专利名称：作为致癌物的全氟化碳液体的制作方法
作为致癌物的全氟化碳液体
本发明涉及作为致癌物溶剂的全氟化碳液体在制备从非癌细胞预 防性除去致癌物的药物中的应用，用于减轻癌细胞转化的危险。
背景技术：
已知致癌物在细胞的细胞膜的亲脂性环境中蓄积。这些蓄积的致 癌物意味着致癌储库，增大了细胞癌变的危险。致癌物溶剂的使用可 以降低细胞癌变的危险[l]。
增大的亲脂性增大了致癌物的致癌可能性，当致癌物在细胞中存
在较长的一段时间并且未被除去时[2]。
由于被动分配机制而使致癌物在细胞的细胞膜内蓄积，致癌物是 大的有机分子，因此是亲脂性的，而细胞膜是以磷脂为基础的，因此 也是亲脂性的[3]。
这种被动分配原则用于解释亲脂性致癌物在细胞膜内的蓄积和分 布[4]。
被动分配原则也解释了利用脂蛋白水溶液如何能从细胞膜中提取 亲脂性化学物质。脂蛋白是具有脂质部分的蛋白质；脂质部分创造了 亲脂性致癌物可以溶于其中的亲脂性环境，因此脂蛋白起到了致癌物 溶剂的作用[5〗。
细胞内溶解了致癌物的细胞膜与这些脂蛋白溶液接触改变了细胞 内环境和细胞外环境之间的相对体积和亲脂性。如果细胞外环境(即脂 蛋白溶液)十分亲脂，那么细胞内溶解的致癌物将被动分配到细胞外， 分配到起到致癌物溶剂作用的细胞外脂蛋白溶液中。
Remsen和Shireman在1981年首次并且唯一地证实了这种提取过
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程[5]。
该实验证实了苯并芘， 一种普通的环境致癌物，能用不同浓度的 各种脂蛋白溶液提取，这也是证实了利用作为致癌物溶剂的脂蛋白溶 液从细胞膜除去内部溶解的致癌物的唯一实验。
发明的说明
本发明描述了一类被称为全氟化碳液体的化学试剂如何可以以类 似于脂蛋白的方式(即，作为致癌物溶剂)用于除去溶解在人体细胞内 的致癌物。因此，从细胞中除去致癌物减小了癌细胞转化的危险。
除了脂蛋白水溶液和全氟化碳液体以外，没有其他提取介质，即 致癌物溶剂，是现有技术已知的，或者在现有技术中已经被报道是这 些脂溶性致癌物的潜在细胞外致癌物溶剂。全氟化碳液体是被定义为 所有氢原子都被诸如氟、氯或溴的卣素家族原子取代的任何碳氢化物 的一类化学试剂。
大的卣化物原子的存在使得所有全氟化碳液体的特性是亲脂的， 从而能够从细胞膜溶出亲脂性致癌物，并且在本发明中用作致癌物溶 剂。
各种全氟化碳都是文献中已知的，对本发明都是适用的，因为所 有全氟化碳的特性都是亲脂的。
全氟化碳作为致癌物溶剂用于本发明所必需的基本性质在于全氟 化碳应当是液体的，并且应当是亲脂的。
实施例
测试两种全氟化碳液体，全氟辛基溴化物和全氟萘烷，从人成纤 维细胞(human f ibroplasts)除去模型致癌物苯并芘的能力。所用的化 学试剂苯并芘是有机物不完全燃烧产生的环境致癌物。它是亲脂性致
癌物，通常被认为是其它这样的亲脂性致癌物的性能的良好模型[5]。 将细胞与放射标记的苯并芘接触，接触以后用緩冲液洗涤细胞。 然后将细胞与全氟化碳液体接触。以一定间隔取出若干份全氟化碳液
体，用闪烁计数器测量放射性。120分钟以后，用活体染料测试细胞 的膜完整性，发现膜和细胞是活的，关于全氟化碳对磷脂双层的生物 效应的进一步参考请参见Lack of effect of perfluorooctylbromide on phoshpolipid bilayers [6]。
随后，将细胞溶于酸中，在闪烁计数器中测定细胞内残留的放射 性。然后将这些测量结果用于计算相对于与全氟化碳液体接触时间的 相对致癌物提取百分数。
在80分钟的接触时间内，全氟化碳能够除去50%-65%苯并芘，参 见附
图1/1，与脂蛋白溶液相比，后者除去了 43%,而生长培养基除去 了 5%，数据未显示。
虽然用于该体外提取的细胞类型是人肺细胞，然而可以设想本发 明会对来自任何生物的任何细胞类型都能发生作用，因为所有细胞膜 都具有类似的亲脂特性。细胞膜必定是亲脂的，因为它们是由磷脂组 成的，而脂质部分形成了膜内空间。
