类似的X-射线衍射特征的任何晶体全部包括在本发明中。
从后面描述的实验结果可以明白II型晶体在储存稳定性上比I型晶体优越，因此防止了在储存期间质量被破坏。当要储存长时间时，I型晶体需要保持冷藏，然而本发明的II型晶体长时间储存时不需要保持冷藏，在方便储存和运输上这是有利的。
另外，II型晶体对抗光具有改善的稳定性。例如，当I型晶体在光照下储存时，化合物(I)的相关物质的总量增加。然而在II型晶体的情况下，化合物(I)的相关物质的总量几乎没有变化。
本发明还提供使用II型晶体制备的药物制剂，以及II型晶体用于制备药物制剂的用途。在这里，药物制剂可以包含化合物(I)为活性成分，优选是一种含有化合物A，即化合物(I)的钠盐作为药物活性成分的药物制剂。
药物制剂剂型的例子包括片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂。优选使用注射剂。
含有化合物A即化合物(I)的钠盐作为活性成分的可注射药物制剂可以通过在专利文献3中公开的方法制备。在这种情况下，将化合物(I)转化为它的钠盐，同时使用本发明的II型晶体进行药物制剂的制备。
具体地，将溶剂和氢氧化钠与本发明的II型晶体混合。然后进一步加入氢氧化钠以调节混合物的pH为8.5或更高，优选约9.5以制备溶液。加入的氢氧化钠的用量范围为每100mg II型晶体5至20mg，优选范围为10至20mg，更优选为12至18mg。
溶剂的例子包括水、浸渍剂(infusion)、缓冲液、注射溶剂等。优选使用注射溶剂或浸渍剂。
溶液可以进一步地包含糖(例如葡萄糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、果糖、甘露糖醇，优选甘露糖醇)或氨基酸(优选中性氨基酸，更优选甘氨酸或丙氨酸，最优选丙氨酸)。加入糖或氨基酸的量优选范围为化合物A的25％(w/w)或更高，更优选范围为40至60％(w/w)，最优选50％(w/w)。
如果需要，进一步向溶液中加入溶剂以调节溶液浓度到适当的值。然后将溶液通过例如无菌过滤灭菌得到灭菌的溶液。通过冷冻干燥、喷雾干燥或真空干燥将如此得到的灭菌溶液干燥获得含有化合物A的制剂，可将其在使用前溶解用作注射液。
当灭菌溶液是被喷雾干燥时，使用灭菌的干燥设备(例如喷雾干燥器、流化床颗粒化器)，将如此得到的干燥粉末在无菌瓶中包装。在使用前将该干燥粉末溶解用作注射液。
当灭菌溶液是喷雾干燥时，存在一种情况其中得到的干燥粉末是带有电荷的，因此吸附到设备和容器上，从而显著影响了可操作性。为了克服干燥粉末的带电性以改善可操作性，可以提前在溶液中加入聚乙二醇。
这样的聚乙二醇的例子包括聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000和选自它们的两种或多种的混合物。优选使用PEG4000。加入聚乙二醇用量的下限为每毫克II型晶体0.01mg，优选0.03mg，加入聚乙二醇用量的上限为每毫克II型晶体0.5mg，优选0.4mg，更优选0.2mg。
在下文中，将要描述实施例和实验实施例，它们无意用于限制本发明。
X-射线衍射分析条件如下CuKα射线λ＝1.54管电压40kV管电流40mA扫描速度2.000°/分钟样品宽度0.020°[实施例1] [化学式10] 其中Et表示乙基，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。
将化合物(III-1)(9.3g)和化合物(IV-1)(4.0g)悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(65mL)中，将得到的悬浮液冷却值-5℃或更低。向该悬浮液中，滴加5.6％氢氧化锂(28.8g)水溶液，将得到的混合物反应3.5小时得到含有化合物(II)的N，N-二甲基甲酰胺的溶液。然后，将溶液加热至5℃，向其中加入35％的盐酸(9.1g)，将得到的混合物在45℃搅拌1.5小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(105mL)和水(93g)。用10％氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调节至约5.5，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，在用水洗涤之后将所有的有机层合并。将合并的溶液在减压下浓缩除去水份，在70℃完成结晶。在向其中加入乙腈(51mL)后，将得到的混合物逐渐冷却至室温，进一步冷却至0℃，搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的黄色固体，然后用乙腈洗涤得到15.8g化合物(I)的I型晶体(湿晶体)。然后，将如此得到的15.5g I型晶体(湿晶体)用于下一步改变晶形中。通过充分干燥这样得到的湿晶体可能得到I型干燥的晶体。
将I型晶体(湿晶体)(7.8g)悬浮在216mL乙腈中，将得到的悬浮液加热至45℃。在约1小时后悬浮液从黄色浆液变为白色浆液。将白色浆液进一步搅拌30分钟，然后向其中加入粗产物(I)(7.7g)。在完成转化晶形的步骤后，将悬浮液冷却至室温，然后在-5℃搅拌30分钟。通过过滤收集白色固体，然后用乙腈洗涤得到6.9g化合物(I)的II型晶体(产率73％)。
