专利名称：长春花生物碱衍生物的稳定的固体分散体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及长春花生物碱的水溶性衍生物、更特别是长春瑞滨的衍生物、特别是长春瑞滨双酒石酸盐在至少一种聚乙二醇中的稳定的固体分散体，其用于掺入口服施用该长春花衍生物的药物组合物中。
最初开发的抗肿瘤化学疗法使用静脉内方法。支持这种施用方法的理由有较口服方法而言-更少的胃肠道毒性，-总生物利用度，和-潜在更低的患者间或患者内暴露差异。
但是，静脉内方法伴有限制其使用的严重缺陷静脉治疗(vein access)的致病率、中枢静脉通道的可能并发症(感染、血栓形成)、外渗的风险。
由于可能对于患者而言实实在在的益处，抗肿瘤化学疗法的口服形式若干年来已经不断地得到开发。此外，在选择治疗策略时变得日益重要的药物经济学因素也导致口服治疗的开发。
对于先前的活性成分(例如依托泊苷、环磷酰胺和依达比星)、氟吡啶类的新合成衍生物(例如UFT、卡培他宾、S-I)、铂衍生物(例如JM-216)或长春花生物碱(例如长春瑞滨)，对于用于治疗癌症并经口施用的分子的可能用途已经进行了众多探索性工作。
因此，本发明还涉及用于口服施用分散形式的长春花生物碱、特别是长春瑞滨的稳定的药物组合物。
长春瑞滨或3′，4′-二氢-4′-脱氧-8′-去甲长春花碱是长春花的生物碱衍生物，其通过抑制微管聚合而发挥细胞抑制作用。
长春瑞滨、更特别是长春瑞滨的盐即长春瑞滨双酒石酸盐在治疗大细胞肺癌和乳腺癌中也具有活性。注射形式于1989年首次在法国上市。其现在在世界各地以欲被稀释用于灌注的溶液形式销售，所述溶液被稀释至以碱性长春瑞滨计10mg/ml的浓度，并分装于瓶中，单位体积为1ml和5ml。
近年来，开发了长春瑞滨的溶液口服制剂并以NAVELBINE Oral软胶囊的名称投放市场。该制剂为含有长春瑞滨双酒石酸盐和赋形剂混合物的软明胶胶囊形式，所述赋形剂混合物包含聚乙二醇、甘油、乙醇和水。聚乙二醇的平均分子量为200至600这些是液体聚乙二醇如MACROGOL 400。以碱性长春瑞滨表示的单位剂量为5mg至100mg、更有利地等于20mg、30mg、40mg和80mg。
这些软胶囊在R.P.Scherer Technologies，Inc.的专利申请WO03/101383中述及。
根据本发明的药物组合物用于口服施用分散形式的长春花生物碱衍生物、特别是长春瑞滨。它们含有分散在半固体或固体聚乙二醇中的长春花生物碱的水溶性衍生物、有利地是长春瑞滨的盐、更特别为双酒石酸盐。
更准确而言，根据本发明的稳定的固体分散体联合有长春花生物碱的水溶性衍生物，其特别处于至少一种分子量为800至30000的聚乙二醇、更特别是分子量为1000至6000的聚乙二醇中。
本发明所选择的聚乙二醇的平均分子量大于约800。当分子量为800至2000时，它们为半固体形式，当分子量更高时，它们为固体形式。它们通过其熔点而彼此区分开来，如下表所示。
根据本发明一种有利的实施方案，长春花生物碱的水溶性衍生物、更特别首先是长春瑞滨双酒石酸盐与其次的聚乙二醇的质量比为1.5∶1至1∶10、优选1∶3至1∶6。
根据本发明的长春花生物碱衍生物或长春瑞滨的盐在聚乙二醇中的这些分散体形成固体分散体。一般而言，在药物制剂领域固体分散体技术的使用是已知的。开发固体分散体的首要原因是基于提高不易溶于水且经口施用的活性成分的溶出度、从而潜在地提高生物利用度的可能性。
亲水性聚合物如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或纤维素衍生物的使用趋向于导致这种水增溶作用。在本发明上下文中，使用固体分散体并非旨在增加活性成分的溶出速率。长春花生物碱的水溶性衍生物、特别是长春瑞滨盐、更特别双酒石酸盐极易溶于水，并且它们的可湿性特征并不引起任何问题。
但是，出乎意料的是，根据本发明的长春花生物碱的水溶性衍生物、特别是长春瑞滨盐的盖仑形式更为稳定。
因此，长春瑞滨双酒石酸盐必须保持在低于-15℃的温度，无论其形式(无定形或结晶)和其分离度(未研磨、研磨或微粉化)如何。
另一方面，长春瑞滨双酒石酸盐的溶液可保持在+5℃至±3℃的温度。这对于用于注射制剂的注射水溶液和由液体聚乙二醇、甘油、乙醇和水组成的软胶囊填充溶液而言均如此。因此，似乎是增溶操作导致了更好的稳定性。