因此，本发明描述了全氟化碳液体、全氟辛基溴化物、全氟萘烷 和全氟化碳液体主要可以用作生物相容的致癌物溶剂用于制备除去细 胞中的致癌物的药物。待处理的细胞需要与全氟化碳液体药物接触一 段延长的时间，至少一小时，使致癌物在细胞内环境和细胞外致癌物 溶剂之间达到平衡，对于本发明来说细胞外致癌物溶剂是生物学惰性 的全氟化碳液体。致癌物在细胞外全氟化碳致癌物溶剂和细胞内环境 之间达到平衡以后，可以除去全氟化碳液体，从而使致癌物从细胞中 除去。
选择适用于本发明的全氟化碳液体的标准。 亲脂性
认为适用于本发明的全氟化碳必须是亲脂性的，通常不溶于水。
对于所有的全氟化碳来说，卣化物原子取代氢原子造成了全氟化碳液 体的高亲脂性，这是事实。
沸点
所用的全氟化碳在正常体温下必须是液体，使得细胞可以与液体
形式的全氟化碳接触，而不会引起温度骤变。并且全氟化碳气体也不 能用作致癌物溶剂。 生物学相容性
所用的全氟化碳也必须对细胞无毒；对于几乎所有的全氟化碳液 体来说，确实是这样的，对于所用的实例全氟辛基溴化物和全氟萘烷 来说，也确实是这样。
适用于人体、被看作是用于本发明的已被证明/显然的候选对象的 已知全氟化碳液体包括
全氟萘烷(限于F2化学试剂)，
全氟辛基溴化物(Exf luor研究公司)，
FC-84 (FluorinertTM 3M公司)，
FC-72 (Fluorinert 3M公司)，
FC-75 (FluorinertTM 3M公司)，
RM-82 (Perflutel Miteni公司)，
RM-lOl (Perflutel Miteni公司)。
这个列表并不详尽，各种其它的全氟化碳液体已经过试验可用于 人类医学用途，可以被认为适合于本发明，如果它们符合亲脂性标志 的话。那些全氟化碳药物领域的技术人员会意识到由于所有的全氟化 碳液体本来就是亲脂的，事实上，任何现有的全氟化碳液体可以用作 致癌物溶剂以除去细胞内溶解的致癌物。
接触的持续时间
如本发明所述，需要除去致癌物的细胞将必须与致癌物接触一段 时间，至少一小时，优选八十到一百分钟，以使致癌物在细胞内环境 与全氟化碳药物之间达到平衡。
细胞与全氟化碳药物接触以后，应该除去全氟化碳药物，从而从 细胞中永远除去致癌物。如果全氟化碳被剩下蒸发，那么致癌物将再 次进入细胞，因为细胞外环境可以比较久地溶解它们。
全氟化碳的背景
全氟化碳液体是具有使得它们适用于人体的各种性质的已知药
物。全氟化碳是无味的、无色的和生物学惰性的。它们的低沸点和高 挥发度意味着它们不在体内蓄积。它们极其低的毒性意味着任何残留 的全氟化碳都不会对人体造成不利影响，它们的高化学稳定性意味着 它们不会自发地裂解成有毒产物。它们是生物学惰性的，不会千扰生 物学途径。
它们具有各种其它性质，这使得它们适合于不同的治疗。因为它 们首先用作液体通气介质，所以已经发现了全氟化碳的多个用途，这 些用途包括例如液体通气、血液代用品、超声加热剂、肺灌洗剂、眼 外科、给药试剂、表面活性剂代用品、放射造影剂和超声造影剂。虽 然全氟化碳液体作为肺灌洗剂的用途是现有技术水平的 一部分，但是 本发明仍然描述了基于全氟化碳的药物在除去已经溶入细胞的致癌物 (不是不能溶入细胞的充血物质)的用途。
此外，在全氟化碳液体作为肺灌洗剂的已知用途中，全氟化碳仅 仅是短暂地与肺组织接触，除去不溶于全氟化碳液体的充血物质。充 血物质漂浮在高密度的全氟化碳液体之上，并不溶于全氟化碳液体。
全氟化碳肺灌洗的用途是用于病危特别护理，在这过程中，患者 的呼吸被气道内的物理阻断所紧急危迫。全氟化碳肺灌洗是以特别短
暂的方式进行的，其中，全氟化碳液体只用于置换气道阻断物质；细 胞与全氟化碳液体的接触以分秒来衡量。本发明不涉及气道阻断，或 者作为全氟化碳液体的病危特别护理。此外，细胞内溶解的致癌物不 阻断肺气道。
优选实施方案 体内解毒
在本优选实施方案中，本发明将构建纯全氟化碳液体药物，根据 规定的标准所选的全氟萘烷、全氟辛基溴化物或亲脂性全氟化碳液体， 通过将需要解毒的细胞与全氟化碳药物接触一段时间来使用，至少一 小时、优选八十到一百分钟，以最大限度地除去存在的致癌物。接触 之后，全氟化碳药物应该从器官中以液体形式除去，不保留以致挥发。
