有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法

专利名称：有丝分裂驱动蛋白抑制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
该申请要求2005年5月2日提交的美国临时申请序列号60/676,890的优先权，其通过全文引用结合至本文。
背景技术：
发明领域 本发明涉及新型的有丝分裂驱动蛋白抑制剂(特别是有丝分裂驱动蛋白KSP)及含该抑制剂的药物组合物。本发明化合物用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫性疾病、真菌感染和炎症。本发明还提供了制备此等抑制剂的方法。
现有技术 用于治疗癌症的治疗剂有紫杉烷类和长春花碱类，其作用于微管。微管是有丝分裂纺锤体的主要结构元件，有丝分裂纺锤体负责将染色体组的复制拷贝分配给由细胞分裂得到的两个子细胞的每个细胞内。推定这些药物对有丝分裂纺锤体的破坏作用会导致对癌细胞分裂的抑制，并且诱导癌细胞死亡。然而，微管也构成其他类型的细胞结构，包括神经过程中细胞内运输的通道。由于这些药物如紫杉烷类和长春花碱类不特异性地靶向有丝分裂纺锤，它们具有副作用，由此限制了它们的应用。
人们对改进用于治疗癌症的药物的特异性非常感兴趣，部分原因在于如果与这些药物的给药有关的副作用能够被减小，其改进的治疗益处将能够得以实现。传统上，癌症治疗中的显著改善与鉴定出通过新机理起作用的治疗剂有关。这种实例不但包括紫杉烷类化合物，而且包括喜树碱类的拓扑异构酶I抑制剂的喜树碱类。从这两个角度可见，有丝分裂驱动蛋白是颇具吸引力的新型抗癌药的目标。
有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体装配和发挥功能所必需的酶，但通常不是其他微管结构(如神经过程中)的组成部分。有丝分裂驱动蛋白在有丝分裂的所有阶段中发挥重要作用。这些酶是“分子发动机”，它们将通过ATP水解释放出的能量转化为机械能，这样的机械能驱动细胞物质(cellular cargo)沿着微管定向运动。足以起这种作用的催化结构域是约340个氨基酸的致密结构。在有丝分裂过程中，驱动蛋白将微管组织成为两极结构即有丝分裂纺锤体。驱动蛋白介导染色体沿着纺锤体微管运动，也介导有丝分裂纺锤体与有丝分裂的特定阶段有关的结构改变。有丝分裂驱动蛋白功能的实验性微扰会引起有丝分裂纺锤体的畸形或机能障碍，随后导致细胞周期停滞和细胞死亡。
在有丝分裂驱动蛋白中，已经鉴定出KSP。KSP属于加有末端定向的微管发动蛋白的进化上保守的驱动蛋白亚家族，所述发动蛋白装配到由反相平行的同型二聚体组成的两极同型四聚体中。在有丝分裂期间，KSP与有丝分裂纺锤体微管连接。将抗KSP的抗体微量注射到人体细胞内，可在前中期阻止纺锤体两极分离，产生单极纺锤体并引起有丝分裂停滞，诱导程序性细胞死亡。在其它非人类生物体中的KSP和相关驱动蛋白束缚反向平行微管并将其彼此相对滑动，因而迫使纺锤体两极分开。KSP也会介导后期B纺锤体伸长和微管在纺锤体两极聚集。
已经介绍了人KSP(也称为HsEg5)[Blangy等，Cell，831159-69(1995)；Whitehead等，Arthritis Rheum.，391635-42(1996)；Galgio等，J.Cell Biol.，135339-414(1996)；Blangy等，J Biol.Chem.，27219418-24(1997)；Blangy等，Cell Motil Cytoskeleton，40174-82(1998)；Whitehead和Rattner，J.Cell Sci.，1112551-61(1998)；Kaiser等，JBC27418925-31(1999)；GenBank检索号X85137、NM004523和U37426]，而且已经介绍了KP基因片段(TRIP5)[Lee等，MolEndocrinol.，9243-54(1995)；GenBank检索号L40372]。已经报道了爪蟾属(Xenopus)KSP同源物(Eg5)，以及果蝇属(Drosophila)K-LP61F/KRP 130。
近来在WO 03/079,973和WO 2005/035512中描述了KSP的小分子抑制剂。
有丝分裂驱动蛋白对于发现和开发新的有丝分裂化疗药是颇具吸引力的目标。
发明概述 本发明提供了新型的抑制有丝分裂驱动蛋白的化合物，特别是有丝分裂驱动蛋白KSP。本发明化合物用作可通过抑制微管结构(包括有丝分裂纺锤体)组装和功能治疗的疾病的药物。
通常，本发明涉及通式I的驱动蛋白抑制剂及其代谢物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐和前药
其中W、Ar1、Ar2、R1和R4如下定义。
本发明的另一方面提供了一种调节有丝分裂纺锤体形成的方法，所述方法包括给予温血动物有效量的式I化合物，或其溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
本发明的另一方面提供了一种治疗人或动物所患异常细胞生长疾病的方法，所述方法包括给予温血动物有效量的式I化合物，或其溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
本发明的另一方面提供了一种抑制异常细胞生长的方法，所述方法包括给予所述异常细胞有效量的式I化合物，或其溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
本发明的另一方面提供了一种人或动物有丝分裂驱动蛋白抑制作用的方法，所述方法包括给予所述人或动物有效量的式I化合物或溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药。
本发明的另一方面提供了一种治疗或预防人或动物所患微管介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的人或动物有效量的式I化合物或溶剂化物、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药来治疗或预防所述微管介导的疾病。根据本发明的方法可治疗或预防的微管介导的疾病包括但不限于细胞增殖性疾病，例如癌、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫性疾病、传染病、真菌或其他真核生物感染以及炎性疾病。
本发明化合物最好与其他已知的药物联合使用。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包括单一的式I化合物或其溶剂化物、药学上可接受的前药或药学上可接受的盐，或与其他药物联用。
本发明还提供了式I化合物在治疗中的用途。
本发明的另一方面为式I化合物在制备用作驱动蛋白抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供了包括式I化合物的药盒。
一部分本发明的其他优点和新特点在以下说明书中阐述，一部分本发明的其他优点和新特点在阅读完以下说明书后对本领域技术人员而言是显而易见或者可通过本发明的实践而获知。本发明的优点可通过在附加的权利要求中特别指出的手段、组合、组合物和方法实现。
发明详述 式I化合物用于抑制有丝分裂驱动蛋白和微管介导的事件(如有丝分裂纺锤体的产生)。这些化合物用于治疗或抑制人或动物所患微管介导的疾病。
总体而言，本发明涉及通式I的化合物及其代谢物、溶剂化物、互变异构体、盐和药学上可接受的盐和前药，
其中 W为S(O)m； m为0、1或2； R1为H、烷基、环烷基、杂烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基、烯基和炔基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-NR10C(O)OR13、-NR10C(＝O)(CH2)0-2R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(O)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸残基、二肽、三肽或-NR10CR22R23NR11R12，前提条件是所述烷基的端位不为-C(＝O)OR10， 或R1为Z-NR17-C(＝NR18)R19、Z-NR17-C(＝NR18)NR20R21、Z-C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17-C(＝NR18)R20、Z-NR22-NR23-C(＝NR18)R19或Z-NR22-NR23-C(＝NR18)NR20R21，其中Z为任选被一个或多个卤素取代的亚烷基； Ar1和Ar2独立地为苯基或具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基为碳基团且所述苯基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、-OP(＝O)(OR10)2、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R4为部分不饱和或完全不饱和的含1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5元杂环， 或R4为部分不饱和或完全不饱和的含1-4个独立选自N、O或S的杂原子的6元杂环， 或R4为部分不饱和或完全不饱和的含2个或多个独立选自N、O或S的杂原子的7-12元双环杂环， 其中R4通过不饱和碳键连接式I的环氮原子且R4任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在氮、氧或不饱和碳上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11(OR12)、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、-OR10、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸残基、二肽和三肽，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R10、R11和R12独立选自氢、烷基、三氟甲基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R13为烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基， 或R10、R11、R12和R13中任两者与其连接的原子一起形成4-10元杂芳基或杂环，其中所述杂芳基和杂环任选被1-3个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述杂芳基环上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R14和R15独立选自氢、烷基、烯基、低级炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基， 或R14和R15与其连接的原子一起形成饱和、部分不饱和或完全不饱和的5-6元杂环基； R17、R22和R23独立地为H或烷基； R18为H、OH、O-烷基、CN、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(烷基)、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)烷基或任选被一个或多个独立选自卤素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基团取代的烷基； R19为H或烷基，所述烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代卤素、NO2、卤素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基；和 R20和R21独立地为H、C(＝O)烷基或任选被一个或多个独立选自卤素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基团取代的烷基， 或R20和R21与其连接的原子一起形成5-6元不饱和或部分不饱和的杂环， 或R18和R20与其连接的原子一起形成5-6元部分不饱和或完全不饱和的杂环， 或R17和R20与其连接的原子一起形成5-6元不饱和或部分不饱和的杂环。
在又一个实施方案中，提供了式I化合物及其代谢物、溶剂化物、互变异构体、药学上可接受的盐和前药，
其中 W为S(O)m； m为0、1或2； R1为H、烷基、环烷基、杂烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基、烯基和炔基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-C(O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-(＝O)NR10R11、-NR10C(O)OR13、-NR10C(O)R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸残基、二肽和三肽，前提条件是所述烷基的端位不为-C(＝O)OR10； Ar1和Ar2独立地为苯基或含1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基为碳基团且其中所述苯基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R4为