令人惊讶的是，在根据本发明的药物组合物中，分散粉末状态的长春花生物碱的水溶性衍生物、特别是长春瑞滨双酒石酸盐至少与它们在其中被溶解的软胶囊一样稳定，甚至更稳定。
长春花生物碱的水溶性衍生物、特别是长春瑞滨、更特别是长春瑞滨双酒石酸盐的分散体的制备常常始于混合该活性成分与熔融状态的聚乙二醇。为此，所述聚乙二醇将被预先加热至略高于其熔化温度的温度，使其成为液体状态，从而可与长春花生物碱的水溶性衍生物在搅拌下混合。该方法终止于所述分散体的冷却操作，使其成为固体状态。如果使用高摩尔质量的聚乙二醇，优选将其在增塑剂存在下加热，这将使得所述固体聚乙二醇成为液体状态而不超过80℃级别的温度。
制备固体分散体的第一步可有利地如下进行
-不连续方式在罐中制备，然后将混合物分装在例如硬明胶胶囊中，或利用诸如注模法的技术，或者-连续方式使用热挤压技术。
这些技术具有两项优势·活性成分在最终混合物中的浓度可高达60％，其例如允许大单位剂量，·活性成分在挤压机中的停留时间(这期间其暴露于高温)较短，从而可以使用长春瑞滨盐，尽管其对热敏感，以及高分子量聚乙二醇。
所获得的分散体可以为离散形式，例如小丸形式，或为整体形式，例如片剂形式。为了保护生产人员或患者免于暴露于细胞毒性长春瑞滨盐的风险，最终的药物形式将被分装于硬明胶胶囊中或它们将被制成包衣片剂。
混合和冷却后，聚乙二醇和长春瑞滨成为可以根据所需特定形式以不同方式处理的物料。其可被直接倾至硬明胶胶囊中，在所述硬明胶胶囊冷却后得到整体形式。
常规而言，硬明胶胶囊由明胶、羟丙基甲基纤维素和胞外细菌多糖组成，所述胞外细菌多糖使用出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)获得，已知名为普鲁兰。
根据本发明方法的一种变通方式，将稳定的固体分散体挤压，获得用于制备硬明胶胶囊或片剂的小丸。在后者情况下，在实际制备操作过程中进行包衣，例如使用共挤压技术，分散体有效地与天然或合成成膜聚合物共挤压，直接获得薄膜包衣的片剂。
作为变通方式，该类包衣操作也可以在后来附加的生产步骤中进行，例如要求流化床或涡轮机包衣技术的生产步骤。
在两种包衣变通方式中，包衣均可以有利地使用天然或合成来源的成膜聚合物获得，特别是纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或丙烯酸酯或改性甲基丙烯酸酯共聚物或高分子量聚乙二醇。
当所述稳定的固体分散体使用低分子量(800-2000)聚乙二醇时，可以加入技术添加剂，如结构剂(structuring agents)、特别是二氧化硅、聚环氧乙烷、微晶纤维素。这些附加结构剂的比例可以在0.05％至10％、优选0.5％至5％之间变化。
最后，应该注意，当使用高分子量聚乙二醇时，可以有利地加入增塑剂以避免熔化温度的过度增加，从而它们在与长春花衍生物的第一混合操作条件下可以以液体状态获得。增塑剂的实例包括柠檬酸酯、甘油三乙酸酯等。
以下实施例描述了一些可能的制剂和制备方法实施例1使用半固体聚乙二醇涉及掺入结构剂如二氧化硅，如以下组合物所述长春瑞滨双酒石酸盐(无定形形式)55.40mg即长春瑞滨40.00mg二氧化硅 3.00mg聚乙二醇1000 qsq 330.00mg以不连续方式进行制备，在罐中制备初步热混合物，然后分装于明胶胶囊中。
实施例2使用高熔点固体聚乙二醇要求使用增塑剂并使用热挤压制备方法。
以连续方式在双螺杆共挤压机中制备以下热混合物长春瑞滨双酒石酸盐(无定形形式)55.40mg即长春瑞滨40.00mg柠檬酸三乙酯 6.00mg聚乙二醇6000 qsq 150.00mg以下实施例3给出了本发明的全面说明并描述了制备方法。其涉及含有分散于聚乙二醇1500中的40mg长春瑞滨的明胶胶囊。
实施例3内容物的确切组成为长春瑞滨双酒石酸盐(无定形形式)55.40mg即长春瑞滨40.00mg聚乙二醇1500 qsq 330.00mg2号明胶胶囊 1个制备方法包括以下步骤-将聚乙二醇1500加热至55℃至60℃的温度，-在机械搅拌下分散长春瑞滨双酒石酸盐，-填充至2号硬明胶胶囊中，每粒硬明胶胶囊填充330mg混合物，-冷却至环境温度。
明胶胶囊壳的必要成分是亲水性聚合物，其如上所述可为明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)或普鲁兰。