全氟化碳药物可以直接应用于需要除去致癌物的细胞。在不同身体器 官中使用全氟化碳药物所需的方法和预防方法是本领域技术人员已知 的。已知不同的身体器官具有较高的致癌物浓度，这些较高的致癌物 浓度可以导致癌细胞和肿瘤。用于药物中的全氟化碳可以是具有高亲 脂性的数个已知全氟化碳中的任何一个。另外，全氟化碳将必须是生 物学惰性的，并且在治疗温度下是液体。在人用的情况下，全氟化碳 在体温下必须是液体。根据所要接触的器官或组织，必须要考虑全氟 化碳药物的其它性质。对于用于肺组织或身体内脏器官来说，全氟化 碳液体必须能够溶解大量气体。能够用于肺组织或其它身体内脏器官知的。
对于可能用于身体的适当全氟化碳的综述，请参见Biro.p， Blais P: Perfluorocarbon blood substitutes, CRC critical reviews in oncology/haematology，第6巻，第4期，第311-374页，1987。
诊断
当回收全氟化碳液体药物时，可以分析它来定量所除去的致癌物 的存在量。这种定量可以用作诊断工具来定量终生与不同致癌物接触， 和与那些剂量有关的目前的危险。
体外解毒
设想全氟化碳液体药物能够在实验环境下用于从培养细胞中除去 致癌物。这种用途能够用于测定致癌物对细胞的有效剂量，或者测定 致癌物的代谢比例，以及其它这种用途。对于体外用途来说，全氟化 碳液体只需是亲脂性的，和在进行实验的温度下是液体状态。 参考文献 High-density lipoproteins decrease both binding of a polynuclear aromatic hydrocarbon carcinogen to DNA and carcinogen-initiated cell transformation. Mutation research. 1983， Nov: 111 (3): p 429-439.
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〖5] Removal of benzo (a)pyrene from cells by various components of medium Cancer Letters, 1981 oct: 14(1) p41-46 J Remsen， R Shi reman: Lack of effect of perfluorooctylbromide on phospholipid bilayers.
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CRC critical reviews in oncology/haematology, Vol 6， No. 4,
p 311-374， 1987. Biro, p， Blais P:
权利要求
1.全氟化碳液体作为致癌物溶剂在制备从细胞中治疗和/或预防除去致癌物的药物中的用途。
2.
3. 权利要求l的方法，其中，全氟化碳液体是全氟辛基溴化物。
4. 权利要求l的方法，其中，全氟化碳液体是全氟萘烷。
5. 权利要求l的方法，其中，全氟化碳液体是FC-84。
6. 权利要求l的方法，其中，全氟化碳液体是FC-72。
7. 权利要求l的方法，其中，全氟化碳液体是RM-8。
8. 权利要求l的方法，其中，全氟化碳液体是FC-75。
9. 权利要求l的方法，其中，全氟化碳液体是RM-101。
10. 任何前述权利要求的方法，其中，全氟化碳液体药物用于肺细胞。
11. 任何前述权利要求的方法，其中，全氟化碳液体药物应用于肠 道细胞。
12. 任何前述权利要求的方法，其中，全氟化碳液体药物用于皮肤 细胞。
13. 任何前述权利要求的方法，其中，全氟化碳液体药物用于活组 织检查组织。
全文摘要
本发明描述了能够从细胞中除去致癌物、从而减小癌细胞形成的危险的生物学相容的惰性全氟化碳液体。本发明可以用于减少致癌物的累积，从而用作减小化学引起的癌细胞转化、从而癌症的预防性药物。这些液体可以用作应用于任何身体器官的药物；这种应用将减少致癌化学物质在该器官的细胞中的累积，如此可以用于减小通过化学致癌产生的多种癌症的危险。这些癌症包括肺癌、胃癌、直肠癌和某些类型的皮肤癌。
文档编号A61P35/00GK101106980SQ200580041496
公开日2008年1月16日 申请日期2005年12月1日 优先权日2004年12月2日
发明者凯泽恩·R·马特苏莫托 申请人:凯泽恩·R·马特苏莫托