或
其中 虚线表示任选的双键； D1为N、NR6、CR5、CR5R5a或C(＝O)； D2为CR5、CR5R5a、N或NR6； D3为S、O、N、NR6或CR5R5a； E为O、S或NR6； A为饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-8元碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、氧代基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10(C＝O)R11、-(C＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R5和R5a各自独立选自H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R6为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
R10、R11和R12独立选自氢、烷基、三氟甲基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R13为烷基、烯基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、OR14、NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； 或R10、R11、R12和R13中任两者与其连接的原子一起形成4-10元杂芳基或杂环，其中所述杂芳基和杂环任选被1-3个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述杂芳环上)、卤素、氰基、硝基、OR14、NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；和 R14和R15独立选自氢、烷基、烯基、低级炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基。
在式I的某些实施方案中，W为S。
在另一个实施方案中，R1为烷基或杂烷基，其中所述烷基和杂烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代-OR10、-NR10R11、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸残基、二肽和三肽。在另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为任选被NR10C(＝O)(CH2)0-2R11、NR10SO2R13、杂环基取代的烷基，或R1为杂环基。
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R1为(CH2)2-OH、(CH2)3-OH、(CH2)-NH2、(CH2)2-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHCH(CH3)2、(CH2)2-NHMe、(CH2)2-NMe2、(CH2)3-NMe2、(CH2)3-NHMe、(CH2)3NHC(＝O)Me、(CH2)3NHC(＝O)CH(CH3)2、(CH2)3NHC(＝O)CH2CH2NMe2、(CH2)3NHSO2Me、(CH2)3-(吡咯烷-1-基)、(CH2)3-(哌啶-1-基)、(CH2)3-(4-甲基哌啶-1-基)、(CH2)3-(吗啉-4-基)、(CH2)2-(吡咯烷-2-基)、(CH2)3NH(C＝O)CH(Me)NH(C＝O)CH(Me)NH2、(CH2)3-OPO3H2、CH2-O-CH2OMe或哌啶-4-基。
在特别的实施方案中提供了式I化合物，其中R1为-(CH2)3NH2。
在某些实施方案中，R1为Z-NR17-C(＝NR18)R19、Z-NR17-C(＝NR18)NR20R21、Z-C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17-C(＝NR18)R20、Z-NR22-NR23-C(＝NR18)R19或Z-NR22-NR23-C(＝NR18)NR20R21。
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中Ar1为任选被一个或多个独立选自以下的基团取代的苯基卤素、烷基、-OR10或-NR10R11；或Ar1为选自噻吩基或吡啶基的杂芳基，其中所述吡啶基任选独立地被一个或多个卤素取代。
这些Ar1基团的示例性实例包括苯基、2，4-二氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-氯吡啶-3-基、3-氯吡啶-2-基、4-氟吡啶-3-基或3，6-二氟吡啶-2-基。
在特别的实施方案中，Ar1为2，4-二氟苯基。
根据又一个实施方案，Ar2为任选取代的苯基。在某些实施方案中，Ar2被一个或多个卤素基团取代。在某些实施方案中，Ar2为2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基或3-氟苯基。在其他的实施方案中，Ar2为苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基或3，4-二氯苯基。
在其他的实施方案中提供了式I化合物，其中Ar2为任选被一个或多个独立选自以下的基团取代的苯基OR10、NR10R11、CN、NO2、-OP(＝O)(OR10)2、C(＝O)OR10，或Ar2为选自吡啶基、任选被烷基取代的噻吩基、咪唑基和任选被NR10R11取代的吡唑基的杂芳基。例如在某些实施方案中，Ar2为2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-叔丁基苯基、3-硝基苯基、3-羟基苯基、3-(OPO3H2)-苯基、3-氨基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-甲基噻吩-2-基、2-甲基噻唑-4-基、2-(1H-咪唑-2-基)、2-(1H-咪唑-4-基)或3-氨基-1H-吡唑-5-基。
在某些实施方案中，Ar2为苯基。
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4选自
其中 虚线表示任选的双键； D1为N、NR6、O、CR5、CR5R5a或C(＝O)； D2为CR5、CR5R5a、N、NR6、O、S或C(＝O)，其中D1和D2中仅一个为C(＝O)； D3为S、O、N、NR6、CR5或CR5R5a； D4和D5独立地为N、NR6、S或O； E为O、S或NR6； Y1和Y2为CH2、C＝O或SO2； Y3为CH2或NR6； X1为O或S； X2为C＝O或SO2； 如果不存在用---表示的键，则X3和X4独立地为CH2或CMe2，或如果存在用---表示的键，则X3和X4独立地为CH或CMe； X5为S、O、NR6、SO、SO2或CR5CR5a； Z1、Z2和Z3独立地为N或CR5，其中Z1、Z2和Z3中的1或2个为N； Z4和Z5中的一个为N且另一个为CR5； A为饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有1-3个独立选自N、O、S或SO2的环杂原子的5-8元碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选独立地被一个或多个R7基团取代； G为饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有1-3个独立选自N、S、O、SO和SO2的环杂原子的5元杂环，其中G任选独立地被一个或多个R7基团取代； K为苯环或饱和或部分不饱和的具有1-3个独立选自N、S、O、SO和SO2的环杂原子的5-6元杂环，其中K任选被一个或多个R7基团取代； R5和R5a各自独立选自H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11(OR12)、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R6为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； R6a独立地为H或烷基； R7为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、氧代基(前提条件是其不在氮、氧或不饱和碳上)、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)NR10OR11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、C(＝NH)NH(CN)、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、NR10C(＝O)NR1OR12、-NR10C(NCN)NR11R12、OPO3H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基； Rc为H或Me；和 n为0、1或2。
R4的示例性实施方案包括但不限于2-噻唑基、稠合的噻唑基环系、2-唑基、稠合的唑基环系、2-咪唑基、二唑基、噻二唑基、4，5(H)-噻唑基、4-三唑基、4，5(H)-唑基、稠合的4，5(H)-噻唑基环系、二氢吡咯-2-酮-基及其取代形式并如下所示
其中星号表示连接点，″A″如上定义，且R5和R5a各自相互独立地为R5和R5a。
R4的更具体的实施方案包括
其他示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自
在某些实施方案中，提供了式I化合物，其中R4选自结构
其中R5、R5a和R6如式I定义。在某些实施方案中，R5和R5a独立地为H、卤素、烷基、芳基或NR10R11，其中所述烷基和芳基任选被一个或多个独立选自卤素和-C(＝O)OR10的基团取代。
在某些实施方案中，提供了式I化合物，其中R4为
A为含环氮原子的饱和的或部分不饱和的杂环，其中所述杂环的1-2个碳原子任选被独立选自卤素或任选被一个或多个卤素取代的烷基的基团取代，且所述杂环的氮原子任选被C(＝O)NR10R11、C(＝O)N(R10)OR11、C(＝NH)CH-CN或任选被一个或多个独立选自OR10、OPO3H2、NR10R11和杂环基的基团取代的烷基取代。
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构

在某些实施方案中，提供了式I化合物，其中R4为
A为饱和的或部分不饱和的5元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代卤素、烷基、SO2Me和氧代基。
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中，提供了式I化合物，其中R4为
A为苯环，其中所述苯环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代卤素、CN、NO2、C(＝O)NR10R11、NR10(＝O)NR11R12、任选被烷基取代的杂芳基和任选被OR10、NR10R11或NR10C(＝O)N(R11)OR12取代的烷基。
卤素取代基的实例包括F和Cl。C(＝O)NR10R11取代基的实例包括C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3和C(＝O)N(CH3)2。NR10C(＝O)NR11R12取代基的实例包括NHC(＝O)NH2、NHC(＝O)NHCH3和NHC(＝O)N(CH3)2。任选被烷基取代的杂芳基取代基的实例包括1，2，4-三唑-1-基和3-甲基-1，2，4-三唑-1-基。任选被OR10、NR10R11或NR10C(＝O)N(R11)OR12取代的烷基取代基的实例包括CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH2N(CH3)、CH2NHC(＝O)NHOH和CH2NHC(＝O)NHOCH3。
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构