粉末X-射线衍射结果显示如下。
I型晶体(干燥晶体)衍射角(2θ)＝4.7、8.0、12.0、12.7和15.9(度)。
I型晶体(湿晶体)衍射角(2θ)＝4.6、7.7、12.7、16.7、19.1和21.1(度)。
II型晶体衍射角(2θ)＝6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)。
实验实施例1储存稳定性化合物(I)的I型干燥晶体和II型晶体被用作样品。将每个样品约3g放在双层聚乙烯袋中，将含有样品的袋储存在置于40℃和75％RH的铝罐中。在储存6个月之后，化合物(I)的量和化合物(I)相关物质的总量通过HPLC测定。如表1所示，化合物(I)相关物质的总量在I型干燥晶体的情况下是增加的。在另一方面，在II型晶体的情况下化合物(I)相关物质的总量几乎没有改变，II型晶体是稳定的。特别地，在I型晶体的情况下，下式的类似物B的量显著增加。
实验实施例2对光的稳定性化合物(I)的I型干燥晶体和II型晶体被用作样品。将每个样品约3g放在各自的培特利氏培养皿(petri dish)中，然后储存在平均温度30±2℃在1,200,000lux.hr或3,600,000lux.hr的光照下。存储结束后，化合物(I)的量和化合物(I)相关物质的总量通过HPLC测定。如表2所示，化合物(I)相关物质的总量在I型干燥晶体的情况下是增加的。在另一方面，在II型晶体的情况下化合物(I)相关物质的总量几乎没有改变，II型晶体对光是稳定的。
参考实施例1[化学式12]
将化合物1(6.0g)和10％Pd-C(1.2g)悬浮在乙腈(120mL)中，将得到的悬浮液冷却到0℃或更低。将悬浮液搅拌1小时或更长时间，同时保持其温度在5℃或更低，向该悬浮液中提供氢气。然后，通过过滤除去Pd-C，将残留的悬浮液用乙腈洗涤得到含有化合物2的乙腈溶液。将三分之一的该溶液用于下步反应。向该溶液中，加入N，N-二甲基苯胺(1.3g)，将得到的混合物滴加到含有化合物3(2.1g)的被冷却至-5℃的乙腈溶液中。搅拌反应混合物1小时，然后加入水(20mL)。将混合物加热到室温得到含有化合物4的乙腈溶液。将如此得到的溶液在减压下浓缩并冷却到0℃。然后，向该浓缩的溶液中滴加8.8％氢氧化钠(27.3g)水溶液，将得到的混合物搅拌30分钟。之后，向混合物中滴加35％的盐酸(6.1g)，在冰冷却下搅拌1小时沉淀黄色晶体。通过过滤收集黄色沉淀，用3.5％盐酸和水洗涤得到粗品化合物(IV)。将如此得到的粗产品溶解在二甲基甲酰胺(10mL)中，然后在45℃向该二甲基甲酰胺溶液中滴加30mL的水以沉淀黄色化合物(IV)。将溶液搅拌30分钟，并在冰冷却下再搅拌1小时。然后，通过过滤收集沉淀，并用水洗涤得到2.0g化合物(IV)(产率70％)。
元素分析(％)对于C11H9NO5·4H2O理论值C 54.51；H 4.08；N 5.77分析值C 54.31；H 3.94；N 5.79水份含量(KF)(％)对于C11H9NO5·4H2O理论值H2O 2.97分析值H2O 3.15NMR(d3-DMSO)δ6.66(d，1H，J＝15.3Hz)，7.07(dd，1H，J＝3.0Hz，9.0 Hz)，7.13(d，1H，J＝15.3Hz)，7.19(d，1H，J＝3.0Hz)，7.61(d，1H，J＝9.0Hz)IR(cm-1)3420(br)，1713，1678，1666，1621，1541，1541，1302，1160 制备实施例1向3.81g化合物(I)的II型晶体中，加入2.00g d-甘露糖醇和64g0.16mol/L的氢氧化钠水溶液以制备溶液。向该溶液中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至9.5(氢氧化钠水溶液的量为4.79g)。将注射溶液加入该溶液中以使总量为80.0g，以调整溶液浓度为50.0mg/g。将如此制备的溶液进行无菌过滤，分离为2.00g每份，并冷冻干燥。如此得到的冷冻干燥制剂中含有100mg化合物A(以2Na盐计算)。
工业实用性本发明的化合物(I)的II型晶体是高度稳定的，使其可能提供高质量的药物制剂。
权利要求
1.式(I)化合物的晶体[化学式1] 其粉末X-射线衍射图显示出在衍射角(2θ)6.0、6.5、12.6、13.6和15.4(度)具有主要的峰。
2.制备权利要求1所述的晶体的方法，包括将式(I)化合物[化学式2] 的晶体悬浮或溶解在乙腈中以改变其晶形，所述晶体的粉末X-射线衍射图显示出在衍射角(2θ)4.6、7.7、12.7、16.7、19.1和21.1(度)具有主要的峰。
3.制备药物制剂的方法，包括将权利要求1所述的晶体与溶剂和氢氧化钠混合，并干燥该混合物。
全文摘要
本文公开的为新三萜衍生物的新晶体、制备该晶体的方法和通过使用该晶体得到的药物制剂。所述新晶体为式(I)的化合物(I)的晶体。
文档编号A61P9/10GK1934073SQ20058000923
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月24日 优先权日2004年3月24日
发明者麓昌高 申请人:盐野义制药株式会社