由于在储存过程中没有泄漏，因此无需密封明胶胶囊。但是，鉴于长春瑞滨的细胞毒性，建议应该出于安全性原因进行密封。这通过拉伸包装(stretch wrapping)或通过用水-醇喷雾剂喷洒进行。
该组合物具有优异的物理化学稳定性配制于硬明胶胶囊中的分散的长春瑞滨在25℃/60％RH(恶劣温度条件)储存6个月后的降解-非常明显地少于单独的长春瑞滨所观察到的降解，-少于或等于在软胶囊中所观察到的降解。
结果表示如下
在25℃/60％RH下6个月后与t0相比杂质含量的变化(相对％)试验了其他亲水性聚合物如聚乙二醇。长春瑞滨在这些其他聚合物存在下的稳定性显著较低在25℃/60％RH下仅1个月后，与t0相比杂质含量的变化对于聚乙烯吡咯烷酮和纤维素醚而言分别为+7.63％和+29.08％。
此外，出人意料的是，包含在以上实施例3的硬明胶胶囊中的分散状态的长春瑞滨双酒石酸盐的溶出速率非常类似于以溶解状态包含在软胶囊中的长春瑞滨双酒石酸盐的溶出动力学。在所附的
图1A和1B中给出了各盖仑形式批次的六份样品在900ml水中于37℃、50rpm的溶出曲线。所用方法是欧洲药典2.9.3中给出的旋转板法。长春瑞滨双酒石酸盐在不到30分钟内为100％完全溶出。
以碱性长春瑞滨表示的硬明胶胶囊的单位剂量为5至100mg，有利地等于20mg、30mg、40mg和80mg。
但是，通过注模法，本发明可特别用于获得超过100mg达300mg的单位剂量。
权利要求
1.长春花生物碱的水溶性衍生物在至少一种分子量为800至30000的聚乙二醇中的稳定的固体分散体。
2.根据权利要求1的稳定的固体分散体，其特征在于长春花生物碱的水溶性衍生物是长春瑞滨的衍生物、特别是长春瑞滨双酒石酸盐。
3.根据权利要求1或2的稳定的固体分散体，其特征在于聚乙二醇的分子量为1000至6000。
4.根据权利要求1至3之一的稳定的固体分散体，其特征在于所述分散体还含有增塑剂或结构剂。
5.根据权利要求1至4之一的稳定的固体分散体，其特征在于其为整体形式。
6.根据权利要求5的稳定的固体分散体，其特征在于所述固体分散体分装于硬明胶胶囊中。
7.根据权利要求5的稳定的固体分散体，其特征在于所述固体分散体联合有压缩赋形剂，为片剂形式。
8.根据权利要求1至4之一的稳定的固体分散体，其特征在于其为离散的小丸形式。
9.根据权利要求8的稳定的固体分散体，其特征在于所述固体分散体为分装于硬明胶胶囊中的离散小丸形式。
10.根据权利要求1至9之一的稳定的固体分散体，其特征在于长春花生物碱的水溶性衍生物、更特别首先是长春瑞滨双酒石酸盐与其次的聚乙二醇的质量比为1.5∶1至1∶10、优选1∶3至1∶6。
11.制备根据权利要求1至10之一的用于口服施用长春花生物碱的水溶性衍生物的、固体分散体形式的稳定药物组合物的方法，其特征在于进行以下操作-将聚乙二醇加热至略高于其熔化温度的温度，使其成为液体状态，和-在搅拌下将粉末形式的长春花生物碱的水溶性衍生物与前步获得的聚乙二醇混合，形成分散体，和-将所述分散体冷却，使其成为固体状态。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于当使用固体聚乙二醇时，将聚乙二醇在增塑剂存在下加热至不超过最高温度80℃。
13.根据权利要求11的方法，其特征在于当使用半固体聚乙二醇时，向分散体加入结构剂如二氧化硅、微晶纤维素或聚环氧乙烷。
14.根据权利要求11至13之一的方法，其特征在于其要求将所述分散体分装于硬明胶胶囊中，特别是通过倾注操作进行分装。
15.根据权利要求11至13之一的方法，其特征在于将分散体挤压，获得小丸，以制备片剂或硬明胶胶囊。
16.根据权利要求11至13之一的方法，其特征在于将分散体与天然或合成成膜聚合物共挤压，获得薄膜包衣的片剂。
17.根据权利要求15的方法，其特征在于薄膜包衣片剂在流化床或涡轮机中制备。
全文摘要
本发明涉及长春花生物碱的水溶性衍生物在至少一种分子量为800至30000的聚乙二醇中的稳定的固体分散体。
文档编号A61K31/4375GK101087591SQ200580044730
公开日2007年12月12日 申请日期2005年12月20日 优先权日2004年12月30日
发明者J·褒伽雷特, E·勒弗德, M-D·伊巴拉 申请人:皮埃尔法博赫药品公司