在某些实施方案中，提供了式I化合物，其中R4选自以下结构
例如，在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
其中R6和R6a独立选自H和烷基。在某些实施方案中，所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
其中A为部分不饱和或完全不饱和的5元杂环，其中所述杂环任选独立地被一个或多个如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等的烷基取代。
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
其中K任选独立地被一个或多个如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等的烷基取代。
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
其中R6为烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
其中G任选独立地被一个或多个如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等的烷基取代 示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
其中n为0或1，且R5各自独立地为NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)N(R11)OR12、卤素、CN或任选被一个或多个选自以下基团取代的烷基卤素、OR10和NR10R11。C(＝O)NR10R11取代基的实例包括C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3和C(＝O)N(CH3)2。卤素取代基的实例包括F和Cl。任选被卤素、OR10或NR10R11取代的烷基取代基的实例包括CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2Cl、CH2Br、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3和CH2CH2N(CH3)。
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4选自
其中n为0或1，R5各自独立地为NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)N(R11)OR12、卤素、CN或任选被一个或多个独立选自卤素、OR10和NR10R11的基团取代的烷基。
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
在某些实施方案中提供了式I化合物，其中R4为
示例性的实施方案包括式I化合物，其中R4选自以下结构
确定的式I化合物可存在两种或多种互变异构体形式。″互变异构体″为平衡存在的两种或多种结构同分异构体中的一种并且易于由一种异构形式转化为另一种，如在同一分子内将氢由一个位置移到另一个位置而形成的结构。所述化合物的互变异构体形式可相互转换，例如经烯醇化/去烯醇化等。因此。本发明包括所有式I化合物的所有互变异构体形式的制备。
文中使用的术语″烷基″是指含1-10个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，其中所述烷基可任选独立地被一个或多个文中所述的取代基取代。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。
其他烷基的实例包括但不限于2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3等)。
文中所用任选被一个或多个卤素基团取代的烷基包括但不限于CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2Cl、CH2Br等。
文中所用任选被一个或多个-C(＝O)OR10取代的烷基包括但不限于CH2CO2CH3、CH2CO2CH2CH3、CH2CH2CO2CH3、CH2CH2CO2CH2CH3等。
文中所用任选被一个或多个OR10取代的烷基包括CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH(OH)CH3、CH2C(OH)(CH3)2、CH2-O-CH2OMe等。
文中所用任选被一个或多个OPO3H2取代的烷基包括CH2OPO3H2、CH2CH2OPO3H2、CH2CH2CH2OPO3H2等。
文中所用任选被一个或多个NR10R11取代的烷基包括CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NH2、CH2NHMe、CH2CH2NHMe、CH2CH2CH2NHMe、CH2NMe2、CH2CH2NMe2、CH2CH2CH2NMe2等。
文中所用任选被一个或多个氨基酸残基取代的烷基包括被任何天然的氨基酸取代的烷基(如CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2)，其中所述氨基酸为D或L构型。实例包括但不限于(CH2)3NH(C＝O)CH(Me)NH(C＝O)CH(Me)NH2、(CH2)3NHCH(CH3)(C＝O)NH2等。
文中所用任选被二肽取代的烷基包括CH2-丙氨酸-丙氨酸、CH2CH2-丙氨酸-丙氨酸、CH2CH2CH2-丙氨酸-丙氨酸等，其中各肽的氨基酸残基为D或L构型。
文中所用任选被三肽取代的烷基包括被三肽取代的烷基(如CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2)，如但不限于丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸、缬氨酸-丙氨酸-缬氨酸、丙氨酸-缬氨酸-缬氨酸等，其中各肽的氨基残基为D或L构型。
文中所用任选被一个或多个杂环基取代的烷基包括(CH2)3-(吡咯烷-1-基)、(CH2)3-(哌啶-1-基)、(CH2)3-(4-甲基哌啶-1-基)、(CH2)3-(吗啉-4-基)、(CH2)4-(吗啉-4-基)、(CH2)2-(吡咯烷-2-基)等。
文中所用任选被一个或多个NR10C(＝O)N(R11)OR12取代的烷基包括CH2NHC(＝O)N(OMe)Me等。
文中所用任选被一个或多个NR10C(＝O)(CH2)0-2R11取代的烷基包括(CH2)3NHC(＝O)Me、(CH2)3NHC(＝O)CH(CH3)2、(CH2)3NHC(＝O)CH2CH2NMe2等。
文中所用任选被一个或多个NR10SO2R13取代的烷基包括(CH2)3NHSO2Me、(CH2)2NHSO2Me等。
文中所用术语″亚烷基″是指含1-12个碳原子的直链或支链的饱和的二价烃基，其中所述亚烷基可任选独立地被一个或多个文中所述的取代基取代。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。
术语″烯基″是指含2-10个碳原子和至少一个双键的直链或支链的一价烃基，并包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯等，其中所述亚烯基可任选独立地被一个或多个文中所述的取代基取代，且包括具有″顺″和″反″式或″E″和″Z″式的基团。
术语″亚烯基″是指含2-12个碳原子和至少一个双键的直链或支链的二价烃基，其中所述烯基可任选独立地被一个或多个文中所述的取代基取代。实例包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基等。
术语″炔基″是指含2-12个碳原子和至少一个三键的直链或支链的一价烃基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等，其中所述炔基可任选独立地被一个或多个文中所述的取代基取代。
术语″亚炔基″是指含2-12个碳原子和至少一个三键的直链或支链的二价烃基，其中所述炔基可任选独立地被一个或多个文中所述的取代基取代。
文中术语″碳环″、″碳环基″、″环烷基″和″碳环基环″可互换使用并指含3-10个碳原子的饱和的或部分不饱和的环状的一价烃基。术语″环烷基″包括单环和多环(例如二环和三环)环烷基结构，其中所述多环结构任选包括与饱和或部分不饱和的环烷基或杂环烷基环或芳基或杂芳基环稠合的饱和或部分不饱和的环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述环烷基可任选独立地被一个或多个文中所述的取代基取代。这些环烷基可任选被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。二环的碳环包括具有7-12个环原子的二环的碳环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系，或桥环系如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。
术语″杂烷基″是指含1-12个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子置换并且其中所述基团可为碳基团或杂原子基团(即所述杂原子出现在基团的中间或末端)。杂烷基可任选独立地被一个或多个文中所述的取代基取代。术语″杂烷基″包括烷氧基和杂烷氧基。例如，杂烷基包括甲氧基(OCH3)、乙氧基(OCH2CH3)等。实例还包括被一个或多个卤素取代的杂烷基。实例包括但不限于氟甲氧基(OCH2F)、二氟甲氧基(OCHF2)、三氟甲氧基(OCF3)等。因此，如文中定义的OR10取代基可包括但不限于OCH3、OCH2CH3、OCH2F、(OCHF2)和(OCF3)。
术语″亚杂烷基″是指含1-12个碳原子的直链或支链的饱和的二价烃基，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子置换，并且其中所述基团可为碳基团或杂原子基团(即杂原子可出现在基团的中间或末端)如-(CH2)yO-，其中y为1-12。
文中术语″杂环烷基″、″杂环(heterocycle)″、″杂环基″和″杂环(heterocylic ring)″可相互交换使用并且是指含3-8个环原子的饱和的或部分不饱和的碳环基团，其中环中的至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子代替，其中一个或多个环原子可任选独立地被一个或多个下述的取代基取代。所述基团可为碳基团或杂原子基团。所述术语还包括稠合的环系，其包括与饱和或部分不饱和的环烷基或杂环烷基环或芳基或杂芳基环稠合的杂环。杂环烷基环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、硫杂环庚烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环部分也可包括在该定义内。衍生自上列基团的上述基团可在可能位置的碳连接或氮连接。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。另外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-3-基(C-连接)。2个环碳原子被氧代基(＝O)部分取代的杂环基团实例为1，1-二氧代-硫代吗啉基。具体而言，文中杂环基团为未取代或在一个或多个可取代位被一个或多个文中所述的取代基取代。例如，这些杂环基团可任选被例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
术语″芳基″是指含单环(例如苯基)、多环(例如联苯基)或含至少一个芳环的多元稠合环(例如1，2，3，4-四氢萘基、萘基等)的一价芳族碳环基团，其任选独立地被如下基团单-、二-或三-取代卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基。术语″芳基″包括与饱和、部分不饱和环或芳族碳环或杂环稠合的二环基团。
术语″杂芳基″是指5-、6-或7-元一价芳族碳环基团，其中环中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子取代并包括5-10个原子的稠合环系(至少一个为芳环)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹啉基、1，5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。螺环部分也包括在该定义范围内。杂芳基任选被一个或多个文中所述的取代基取代。
通过举例但不限于此，碳连接的杂环与杂芳基在下述位置连接吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪基的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，吖丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。碳连接的杂环的其他实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
通过举例但不限于此，氮连接的杂环与杂芳基在下述位置连接吖丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、四氢咪唑、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，咔唑或β-咔啉的9位。更具代表性地是，氮连接的杂环包括氮杂环丙烷基(1-aziridyl)、氮杂环丁烯基(1-azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
术语″卤素″表示氟、溴、氯和碘。
术语″芳基烷基″是指被一个或多个芳基部分(如上定义)取代的烷基部分(如上定义)。更优选的芳基烷基为芳基-C1-3-烷基。实例包括但不限于苄基、苯基乙基等。
术语″杂芳基烷基″是指被杂芳基部分(如上定义)取代的烷基部分(如上定义)。更优选的杂芳基烷基为5-或6-元杂芳基-C1-3-烷基。实例包括但不限于唑基甲基、吡啶基乙基等。
术语″杂环基烷基″是指被杂环基部分(如上定义)取代的烷基部分(如上定义)。更优选的杂环基烷基为5-或6-元杂环基-C1-3-烷基。实例包括但不限于四氢吡喃基甲基。
术语″环烷基烷基″是指被环烷基部分(如上定义)取代的烷基部分(如上定义)。更优选的环烷基烷基为5-或6-元环烷基-C1-3-烷基。实例包括环丙基甲基。
术语″Me″是指甲基，″Et″是指乙基，″Bu″是指丁基和″Ac″是指乙酰基。
通常，式I化合物的各部分或官能团可任选被一个或多个取代基取代。适用于本发明目的的取代基的实例包括但不限于氧代基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、OR14、-NR14SO2R15、-SO2NR14R15、-C(O)R14、-C(O)OR14、-OC(O)R14、-NR14C(O)OR15、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、-NR14C(O)NR14R15、-NR14C(NCN)NR14R15、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R14和R15如文中定义。
应当理解的是，在使用续接的两个或多个基团来定义与某一结构连接的取代基时，认为第一个指定的基团为端基，认为最后一个指定的基团与该结构相连。因此，芳基烷基通过烷基与该结构相连。
本发明化合物可具有一个或多个手性中心；因此这些化合物可制备单一的(R)-或(S)-型立体异构体或其混合物。除非另有说明，否则在说明书和权利要求中具体化合物的描述或命名将包括其单一的对映体、非对映体混合物、外消旋体或其他。相应地，本发明还包括所有这些异构体，包括非对映异构体混合物和纯的式I的对映异构体。基于其物化性质的差异，本领域技术人员通过已知的方法(例如通过色谱法或分步结晶)可将非对映异构体混合物分成其单一的非对映异构体。通过下述方法可分离对映异构体，与适当的光学活性化合物(例如醇)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映体并将各非对映体转化为相应的纯对映异构体(例如水解)。立体化学的测定和立体异构体的分离的方法为本领域所熟知(参见″Advanced Organic Chemistry″，第四章，第四版，J.March，JohnWiley and Sons，纽约，1992年)。
除式I化合物外，本发明还包括这些化合物的溶剂化物、药学上可接受的前药、药学活性的代谢物、溶剂化物及药学上可接受的盐。
″药学上可接受的前药″为这样一种化合物，所述化合物在生理条件下或通过溶剂分解作用可转化为特定的化合物或这种化合物的药学上可接受的盐。前药包括其中氨基酸残基、或两个或多个(例如2、3或4个)氨基酸残基(即肽)的多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种通常用三个字母符号表示的天然存在的氨基酸并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸。一种优选的本发明的前药为与磷酸酯残基共价结合的式I化合物。其他优选的本发明的前药为与缬氨酸残基或丙氨酸-丙氨酸二肽共价结合的式I化合物。
也包括其他类型的前药。比方说，游离的羧基可衍生成酰胺或烷基酯。作为另一例子，含游离羟基的本发明化合物可通过将羟基转化为如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、氨基乙酸二甲酯或磷酰基氧基甲氧基羰基(如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所列)的基团而衍生成前药。还可包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药如碳酸酯、羟基的磺酸酯以及硫酸酯。还包括羟基的衍生物如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚(其中酰基可为烷基酯)，任选被基团包括但不限于醚、胺和羧酸的官能团取代，或其中酰基为上述氨基酸酯。在J.Med.Chem.，1996，39，10中描述了该类型的前药。更具体的实例包括用如下基团取代醇基上的氢原子(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基各自独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(移去糖类的半缩醛形式的羟基得到的基团)。
游离胺还可衍生成酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可结合基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。例如通过用以下基团置换胺基上的氢原子形成前药R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY(其中Y为H、(C1-C6)烷基或苄基、-C(OY0)Y1(其中Y0为(C1-C4)烷基和Y1为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y2)Y3(其中Y2为H或甲基和Y3为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
使用本领域已知常规技术可确定化合物的前药。不同形式的前药为本领域所知。对于这些前药衍生物的实例参见例如a)Design ofprodrugs(前药设计)，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology(酶学方法)，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design andDevelopment(药物设计和研发教科书)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application of prodrugs″，H.Bundgaard，第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced DrugDelivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal ofPharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32692(1984)，其各自通过引用具体地结合在本文中。
″代谢物″为特定化合物或其盐或前药在体内代谢产生的药理活性产物。这些产物可源自例如所给予化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化、酶裂解等。本发明还包括由本发明化合物与哺乳动物接触足够长的时间产生其代谢产物的过程产生的产物。
使用本领域已知的常规技术可确定化合物的代谢物。例如通常代谢产物通过制备本发明的化合物的放射性标记的同位素(例如1C或3H)，以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)经胃肠道外给予动物(如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，并给予足够的代谢时间(通常约30秒至30小时)并从尿、血或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，原因在于其被标记(其他方法为通过使用在代谢物中存活的能结合抗原决定簇的抗体来分离)。用常规方法确定代谢物结构，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。通常，采用与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同方法进行代谢物的分析。代谢产物，只要其不在体内发现，对本发明化合物治疗剂量的诊断分析有用。
术语″溶剂化物″是指分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。
″药学上可接受的盐″，除非另有说明，否则包括保持特定化合物的游离酸和碱的生物有效性而非在生物学上不期望的盐。本发明化合物可具有足够的酸性、足够的碱性或具有该两种官能团，并相应地与多种无机碱/有机碱和无机酸/有机酸中的任一种形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括本发明化合物与矿物无机或有机酸或无机碱反应制备的盐，其实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐(menzoate)、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐(pheylacetate)、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和苯乙醇酸盐。由于本发明的单一化合物可包括多于一个的酸性或碱性部分，本发明化合物可包括单一化合物的单、二或三盐。
如果本发明化合物为碱性，所需药学上可接受的盐可通过本领域使用的任何合适的方法，例如用酸性化合物处理游离碱，特别是无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或用有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、苯乙醇酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如门冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果本发明化合物为酸，则所需的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用无机或有机碱处理游离酸。优选的无机盐为与碱金属或碱土金属(如锂、钠、钾、钡和钙)形成的无机盐。优选的有机碱盐包括例如铵盐、二苄基铵盐、苄基铵盐、2-羟基乙基铵盐、双(2-羟基乙基)铵盐、苯基乙基苄基胺、二苄基-乙二胺等盐。其他酸性部分的盐可包括例如与普鲁卡因、奎宁和N-甲基glusoamine形成的盐，以及与碱性氨基酸(如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸)形成的盐。
式I化合物还包括这些化合物的其他盐，所述盐不必是药学上可接受的盐，且其可用作制备和/或纯化式I化合物和/或用于分离式I化合物的对映体的中间体。
采用如下述流程I-XIX中的反应路径和合成流程可制备本发明化合物，采用本领域可使用的技术使用易于获得或使用本领域已知的方法合成的原料。

流程I 流程I表示制备式I-3的噻二唑啉中间体的方法。在室温或高温下、适当的有机溶剂(如乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧基乙烷等)中、任选在合适的酸(如乙酸)的存在下，硫代甲酰肼(thiocarbazide)I-1(Takasugi，J.J.，Buckwalter，B.L.，欧洲专利EP 1004241)可与所需的酮或醛I-2缩合，得到式I-3的噻二唑啉。在一个实施方案中，在室温下、乙醇中，I-1与I-2结合，得到噻二唑啉I-3(其中R1、Ar1和Ar2如文中定义)。

流程II 如流程II中所示可由中间体I-3制备式II-4的噻二唑基噻二唑啉(thiadiazolylthiadiazoline)。一种产生硫脲中间体II-1的方法，所述方法包括在高温下、合适的溶剂(如THF、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈)中，将中间体I-3与适合的硫代羰基化剂(如硫代羰基二咪唑或硫代羰基双三唑)反应，随后用氨水处理。在一个实施方案中，在高温(例如60℃至回流温度)下、THF中将中间体I-3与硫代羰基二咪唑反应，随后用浓氨水处理得到II-1。或者在高温下、适当的溶剂(如THF、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙腈或DMF)中，通过使用合适的酰基异硫氰酸酯或烷氧基羰基异硫氰酸酯(如苯甲酰基异硫氰酸酯、乙氧基羰基异硫氰酸酯、乙酰基异硫氰酸酯或4-氯苯甲酰基异硫氰酸酯)处理I-3来合成得到II-2，其中R为烷基、芳基或烷氧基。
在高温下、合适的溶剂(如甲醇、乙醇、丙酮、THF或这些溶剂的混合水溶液)中，通过用合适的碱如但不限于K2CO3、NaOH、NaOMe、氨水或肼除去酰基或烷氧基羰基，这样中间体II-2可转化为II-1。在一个实施方案中，在THF中、回流下用苯甲酰异硫氰酸酯处理I-3得到II-2，其随后在加热(70℃)下、甲醇中，用K2CO3水溶液处理得到II-1。在高温下、合适的溶剂(如乙醇、DMF或丙酮)中，中间体II-1通过与适当的α-卤代酮或α-卤代醛加热可转化为II-4。任选地，如果II-I或II-3带有酸敏感官能团则可往该反应混合物中加入碱如二异丙基乙基胺或三乙胺。在一个实施方案中，在乙醇中将中间体II-1与II-3和二异丙基乙基胺加热(60-70℃)得到化合物II-4。
在流程II中，R1、Ar1和Ar2如文中定义，R5包括但不限于H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10及其取代的形式，R5a独立地包括但不限于H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、及其取代的形式。

流程III 如流程III所示可合成式III-5和III-9化合物。为制备式III-5化合物，在高温下、合适的溶剂(如THF或二氯甲烷)中，中间体I-3可与羰基二咪唑反应得到III-1。在室温或高温下、合适的溶剂(如乙腈或二氯甲烷)中，中间体III-1则可用合适的烷化剂如但不限于碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或苄基溴，得到咪唑中间体III-2，其中R′为烷基或芳基甲基。在一个实施方案中，在乙腈中用碘甲烷将III-1烷化。在碱(如三乙基胺、二异丙基乙基胺)存在下用合适的式III-3的胺或在合适的溶剂(如THF、DMF或二氯甲烷)中用过量的III-3处理III-2可合成III-4。在又一个实施方案中，在二氯甲烷中用过量的III-3处理III-2得到脲III-4。脲III-4可通过以下方法转化为3-唑基噻二唑啉III-5在合适的水-有机溶剂混合物(如含水丙酮、氯仿-水或含水甲醇)中用合适的酸(如间甲苯磺酸、TFA或硫酸)将二烷基乙缩醛水解，随后分离去保护的中间体(其可以醛和半缩醛的混合物形式存在)并使将该粗品处于形成唑的条件。唑的形成可在各种反应条件下进行，所述反应条件如但不限于1)两步单釜法，其中第一步骤包括在适当的溶剂(如二氯甲烷或乙腈)中用膦(如三苯基膦)、卤化剂(如碘、溴、六氯乙烷或1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷)和合适的碱(如三乙胺、吡啶、三甲吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)的混合物处理，第二步骤包括在室温或高温下用合适的碱(如DBU、三乙胺或二异丙基乙胺)处理；或2)在高温下、合适的溶剂(如甲苯、吡啶、乙腈或THF)中用POCl3、SOCl2、Burgess试剂等试剂处理。在一个实施方案中，在高温(例如70℃)下、THF-水溶剂中将III-4与间甲苯磺酸加热。将粗品分离后，立即在二氯甲烷中用三苯基膦、1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷和2，6-二叔丁基吡啶处理，随后在乙腈中用DBU处理得到III-5。
为制备如流程III中所示式III-9化合物，在碱(如三乙基胺、二异丙基乙基胺或过量III-6)存在下、在合适的溶剂(如THF或二氯甲烷)中，用合适的氨基醇III-6处理可将咪唑中间体III-2转化为脲中间体III-7。可在适当的溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，用合适的氧化剂可将III-7氧化得到酮III-8。合适的氧化剂包括但不限于DMSO/草酰氯/NEt3和Dess-Martin periodinane。在如但不限于以下的合适反应条件下中间体III-8可转化为III-91)两步单釜法，其中第一步骤包括在合适的溶剂(如二氯甲烷或乙腈)中用膦(如三苯基膦)、卤化剂(如碘、溴、六氯乙烷或1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷)和合适的碱(如三乙胺、吡啶、三甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)的混合物处理，第二步骤包括在室温或高温下用合适的碱(如DBU、三乙胺或二异丙基乙胺)处理；或2)在高温下、合适的溶剂(如甲苯、吡啶、乙腈或THF)中用POCl3、SOCl2、Burgess试剂等试剂处理。
在流程III中，R1、Ar1和Ar2如文中定义，R5包括但不限于H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10及其取代的形式，R5a独立地包括但不限于H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的形式。

流程IV 流程IV表示制备3-二氢吡咯-酮-噻二唑啉的方法。在高温(例如60-80℃)下、合适的有机溶剂(如THF、乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧乙烷等)中，可通过中间体I-3与3，4-二氢吡咯-2-酮(其中X为离去基团)反应得到式IV-1的噻二唑啉。在一个实施方案中，在80℃下、THF和异丙醇中将I-3与5-乙氧基-3，4-二氢吡咯-2-酮(Chem.Pharm.Bull，22(12)，2999(1974))反应得到式IV-1的噻二唑啉。
在流程IV中，R1、Ar1和Ar2如文中定义，且R5和R5a独立地包括但不限于H、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的形式。

流程V 流程V表示制备式V-2的3-(4，5-二氢噻唑-2-基)噻二唑啉的方法。采用与流程II中制备II-1类似的方法，可由I-3制备中间体V-1。在一个实施方案中，在回流下、THF中将I-3与硫代羰基二咪唑反应，随后在回流下用2-溴乙基胺处理得到V-1(其中X为溴)。任选地，在酸敏感官能团存在下可加入碱(如二异丙基乙基胺或三乙胺)。用合适的碱如但不限于叔胺、K2CO3、NaOMe或NaOH，或在高温下、合适的有机溶剂(如THF、乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧乙烷、异丙醇等)中加热中间体V-1，中间体V-1(其中X为离去基团)可转化为噻二唑啉V-2。在一个实施方案中，在高温(例如70-90℃)下、THF中将V-1加热得到式V-2的噻二唑啉。
在流程V中，R1、Ar1和Ar2如文中定义，R5和R5a独立地包括但不限于H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10及其取代的形式。

流程VI 流程VI表示制备5-(1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-二唑的万法。根据其中的一种方法，在有机溶剂(如DCM、THF、DCE、丙酮、DMF或乙腈)中将中间体III-2与适当的酰肼、硫代酰肼、氨基甲酰肼或硫代氨基甲酰肼和合适的碱(如三乙胺或二异丙基乙基胺)反应得到噻二唑啉VI-1(其中Y为O或S，P为R5或NR10R11，其中R10和R11如文中定义)。在流程VI中，R5包括但不限于H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的形式。随后在合适的有机溶剂(如DCE、DCM、DMF、THF或乙腈)中，可通过中间体VI-1与POCl3、EDCI、MeI或其他活性剂反应并任选加入合适的碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)可制备噻二唑啉VI-2。在一个实施方案中，在DCM中将中间体III-2与乙酰肼和三乙胺反应得到中间体VI-1(其中P为甲基和Y为氧)。随后在室温下、DCE中将中间体VI-1与POCl3和二异丙基乙胺反应得到二唑VI-2。
在如流程VI所示的又一个实施方案中，在室温下、合适的有机溶剂(如THF、MeCN、DCM或DCE)中，中间体III-2可与硫代氨基甲酰肼反应得到中间体VI-1(其中Y为硫和P为NR10R11)。随后用EDCI或其他合适的活化剂处理中间体VI-I得到氨基二唑VI-5(其中R1、Ar1、Ar2、R10和R11如文中定义)。
或者，同样如流程VI中所示，在合适的有机溶剂(如DCM、THF、DCE、丙酮、DMF或乙腈)中，可用肼和合适的碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或过量的肼)处理中间体III-2，得到中间体VI-3。随后在室温或高温下、合适的碱(如三乙胺、二异丙基乙胺、K2CO3、NaHCO3或NaOAc)的存在下、在合适的有机溶剂(如DCE、DCM、THF、乙醚或乙腈)中，用BrCN处理中间体VI-3，得到二唑VI-4。将氨基官能化得到二唑VI-5(Arzneimittel-Forschung(2003)，53(5)，301-306；Heterocyclic Communications(2003)，9(2)，199-202；Arzneimittel-Forschung(2003)，53(1)，44-52)。

流程VII 如流程VII所示，可由中间体I-3制备式VII-2的5-(1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-噻二唑。一种方法包括可在高温下、合适的溶剂(如THF、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈)中通过I-3与合适的硫代羰基化剂(如硫代羰基二咪唑或硫代羰基双三唑)反应，随后用合适的酰肼或氨基甲酰肼处理，得到中间体VII-1。任选在合适的碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下、在合适的有机溶剂(如DCE、DCM、DMF、THF或乙腈)中中间体VII-1与POCl3、EDCI、MeI或其他活化剂反应可制备噻二唑啉VII-2。或者，VII-1可由VII-3合成，在高温下、合适的溶剂(如THF、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙腈)中通过I-3与合适的硫代羰基化剂(如硫代羰基二咪唑或硫代羰基双三唑)反应、随后加入肼制备VII-3。在合适的溶剂(如THF、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙腈或DMF)中用合适的异氰酸酯、酸酐或酰基氯处理VII-3得到中间体VII-1。在一个实施方案中，在高温(例如60℃至回流温度)下、THF中，中间体I-3与硫代羰基二咪唑反应，随后用肼处理得到中间体VII-3。随后在二氯甲烷中中间体VII-3与酸酐反应得到VII-1，在室温下、DCE中用POCl3和二异丙基乙胺处理VII-1得到噻二唑VII-2。
或者，如流程VII中所示，在高温下、纯净的1，1，1-三烷氧基烷烃或合适的溶剂(如DMF、DCM或醇溶剂)中，可通过用1，1，1-三烷氧基烷烃和合适的酸如对甲苯磺酸、樟脑磺酸或TFA处理噻二唑啉VII-3制备5-(1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-噻二唑VII-2。在又一个实施方案中，在60℃下VII-3与原甲酸三甲酯和催化剂量的对甲苯磺酸反应得到VII-2，其中R5为氢。
在室温或高温下、合适的碱(如三乙胺、二异丙基乙胺、K2CO3、NaHCO3或NaOAc)的存在下、在适当的有机溶剂(如DCE、DCM、THF、乙醚或乙腈)中，中间体VII-3还可用BrCN处理得到噻二唑VII-4。将氨基官能化得到噻二唑VII-5(Arzneimittel-Forschung(2003)，53(5)，301-306；Heterocyclic Communications(2003)，9(2)，199-202；Arzneimittel-Forschung(2003)，53(1)，44-52)。
在流程VII中，R1、Ar1、Ar2、R10和R11如文中定义，且R5包括但不限于H、-NR10R11、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的形式。

流程VIII 流程VIII表示制备式VIII-3的5-(1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，2，4-二唑的方法。在合适的有机溶剂(如DCM、THF、DCE、丙酮、DMF或乙腈)中，通过中间体III-2与N′-羟基脒或N′-羟基胍反应可制备噻二唑啉VIII-1。用脱水剂处理中间体VIII-1或将其加热可转化为噻二唑啉VIII-3。或者，用乙酸酐、乙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等试剂处理可将VIII-1转化为VIII-2，其中OR′为离去基团。通过用脱水剂处理或加热，中间体VIII-2可环化为噻二唑啉VIII-3。在一个实施方案中，中间体III-2与N′-羟基乙脒在DCM中反应得到中间体VIII-1，其中R5为甲基。中间体VIII-1在DCM中用乙酸酐处理得到VIII-2，其中R1为C(O)Me，R5为甲基。随后在80℃下、将中间体VIII-2在吡啶中加热得到噻二唑啉VIII-3。
在流程VIII中，R1、Ar1和Ar2如文中定义，且R5包括但不限于H、-NR10R11、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的形式。

流程IX 如流程IX中所示可由中间体II-1制备式IX-2的噻二唑基噻二唑啉(thiadiazolylthiadiazoline)。在高温下、合适的溶剂(如乙醇、DMF或丙酮)中，通过与合适的环状酮X-1加热，中间体II-I可转化为IX-2，其中X为卤素或其他合适的离去基团，Y为氧、硫、-S(O)-、-S(O)2-、取代的氮基或任选取代的碳基团，n为1-4的整数，p为1-4的整数。合适的环状酮IX-1包括但不限于2-氯环己酮、2-氯环戊酮和3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。当II-1带有酸敏感官能团时，可任选往该反应混合物中加入碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)。或者，式IX-2化合物可通过两步单釜法合成，其中在高温下、合适的溶剂(如乙醇、乙酸或四氯化碳)中式IX-3的适当的环状酮首先用碘、溴或其他合适的卤化剂处理，随后在高温下用II-1处理。
在流程IX中，R1、Ar1和Ar2如文中定义，且Re、Rf、Rg和Rh包括但不限于Cl、F、氰基、硝基、叠氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的形式。

流程X 式X-4的三唑基噻二唑啉可如流程X所示由中间体II-1制备。在合适的溶剂(如THF、二氯甲烷、丙酮、乙腈或DMF)中，中间体II-1可用合适的酰卤或酸酐酰化形成X-1。或者，X-1可采用如流程II所示合成中间体II-2的类似方法合成。随后可在合适的碱(如碳酸钠、碳酸钾、NaOH或Ag2O)存在下、在合适的溶剂(如丙酮、乙腈、THF、DMF或甲醇)中，用甲基碘、三氟甲磺酸甲酯或其他合适的烷化剂烷化中间体X-1烷化形成X-2，其中R′为烷基。随后可在室温或高温下、合适的溶剂(如乙醇、DMF、THF或乙腈)中，用式X-3的肼处理X-2得到主要产物三唑X-4。当R6为氢时，则得到X-4或X-4的互变异构体。在一个实施方案中，如流程II所示，在THF中、回流下用苯甲酰异硫氰酸酯处理I-3得到X-1，其中R5为苯基。在THF中用甲基碘和碳酸钠将X-1烷化，得到X-2，其中R′为甲基。在乙醇中用肼处理X-2得到X-4，其中R6为氢。
在流程X中，R1、Ar1和Ar2如文中定义，R5包括但不限于H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的形式；R6可包括但不限于H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基及其取代的形式。

流程XI 流程XI表示使用所示基于吡啶的类似物XI-1或适当取代的嘧啶制备吡啶基-噻二唑啉和嘧啶基-噻二唑啉的方法。在室温或低于室温(例如-10℃至30℃)下、适当的溶剂(如乙醇、DMF、THF、水或混合物)中、碱性条件(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺和类似物)下，可容易地由XI-I与适当共轭的硫代酯XI-2反应形成式XI-3的取代的硫代酰肼。在温度范围(例如23-80℃)内、合适的有机溶剂(如THF、乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧基乙烷、异丙醇等)中，式XI-4的噻二唑啉可由中间体XI-3与适当取代的醛或酮I-2反应制备。在一个实施方案中，在温度为例如23℃下、乙醇中、催化剂量的盐酸存在下，XI-3与苯甲醛(Acta Chem.Scand.(14)，789，(1960)；J.Chem.Soc.Perkin Trans I(2)，360(1981))反应得到式XI-4的噻二唑啉。
在流程XI中，R1、Ar1和Ar2如文中定义，Ri、Rj、Rk和Rl独立地包括但不限于H、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的形式。

流程XII 流程XII表示使用所示适当取代的吡啶基肼XII-1或类似的取代的嘧啶基肼制备二环吡啶基-噻二唑啉和二环嘧啶基-噻二唑啉的方法。在室温或低于室温(例如-10℃至30℃)下、适当的溶剂(如乙醇、DMF、THF、水或其混合物)中、碱(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺和类似物)中，中间体XII-I通过与适当的硫代酯XI-2反应可转化为XII-2，其中Y为氧、硫、-S(O)-、-S(O)2-、取代的氮基或任选取代的碳基团，n为1-4的整数和p为1-4的整数；X为氮或任选取代的碳基团。如流程XI所述，在温度范围例如23-80℃内、合适的有机溶剂(如THF、乙醇、二氯甲烷、1，1-二乙氧基乙烷、异丙醇等)中，可由中间体XII-2与适当取代的醛或酮I-2制备式XII-3的噻二唑啉，且示例于(Arkiv Kemi.(9)，255，(1956)；ActaChem.Scand.(14)，789，(1960)；J.Chem.Soc.Perkin Trans I(2)，360(1981)。在流程XII中，R1、R5、R5a、Ar1和Ar2如文中定义。

流程XIII 流程XIII表示制备式XIII-4、XIII-5、XIII-6和XIII-7的方法。XIII-1化合物可采用与上述流程类似的方法合成。可在低于环境温度或环境温度下用HCl在无水甲醇、乙醇或其他适当的醇中的溶液处理，将腈XIII-1转化为亚氨酸酯(imidate)XIII-2(其中Q为氧)。在纯净的硫醇或合适的溶剂(如甲醇、乙醇、醚或苯)中，用HCl和适当的硫醇处理XIII-1可转化为硫代亚氨酸酯XIII-2(其中Q为硫)。在某些实施方案中，在0℃下，用HCl的无水乙醇溶液处理XIII-1并将其升至室温，得到XIII-2的盐酸盐(其中Q为氧和Rd为乙基)。随后可用氨水或在乙醇、甲醇或其他适当的溶剂中的适当的胺处理将XIII-2转化为脒XIII-3。在某些实施方案中，在室温下用胺的甲醇溶液处理XIII-2，得到XIII-3或其互变异构体。在含醇溶剂中用氰胺处理盐酸盐XIII-2，随后用三乙胺或其他合适的碱和适当的胺处理，可得到XIII-4。或者，在适当的溶剂(如乙醇、乙腈、氯仿或DMF)中，用溴化氰或氯化氰和三乙胺或其他合适的碱处理XIII-3可产生XIII-4。在乙醇、甲醇或其他合适溶剂中、三乙胺或其他合适的碱存在下，用烷氧基胺、羟胺或其盐处理，由XIII-2合成XIII-5。在某些实施方案中，在室温下、乙醇中，XIII-2(其中Q为氧和Rd为乙基)用适当的烷氧基胺盐酸盐处理得到XIII-5(其中R18为烷基)。XIII-6可由XIII-2制备，做法是，在室温或高温下、乙醇、甲醇或其他适当的溶剂中用适当的单取代的胺处理XIII-2。

流程XIV 流程XIV表示制备式XIV-2、XIV-3和XIV-4化合物的方法。式XIV-I的胺采用与上述流程类似的方法制备。如必要在高温下、适当的溶剂中，胺XIV-1可用胍基化剂处理转化为XIV-2，胍基化剂如但不限于取代或未取代的S-甲基异硫脲、碳化二亚胺、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒或氨基亚氨基甲磺酸试剂。或者，XIV-2的制备方法为，在合适的溶剂中，通过用N-保护的胍基化剂如但不限于二-Boc-S-甲基异硫脲、二-CBz-三氟甲磺酰基胍或N，N′-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒处理XIV-1，随后在适合的条件下除去保护基团得到XIV-2或其互变异构体。在某些实施方案中，在四氢呋喃中用N，N′-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒处理胺XIV-I，随后在二烷中用盐酸处理以除去叔丁氧基羰基保护基团，得到XIV-2或其互变异构体(其中R18、R20和R21为氢)。在高温下、醇溶剂中，用适当的亚氨酸酯或亚氨酸盐和合适的碱处理胺XIV-1可得到化合物XIV-3。在某些实施方案中，在回流的无水乙醇中用亚氨酸乙酯的盐酸盐和三乙胺处理胺XIV-1得到XIV-3或其互变异构体。在醇溶剂中，通过用适当的氰基亚氨酸酯或氰基亚氨酸盐与合适的碱处理胺XIV-1制备化合物XIV-4。在某些实施方案中，在无水乙醇中用亚氨酸N-氰基乙酯盐酸盐和三乙胺处理胺XIV-1得到XIV-4或其互变异构体。

流程XV 流程XV表示制备式XV-2化合物的方法。在合适的碱、适当的溶剂的存在下，用溴化氰或氯化氰处理可将胺XIV-1转化为化合物XV-1。在某些实施方案中，在二氯甲烷中用溴化氰和三乙胺处理胺XIV-I。在任选的高温下、合适的溶剂中、适当的碱的存在下，通过用过量的烷氧基胺或烷氧基胺盐处理化合物XV-I可制备化合物XV-2。在某些实施方案中，在乙醇中、回流温度下，用过量的烷氧基胺盐酸盐和三乙胺处理XV-I得到XV-2或其互变异构体。

流程XVI 流程XVI表示制备式XVI-1和XVI-2化合物的方法。化合物XVI-1可通过用氰基-胍基化剂如但不限于N-氰基氨基亚氨代甲酸(carbamimidate)、S-烷基-N-氰基氨基亚氨代甲酸硫代酯(carbamimidothioate)或二氰基胺盐处理由胺XIV-1通过一步法制备。或者，化合物XVI-I可由XIV-I以两步法合成首先任选在合适碱的存在下，用试剂包括但不限于N-氰基氨基亚氨代碳酸二酯(carbonimidate)或N-氰基氨基亚氨代碳酸二硫代酯(carbonimidodithioate)处理，随后用氨水或适当的胺处理。在某些实施方案中，在室温、异丙醇中，用氰基亚氨代碳酸二苯酯(diphenylcyanocarbonimidate)和三乙胺处理胺XIV-1的盐酸盐，随后在回流温度下、甲醇中用氨水或适当的胺处理。在合适的溶剂中，用酸和水处理化合物XVI-1可制备化合物XVI-2。在其他实施方案中，在甲醇和水中用盐酸处理化合物XVI-1，得到化合物XVI-2或其互变异构体。

流程XVII 流程XVII表示制备式XVII-2和XVII-3化合物的方法。可采用与制备式XIV-1的胺类似的方法使用适当的N保护的酮前体制备式XVII-1的烷氧基胺。在高温下、醇溶剂中，通过用适当的亚氨酸酯或亚氨酸盐和合适的碱处理烷氧基胺XVII-1可制备化合物XVII-2。在某些实施方案中，在回流的无水乙醇中，用亚氨酸乙酯的盐酸盐和三乙胺处理烷氧基胺XVII-1得到XVII-2或其互变异构体。在高温(如需要)下、适当的溶剂中，用胍基化剂如但不限于取代的或未取代的S-甲基异硫脲、碳化二亚胺、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒或氨基亚氨基甲磺酸试剂处理烷氧基胺XVII-1，可制备化合物XVII-3。或者，可采用如下制备XVII-3的方法在合适的溶剂中，通过用N-保护的胍基化剂如但不限于二-Boc-S-甲基异硫脲、二-CBz-三氟甲磺酰基胍或N，N-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒处理XVII-1，随后在适当的条件下除去保护基团得到XVII-3或其互变异构体。在其他实施方案中，在四氢呋喃中用N，N′-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒处理烷氧基胺XVII-1，随后在二烷中用盐酸处理除去叔丁氧基羰基保护基团，得到XVII-3或其互变异构体(其中R18、R20和R21为氢)。

流程XVIII 流程XVIII表示制备式XVIII-2和XVIII-3化合物的方法。采用与制备式XIV-1的胺的类似方法使用适当的N保护的酮前体制备式XVIII-1的烷氧基胺。在高温下、醇溶剂中，用适当的亚氨酸酯或亚氨酸盐和适当的碱处理烷氧基胺XVIII-1，可制备化合物XVIII-2。在某些实施方案中，在回流的无水乙醇中，用亚氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺处理烷氧基胺XVIII-1，得到XVIII-2或其互变异构体。在高温下(如需要)、适当的溶剂中，通过用胍基化剂如但不限于取代的或未取代的S-甲基异硫脲、碳化二亚胺、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒或氨基亚氨基甲磺酸试剂处理烷氧基胺XVIII-1，可制备化合物XVIII-3。或者，可通过下述方法制备XVIII-3在合适的溶剂中用N-保护的胍基化剂如但不限于二-Boc-S-甲基异硫脲、二-CBz-三氟甲磺酰基胍或N，N′-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒处理XVIII-1，随后在适当的条件下除去保护基团，得到XVIII-3或其互变异构体。在某些实施方案中，在四氢呋喃中，用N，N′-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒处理烷氧基胺XVIII-1，随后在二烷中用盐酸处理除去叔丁氧基羰基保护基团，得到XVIII-3(其中R18、R20和R21为氢)。

流程XIX 流程XIX表示制备式XIX-2和XIX-3化合物的方法。可采用与制备式XIV-1的胺类似的方法使用合适的N保护的酮前体制备式XIX-1的肼。在高温下、醇溶剂中用适当的亚氨酸酯或亚氨酸盐与合适的碱处理肼XIX-1，可制备化合物XIX-2。在某些实施方案中，在回流的无水乙醇中，用亚氨酸乙酯盐酸盐和三乙胺处理肼XIX-1，得到XIX-2或其互变异构体。在高温下(如需要)、适当的溶剂中，用胍基化剂如但不限于取代或未取代的S-甲基异硫脲、碳化二亚胺、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒或氨基亚氨基甲磺酸试剂处理肼XIX-1可制备化合物XIX-3。或者，通过下述方法制备XIX-3在合适的溶剂中可用N-保护的胍基化剂如但不限于二-Boc-S-甲基异硫脲、二-CBz-三氟甲磺酰基胍或N，N′-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒处理XIX-1，随后在适当的条件下除去保护基团，得到XIX-3或其互变异构体。在某些实施方案中，在四氢呋喃中用N，N′-双(叔丁氧基羰基)-2H-吡唑-2-甲脒处理肼XIX-1，随后在二烷中用盐酸处理除去叔丁氧基羰基保护基团，得到XIX-3(其中R18、R20和R21为氢)。
在制备如流程I-XIX中所述的一些类似物中，针对各种取代基中所含的官能团采用适合的保护基可为必要的。在这些情形中，可采用本领域技术人员已知并便利的标准方法进行所述官能团的去保护。
发现本发明的化合物可在不同的应用中使用。本领域技术人员应懂得，可以按多种方式改变有丝分裂；也就是说，通过提高或降低有丝分裂途径中某种组分的活性来影响有丝分裂。换种说法，可通过抑制或激活某些组分从而干扰平衡，影响(例如破坏)有丝分裂。类似方法可以用于改变减数分裂。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于调节有丝分裂纺锤体的形成，因此在有丝分裂中引起细胞周期停滞延长。文中所用术语″调节″是指改变有丝分裂纺锤体的形成，包括增加和减少纺锤体的形成。文中所用术语″有丝分裂纺锤体的形成″是指通过有丝分裂驱动蛋白将微管组织成两极结构。本文所用的″有丝分裂纺锤体功能障碍″是指有丝分裂停停滞且形成单极纺锤体。
本发明的化合物可用于与有丝分裂驱动蛋白结合和/或调节有丝分裂驱动蛋白的活性。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂驱动蛋白的bimC亚家族成员(描述于美国专利号6,284,480，通过引用结合到本文中)。在另一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白是人KSP，虽然来自其他生物体的有丝分裂驱动蛋白的活性也可被本发明化合物调节。在本文中，调节是指增加或减少纺锤体的两极分离，引起畸形，即有丝分裂纺锤体两极倾斜，或者引起有丝分裂纺锤体的形态破坏。对于这些目的而言，KSP定义内也包括KSP的变异体和/或片段。另外，其他有丝分裂驱动蛋白也可被本发明化合物抑制。
本发明的化合物可用于治疗由异常细胞生长或细胞增殖引起的疾病和病症。可以利用文中提供的方法和组合物治疗的疾病包括，但不限于癌症、自身免疫性疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病、医学手术(包括但不限于外科手术、血管成形术等)后引起的增生。在某些情况中应理解，细胞可能不处于过度增殖或增殖不足(hypoproliferation)状态(异常状态)，但仍然需要治疗。例如，在伤口愈合过程中，细胞可能“正常”增殖，但可能希望增殖作用增强。同样地，在农业领域中，细胞可能处于″正常″状态，但可以希望增殖性调节，通过直接提高农作物的生长，或者通过抑制对农作物存在不利影响的植物或生物的生长来增加作物的产量。所以，在一个实施方案中，本发明包括应用于患有或即将患有上述任一疾病或病症的细胞或个体。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物过度增殖性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或溶剂化物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗过度增殖性疾病如癌症，包括但不限于皮肤癌、脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌(renal)、肾癌(kidney)、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、心脏癌、肝癌、骨癌、脑膜癌、脊髓癌、血癌、皮肤癌、肾上腺癌或甲状腺癌。
本发明的化合物还可以通过调节bimC驱动蛋白亚组的真菌成员的活性用作抗真菌药，这点如美国专利号6,284,480所述。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物的过度增殖的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或溶剂化物。在一个实施方案中，所述方法涉及以下癌症的治疗如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、心脏癌、肝癌、骨癌、脑膜癌、脊髓癌、血癌、皮肤癌、肾上腺癌或甲状腺癌。
根据本发明的方法可用本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、前药、代谢物或溶剂化物治疗的患者包括例如被诊断为以下疾病的患者肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、睾丸癌、妇科肿瘤(例如子宫肌瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌(例如甲状腺癌、甲状旁腺或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)或中枢神经系统瘤(例如原发性中枢神经的淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。
术语″异常细胞生长″和″过度增殖性疾病″在本申请中可互换使用，除非另有说明，否则是指不受正常调节机制控制的细胞生长(例如丧失了接触抑制)。这包括但不限于下述异常生长(1)由于突变型酪氨酸激酶的表达或受体酪氨酸激酶的过度表达而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生了异常酪氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性或恶性细胞；(3)由于受体酪氨酸激酶引起增生的任何肿瘤；(4)由于丝氨酸/苏氨酸激酶活化而增生的任何肿瘤；和(5)其中发生了异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性或恶性细胞。
文中所用术语″治疗″除非另有说明，否则是指逆转、减轻、抑制疾病的发展，或预防这些术语应用的疾病或病症，或一种或多种这些疾病或病症的症状。除非另有说明，否则文中所用术语″治疗″是指作为前面所定义的″治疗″的治疗行为。″治疗″意指至少减轻哺乳动物(如人)的病症，且包括但不限于调节和/或抑制病症；和/或减轻病症。
本发明化合物可单独使用或与其他药物和疗法联合用于治疗可受益于抑制有丝分裂驱动蛋白的疾病。相应地，本发明的另一方面提供了一种治疗哺乳动物所患过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或溶剂化物以及例如但不限于以下抗肿瘤药 (i)在医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其联合药物，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟脲嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲或欧洲专利申请第239362号中公开的优选的抗代谢物之一的如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表阿霉素、去甲氧基柔红霉素、丝裂霉素C、放线菌素和光辉霉素)；抗有丝分裂药(例如长春生物碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞宾和紫杉烷类如紫杉醇和紫杉特尔)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)； (ii)细胞抑制剂如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮和CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺； (iii)抑制癌细胞侵入剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)； (iv)生长因子功能抑制剂，如生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂(例如表皮生长因子家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、血小板衍生生长因子家族抑制剂和肝细胞生长因子家族抑制剂； (v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的抑制剂(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)和通过其他机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、MMP抑制剂、COX-2抑制剂和血管生长抑素)； (vi)血管损害药，如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO02/08213中公开的化合物； (vii)反义DNA或RNA疗法(例如针对以上所列靶的反义疗法，如ISIS 2503和抗ras反义疗法)； (viii)基因疗法，包括例如GVAXTM、替代异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因定向酶前药疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺激酶或细菌硝基还原酶的方法，和增强患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，如多药耐药性基因治疗； (ix)干扰素； (x)免疫疗法，包括例如体外和体内方法增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白细胞介素-2、白细胞介素-4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法，使用被转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法；和 (xi)杂项药物如嵌入抗生素、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、生物效应调节剂、抗激素药、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂。
本发明的该方面还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含文中定义的式I化合物和文中定义的用于联合治疗异常细胞生长的其他抗肿瘤药。此等联合治疗可通过同时、序贯或单独给予治疗剂量的各组分来获得。此等组合物使用文中所述剂量范围内的本发明化合物和在允许剂量范围内的其他抗肿瘤药。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物异常细胞生长的药物组合物，所述组合物包括一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药和一定量的化疗药，其中一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药和化疗药一起对抑制异常细胞生长有效。许多化疗药为近来本领域所知。在一个实施方案中，所述化疗药选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、反义DNA或RNA、intercalating抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物效应调节剂、抗激素药、血管生成抑制剂、抗雄激素药、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药并同时联合放射治疗，其中一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药联合放射治疗有效抑制哺乳动物异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。给予放射治疗的技术为本领域已知，并且这些技术可用于文中所述的联合治疗。如文中所述可确定在该联合治疗中给予本发明化合物。
本发明还提供了一种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的式I化合物或其溶剂化物或药学上可接受的盐，或包括式I化合物的药物组合物接触。
认为本发明化合物可使异常细胞对用于杀死和/或抑制这类细胞生长的放射治疗更敏感。因此，本发明还涉及一种敏化哺乳动物的异常细胞从而用放射来治疗的方法，所述方法包括给予哺乳动物一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，其量为使异常细胞对放射治疗敏化的有效量。该方法中式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药的量可以根据本文所述的用于确定该类化合物有效量的方法或通过本领域技术人员已知的方法来确定。
本发明化合物可单独使用或与用于治疗受益于KSP驱动蛋白抑制的疾病的其他药物和疗法联合使用。例如可给予需要此种治疗的哺乳动物式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药和一种或多种其他抗肿瘤物质，包括但不限于有丝分裂抑制剂如长春碱；烷化剂如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物如5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲；在欧洲专利申请号239362中公开的优选的抗代谢药中的一种如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸(也称为ZD 1694和ICI1694)；反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698和GEM231；生长因子抑制剂；信号转导抑制剂如能抑制EGFR(表皮生长因子受体)响应的物质如EGRF抗体、EGF抗体和为EGFR抑制剂的分子如化合物ZD-1839(AstraZeneca)和BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)；VEGF抑制剂如SU-6668(Sugen，Inc.of South San Francisco，CA)或抗VEGF单克隆抗体(Genentech，Inc.of South San Francisco，CA)；细胞周期抑制剂；intercalating抗生素如阿霉素和博来霉素；酶(例如干扰素)；类维生素A受体调节剂如贝沙罗汀、ILX 23-7553和N-4-羧基苯基维胺酯；蛋白酶体抑制剂如乳胞素和bortezomib；拓扑异构酶抑制剂如托泊替康、rebutecan和表鬼臼毒素；抗激素药如抗雌激素药如NolvadexTM(tamoxifen)；抗雄激素药如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)；具有细胞毒剂或者与癌细胞特异性单克隆抗体或靶细胞特异性单克隆抗体连接的放射性同位素的单克隆抗体靶向治疗剂；HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰基(glutrayl)-CoA还原酶)抑制剂如辛伐他汀(ZOCOR)和阿伐他汀(LIPITOR)；异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂；转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶抑制剂(例如ART、ARM、Chk1和Chk2激酶、cdk和cdc激酶)如7-羟基星孢素、黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)和CYC202(Cyclacel)；和涉及有丝分裂进程的激酶抑制剂，其中这些激酶包括但不限于Polo-样激酶和aurora kinase。此等联合治疗可通过同时、序贯或分开给予各治疗组分来获得。
本发明化合物还可与有丝分裂驱动蛋白抑制剂联合使用。有丝分裂驱动蛋白抑制剂并特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP的实例为在国际专利申请WO 00/130,768、WO 01/30768、WO 01/98278、WO03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO03/049,678、WO 03/39460、WO 03/079,973、WO 03/088,903、WO03/094,839、WO 03/097,053、WO 03/099,211、WO 03/099,286、WO03/103,575、WO 03/105,855、WO 03/106,426、WO 04/032,840、WO04/034,879、WO 04/037,171、WO 04/039,774、WO 04/055,008、WO04/058,148、WO 04/058,700和WO 04/064,741中所述。
本发明化合物还可与不为抗肿瘤化合物的化合物联合使用治疗癌症。例如本发明化合物可与一种或多种物质包括但不限于PPAR-γ和PPAR-δ激动剂(如匹格列酮(proglitazone)、罗格列酮)、基因治疗药和固有多药耐药抑制剂(例如p-糖蛋白抑制剂)联合使用。
通过同时、序贯或分开给予各治疗组分，本发明的化合物还可与止吐药联合使用来治疗恶心或呕吐。
通过同时、序贯或分开给予各治疗组分，本发明的化合物还可与用于治疗贫血的药物(如红细胞生成素)联合给予。
通过同时、序贯或分开给予各治疗组分，本发明的化合物还可与用于治疗中性粒细胞减少症的药物联合给予。这些中性粒细胞减少症的治疗药为例如造血生长因子，其调节中性粒细胞如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的产生和功能。G-CSF的实例为非格司亭。
通过同时、序贯或分开给予各治疗组分，本发明的化合物还可与免疫增强药(如左旋咪唑、异丙肌苷和Zadaxin)联合给予。
虽然式I化合物主要用途为温血动物(包括人)的治疗药，其还可用于任何需要抑制KSP驱动蛋白作用的场合。因此，其也用作开发新生物学试验和寻找新的药物的药理学标准物。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，并且提供了一种使用所述药物组合物抑制哺乳动物异常细胞生长的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物足够抑制异常细胞生长量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药，单独使用或与一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂联合使用。
例如血管生成抑制剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂，MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环氧合酶II)抑制剂可与本发明化合物或药物组合物联合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)和罗非考昔(rofecoxib)。有用的基质-金属蛋白酶抑制剂的实例如国际专利申请WO 96/33172、WO96/27583、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、WO 98/30566、WO 90/05719、WO 99/52910、WO99/52889、WO 99/29667、U.S.专利5,863,949和U.S.专利5,861,510中所述。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂几乎没有或没有抑制MMP-1活性。相对于其他基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)，更优选为选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的物质。此等联合治疗可通过同时、序贯或分开给予各治疗组分来获得。这些联用的产物使用文中所述剂量范围内的本发明化合物和在允许剂量范围内的其他药学活性剂。
应理解的是虽然具体的剂量水平和给予任何具体受试者的频率可不同并将取决于不同的因素包括式I的具体化合物的活性；受试者的种类、年龄、体重、健康程度、性别和食谱；给药的方式和时间；排泄速率；药物联用和具体病症的严重程度，但可由本领域技术人员根据常规来确定。
本发明还提供了式I化合物在治疗中的用途。本发明的另一个方面为式I化合物在制备用作驱动蛋白抑制剂的药物中的用途。
为了将式I化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药用于治疗(包括预防性治疗)哺乳动物包括人，通常根据标准药学实践将其制备成药物组合物。本发明的该方面提供了一种药物组合物，所述组合物包括文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药和药学上可接受的稀释剂或载体。
为制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术将治疗或预防有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药(单独或与文中公开的其他治疗药一起)与药学上可接受的载体均质混合以制备剂型。载体可取各种形式，这取决于给药所需的剂型(例如口服或胃肠外给药)。合适载体的实例包括任何或所有溶剂、分散介质、辅料、包衣料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、甜味剂、稳定剂(延长保存时间)、乳化剂、粘合剂、增稠剂、盐、防腐剂、溶剂、分散介质、包衣料、矫味剂和制备特定治疗组合物可能需要的各种各样的材料如缓冲剂和吸收剂。这些介质和药用活性物质的应用为本领域所熟知。除任何与式I化合物不配伍的常规介质或试剂外，均考虑将其用在治疗组合物和制剂中。还可在文中所述的组合物和制剂中掺入补充的活性成分。
本发明的组合物可为适合口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水性或油性混悬液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、用于局部使用的形式(例如乳膏、软膏、凝胶剂、或水性或油性的溶液剂或混悬剂)、用于吸入给药的形式(例如细小粉末或液体气雾剂)、吹入给予(例如细小粉末)或用于胃肠外给药的形式(例如用于静脉内、皮下或肌内给药的无菌水性或油性溶液或直肠给药的栓剂)。
用于片剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如间羟基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧剂如抗坏血酸。片剂可不包衣或采用本领域所熟知的常规包衣剂和方法包衣，从而在任一种情况中改善其崩解和随后活性成分在胃肠道的吸收，或来提高其稳定性和/或改善外观。
口服用的组合物可以硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或以软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石腊或橄榄油混合。例如口服用的组合物还可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
水性混悬剂通常含细粉形式的活性成分与一种或多种下述物质悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷和长链脂肪醇缩合产物例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石腊)中制备。该油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可加入以上列出的甜味剂和矫味剂来制备可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂通常含活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂如上所述。还可存在其他赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或矿物油(例如液体石蜡)或其混和物。合适的乳化剂可以是例如天然树胶(例如阿拉伯胶或黄芪胶)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和该偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。乳液还可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
药物组合物还可为无菌可注射水性混悬剂或油性混悬剂，其可根据已知的方法使用一种或多种适当的上述分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。对于非胃肠道剂型，载体通常包括无菌水、氯化钠水溶液、1，3-丁二醇或任何其他合适的非毒性非胃肠道可接受的稀释剂或溶剂。可包括其他组分包括助分散组分。当然，如果需使用无菌水并保持无菌，组合物和载体也必须无菌。可注射混悬剂还可使用适当的液体载体、悬浮剂等制备。
可通过混合活性成分和合适的非刺激性赋形剂来制备栓剂，所述赋形剂在常温为固体，但在直肠温度下为液体并在直肠中融化释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用药制剂(如乳膏、软膏、凝胶剂和水或油性溶剂或混悬剂)通常可使用本领域所熟知的常规方法，将活性组分与常规的局部可接受的载体或稀释剂配制在一起而制备。
吹入给药用组合物可为平均粒径为例如30μm或小得多的细小粉末的形式，粉剂本身或者仅含活性成分，或者含用一种或多种生理学上可接受的载体(如乳糖)稀释的活性成分。随后将该吹入用粉剂常规装有含例如1-50mg活性成分的胶囊内，以供涡轮式吸入装置使用，如用于吹入已知药物色甘酸钠。
吸入给药用组合物可采用常规加压气雾剂形式，其构造使得活性成分要么以含细微分散固体的气雾剂，要么以液滴形式分配。可使用常规的气雾剂推进剂如挥发性氟代烃或烃，方便地构造气雾剂装置以分配定量的活性成分。
透皮给药用组合物可为本领域普通技术人员所熟知的透皮贴剂。
制剂的其他信息参见Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第25.2章，第5卷。
与一种或多种赋形剂混合用来制备单一剂型的本发明化合物的量必须取决于以下因素而变化被治疗的受试者、疾病或病症的严重程度、给药速率、给予的化合物和处方医师的考虑。但是，有效剂量为每公斤体重每天约0.001至约100mg，优选每公斤体重每天约0.5至约35mg，单次或分多个剂量给予。对于70kg的人而言，有效量将为约0.0035至2.5g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在某些情况中，低于上述范围的低限的剂量水平也是足够的，虽然在其他一些情况中仍可使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，前提条件是首先将这些更大剂量分为一天给予的多个小剂量。对于给药途径和给药方案的其他信息参见Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，第25.3章，第5卷。
用于治疗或预防目的的式I化合物剂量的大小，按照众所周知的医学原理，自然地视所述病症的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药途径而变化。
在本发明的又一个实施方案中，提供了包含用于治疗上述疾病的物质的制品或″药盒(kit)″。在一个实施方案中，所述药盒包括含式I组合物和其药学上可接受的溶剂化物或盐的容器。所述药盒还可包括在容器上或附加的标签或包装插入物。合适的容器包括例如瓶、管形瓶、注射器、泡罩包装等。该容器可由不同的材料如玻璃或塑料制成。该容器装有式I化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐，或有效治疗疾病且具有无菌进入端口(例如容器可为静脉注射用溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞头的瓶)的制剂。标签和包装插入物(package insert)表明该组合物用于治疗所选疾病如癌症。在一个实施方案中，标签或包装插入物表明包含式I化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐的组合物可用于治疗由异常细胞生长产生的疾病。标签或包装插入物还可表明所述组合物可用于治疗其他疾病。或者制品可包括第二容器，该第二容器包含药学上可接受的缓冲剂如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、Ringer′s溶液和葡萄糖溶液，或者除标签和包装插入物为还包含所述第二容器。其可进一步包括出自商业和使用者出发点所需的其他材料，包括其他的缓冲剂、稀释剂、过滤器、注射针头和注射器。
所述药盒还可包括式I化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐和第二种药物制剂(如存在)的给药指导。例如如果所述药盒包括第一种含式I化合物或其药学可接受的溶剂化物或其盐的组合物和第二种药物制剂，则所述药盒还可包括同时、序贯或分开给予需要此等治疗的患者第一和第二种药物组合物的使用说明书。
在另一个实施方案中，所述药盒适合递送式I化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐的固体口服形式如片剂或胶囊。这些药盒优选包括多个单位剂量。这些药盒可包括指导按拟定顺序使用的剂量的卡片。这些药盒的实例为″泡罩包装″。泡罩包装为包装工业所熟知且广泛用于包装药物单位剂量形式。如需要，可提供记忆辅助器例如以数字、字母或其他符号或日历插片的形式，来标明可给药的治疗方案中的给药日期。
根据一个实施方案，制品可包括(a)装有式I化合物或其药学上可接受的溶剂化物或盐的第一种容器；和任选的(b)装有第二种药物制剂的第二种容器，其中所述第二种药物制剂包括具有抗过度增殖活性的第二种化合物。或者或再者，制品还可包括含药学上可接受的缓冲剂如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、Ringer′s溶液和葡萄糖溶液的第三种容器。还可进一步包括出自商业和使用者出发点所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、注射针头和注射器。
在某些其他实施方案中，其中所述药盒包括式I化合物和第二种治疗药的组合物，该药盒包括装有分装组合物的容器如分装瓶或分装铝箔包装；但是分开的组合物还可装在单独、未分装的容器中。通常所述药盒包括单独组分的给药指导。当分开的各组分优选以不同的剂型(例如口服和胃肠外)以不同的给药间隔给予时，或当遵医嘱滴注各组分时，所述药盒形式尤为有利。
因此本发明还提供了用于治疗异常细胞生长疾病的药盒，其中所述药盒包含a)第一种含本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；和b)使用说明书。
在某些实施方案中，所述药盒还包含(c)第二种药物组合物，其中所述第二种药物组合物包括具有抗过度增殖活性的第二种药物。在某些包含第二种药物组合物的实施方案中，所述药盒还包含同时、序贯或分开给予需要此等治疗患者所述第一种和第二种药物组合物的说明书。在某些实施方案中，所述第一和第二种药物组合物装在独立的容器中。在其他实施方案中，所述第一和第二种药物组合物装在同一容器中。
在某些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗异常细胞生长疾病如过度增殖性疾病或增殖不足疾病的药盒。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗异常细胞生长疾病(如癌症、自身免疫性疾病、关节炎、移植排斥、炎性肠病或药物治疗后诱发的增殖)的药盒。在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗哺乳动物真菌或其他真核生物感染的药盒。
包括在本发明中的本发明的代表性化合物包括但不限于实施例的化合物及其盐、溶剂化物、代谢物或前药。下示的实施例旨在阐述本发明的具体实施方案，但不旨在以任何方式限制说明书或权利要求的范围。
实施例 提出以下实施例以说明本发明。但是，应当理解的是这些实施例不限制本发明而仅旨在表明实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到所述化学反应可容易地用于制备本发明的许多其他KSP抑制剂，并且认为制备本发明化合物的替代方法在本发明范围内。例如，本发明非示例性的化合物的合成可通过对于本领域技术人员显而易见的改变成功地完成，例如通过恰当地保护干扰基团，通过使用本领域已知不同于所述试剂的其他合适的试剂，和/或对反应条件作常规的改变。或者，文中公开或本领域已知的其他反应将被认为具有制备本发明其他化合物的适用性。
在下述实施例中，除非另有说明，否则所有温度为摄氏度。试剂购自供应商如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且除非另有说明，否则无需纯化便可直接使用。在Sure密封瓶中的四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、二烷和1，2-二氯乙烷(DCE)购自Aldrich并直接使用。
以下阐述的反应通常在氮气或氩气正压下或在无水溶剂中用干燥管(除非另有说明)进行，且反应烧瓶通常装有橡胶隔片便于注射器引入反应物和试剂。将玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
使用带有硅胶柱的Biotage system(生产商Dyax Corporation)或silica SepPak cartridge(Waters)上进行柱色谱纯化。
1H-NMR谱在以400MHz操作的Varian仪器上记录。以CDCl3溶液得到1H-NMR谱(以ppm记录)，使用氯仿作为参考标准(7.25ppm)。如需要可使用其他NMR溶剂。当记录峰的多重性时，使用以下缩写s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。如果给出偶合常数，则单位为赫兹(Hz)。
实施例1
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤A3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 将2，4-二氟苯基硫代甲酰肼(benzothiohydrazide)(1.57g，8.32mmol)和4-氧代-4-苯基丁基氨基二甲酸二叔丁酯(3.32g，9.15mmol)在EtOH/DCM(20mL/20mL)中的混合物于室温下搅拌48小时。将该混合物减压浓缩，随后残余物经色谱纯化(20∶1己烷/EtOAc)得到产物(3.12g，70％)。
步骤B3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1H-咪唑-1-羰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 将3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.49g，0.92mmol)和羰基二咪唑(0.179g，1.11mmol)在THF(9mL)中的混合物加热至70℃保持16小时。加入超过2当量的CDI，随后将该混合物加热至75℃保持1小时。将该反应混合物在二氯甲烷(25mL)和0.2M HCl(35mL)间分配。水层用二氯甲烷(25mL)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到褐色油状的粗品(0.58g，100％)。
步骤C3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1H-咪唑-1-羰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.289g，0.461mmol)在乙腈(3mL)的溶液中加入碘甲烷(0.288mL，4.61mmol)。在室温下搅拌4小时后，另加入5当量的MeI，随后再搅拌20小时、24小时和28小时(在各时间点加入5当量的MeI)。将该混合物减压浓缩，随后将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中。往该溶液中加入2，2-二甲氧基乙胺(0.121mL，1.11mmol)。在室温搅拌16小时后，加入水(30mL)，随后用二氯甲烷(2×25mL)萃取该混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到褐色油状的产物(0.270g，88％)。
步骤D3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((2-氧代乙基)氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.258g，0.388mmol)在THF/水(10mL，5∶1)中的溶液中加入对甲苯磺酸(0.060g，0.345mmol)。在70℃下加热16小时后，用乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物，随后用饱和的NaHCO3(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到褐色膜状的粗品(188mg)。
步骤E3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往冷却为0℃的3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((2-氧代乙基)氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.188g，0.363mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.475g，1.81mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(1.63mL，7.25mmol)，随后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(0.590g，1.81mmol)。于0℃下搅拌45分钟后，加入DBU(1.63mL，10.9mmol)在乙腈(15mL)中的溶液。将该混合物缓慢升至室温。在搅拌36小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，随后用0.2M HCl(30mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(30mL)萃取，随后合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩。残余物经色谱纯化(在己烷中的20％乙酸乙酯)，得到Boc-保护的产物。往该溶解在二氯甲烷(0.5mL)中的产物中加入TFA(50μL)。于0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌30分钟后，将该混合物减压浓缩，得到浅黄色膜状的二-TFA盐的产物。MS ESI(+)m/z401(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.28(br，2H)，7.69(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.22(m，1H)，7.07(m，2H)，6.89(m，1H)，3.05(m，2H)，2.64(m，1H)，2.24(m，1H)，1.94(m，1H)，1.83(m，1H). 实施例2
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(噻唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤A3-(3-硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 将3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.029g，0.054mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(0.019g，0.11mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加热至95℃保持17小时，得到含所需3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1H-咪唑-1-硫代氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯的粗制混合物。往该混合物中加入氨(0.1mL 0.5M在二烷中的溶液)。在加热至40℃保持13小时后，加入浓缩的氢氧化铵水溶液(5滴)。在室温搅拌16小时后，该混合物用乙酸乙酯(70mL)稀释，随后用盐水(30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩。残余物经色谱纯化(在己烷中的15％乙酸乙酯)，得到褐色膜状的产物(5.8mg)。
步骤B3-(5-(2，5-二氟苯基-2-苯基-3-(噻唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往3-(3-硫代氨基甲酰基-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.006g，0.010mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入2-氯乙醛(50％水溶液，0.015mL，0.12mmol)。在加热至80℃保持16小时后，另加入15μL2-氯乙醛溶液，随后加入DIEA(0.041mL，0.23mmol)。在加热至90℃保持7小时，将该混合物在乙酸乙酯(25mL)和饱和的NaHCO3(30mL)间分配。水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩。残余物经色谱纯化(在己烷中的10％乙酸乙酯)，得到2.5mg黄色膜状的单Boc保护的产物。往该溶解在二氯甲烷(0.5mL)中并冷却至0℃的产物中加入TFA(50μL)。于0℃下搅拌2小时后，将该混合物减压浓缩，得到浅黄色膜状的TFA盐产物。MS ESI(+)m/z 417(M+1)； 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.56(br，1H)，7.59(m，1H)，7.38(d，2H，J＝7Hz)，7.31(m，3H)，7.06(m，4H)，6.65(d，1H，J＝4Hz)，3.36(m，1H)，3.00(m，2H)，2.60(m，1H)，2.21(m，1H)，1.83(m，1H). 使用合适的2-卤代酮类似地制备以下化合物 实施例2A
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 431(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.58(br，3H)，7.67(m，2H)，7.41(m，3H)，7.07(m，2H)，6.19(m，1H)，3.71(s，3H)，3.42(m，1H)，3.10(m，1H)，2.68(m，1H)，2.32(m，2H)，1.32(m，1H). 实施例2B
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4-乙基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 445(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.58(br，3H)，7.71(m，2H)，7.43(m，3H)，7.09(m，2H)，6.20(m，1H)，3.71(m，2H)，3.40(m，1H)，3.09(m，1H)，2.72(m，3H)，2.10(m，1H)，1.11(m，3H). 实施例3
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(3-氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-3，4-二氢吡咯-2-酮 往5-乙氧基-3，4-二氢吡咯-2-酮(0.16g，1.3mmol)在IPA/THF(2mL/2mL)中的溶液中加入3-(5-(3-氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.052g，0.13mmol)和乙酸(0.1mL)。在密封管中加热至90℃并保持5小时后，将该混合物减压浓缩。残余物经色谱纯化(1∶6至1∶4的乙酸乙酯/己烷)，得到Boc保护的产物(0.026g，42％)。往该溶解在二氯甲烷(1mL)中的产物中加入TFA(1mL)。在室温下搅拌30分钟后，将该混合物在高真空下浓缩16小时，得到最终产物二-TFA盐。MS ESI(+)m/z 391(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.11(br，2H)，7.44(m，5H)，7.34(m，3H)，7.22(m，1H)，3.57(m，1H)，3.29(m，1H)，3.20(m，2H)，3.05(m，1H)，2.57(m，1H)，2.46(m，2H)，2.13(m，1H)，1.78(m，1H). 实施例4
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4，5-二氢噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.182g，0.34mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(0.091g，0.51mmol)。在加热至70℃保持2小时后，将该混合物冷却至室温，加入2-溴乙胺氢溴酸盐(0.69g，3.4mmol)，随后加入乙酸(0.061g，1.0mmol)。在加热至88℃保持8小时后，将该混合物冷却至室温并经色谱纯化(1∶20至1∶10的乙酸乙酯/己烷)，得到Boc保护的产物(21mg，10％)。往该产物中加入甲酸(1mL)。将该混合物于室温下搅拌1小时，随后减压浓缩，得到为甲酸盐的最终产物。MS ESI(+)m/z 419(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.40(br，1H)，7.54(m1H)，7.35(m，4H)，7.27(m，2H)，7.03(m，2H)，4.08(m，1H)，3.89(m，1H)，3.22(m，3H)，2.94(m，2H)，2.47(m，1H)，2.14(m，1H)，1.80(m，1H). 实施例5
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤A碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-二-叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯(0.335g，0.628mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.122g，0.753mmol)。在加热至70℃保持2小时后，将该混合物冷却至室温，随后减压浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(5mL)中，用水(2×3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩。将该残余物溶解在乙腈(2mL)中并用碘甲烷(0.446g，3.14mmol)处理24小时。随后将该混合物减压浓缩得到粗品。
步骤BN′-乙酰基-2-(3-二-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-碳酰肼(carbohydrazide) 往碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-二叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮(0.211g，0.274mmol)和三乙胺(0.069g，0.0685mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入乙酰肼(0.041g，0.548mmol)。在搅拌30分钟后，将该混合物在二氯甲烷(10mL)和饱和的NaHCO3(5mL)间分配。水层用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩。残余物经色谱纯化(10∶1至4∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到最终产物(0.123g，71％)。
步骤C3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往N′-乙酰基-2-(3-二-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-碳酰肼(0.052g，0.082mmol)和DIEA(0.11g，0.82mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液中加入POCl3(0.063g，0.41mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将该混合物在二氯甲烷(10mL)和饱和的NaHCO3(5mL)间分配。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩。残余物经色谱纯化(20∶1至10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到Boc保护的产物(0.033g，65％)。往该产物中加入甲酸(1mL)。在室温下搅拌45分钟后，将该混合物减压浓缩得到甲酸盐形式的最终产物。MSESI(+)m/z 416(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.88(br，2H)，7.64(m，1H)，7.47(d，2H，J＝8Hz)，7.31(m，3H)，7.11(m，2H)，3.27(m，1H)，3.02(m，2H)，2.51(m，1H)，2.39(s，3H)，2.15(m，1H)，1.74(m，1H). 类似地使用合适的酰肼制备以下化合物 实施例5A
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 430(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(br，1H)，7.65(m，1H)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.45(br，1H)，7.30(m，2H)，7.10(m，2H)，3.29(m，1H)，3.01(m，2H)，2.73(q，2H，J＝7Hz)，2.52(m，1H)，2.15(m，1H)，1.76(m，1H)，1.27(t，3H，J＝7Hz)， 实施例5B
2-(5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-二唑-2-基)乙酸乙酯 MS ESI(+)m/z 488(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.38(s，1H)，7.66(m，1H)，7.50(d，2H)，7.31(m，3H)，7.09(m，2H)，6.87(br，2H)，4.18(q， 2H)，3.82(d，2H)，3.26(m，1H)，2.99(m，2H)，2.58(m，1H)，2.15(m，1H)，1.73(m，1H)，1.25(t，3H). 实施例6
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)基)-N-乙基-1，3，4-二唑-2-胺 步骤A1-(2-(3-二叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-3-羰基)-4-乙基氨基硫脲 在氮气气氛下，往搅拌的碘化3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1H-3-甲基咪唑-1-羰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.396g，0.591mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.206mL，1.48mmol)，随后加入4-乙基氨基硫脲(0.141g，1.18mmol)。在搅拌30分钟后，该混合物用二氯甲烷和饱和的NaHCO3稀释。水层用二氯甲烷萃取，随后合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩。残余物经色谱纯化(2∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到白色泡沫状的产物(0.167g，49％)。
步骤B5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N-乙基-1，3，4-二唑-2-胺 在氮气气氛下，往1-(2-(3-二-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-3-羰基)-4-乙基氨基硫脲(0.033g，0.057mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.0199mL，0.143mmol)，随后加入EDCI(0.022g，0.114mmol)。在将混合物加热至50℃保持16小时后，将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和的NH4Cl(2x)、饱和的NaHCO3和盐水洗涤。该溶液经Na2SO4干燥，随后减压浓缩。残余物经色谱纯化(1∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体状的Boc保护的产物(0.021g，68％)。往该产物中加入甲酸(0.5mL)。在室温搅拌90分钟后，将该混合物减压浓缩，与戊烷一起超声处理，随后真空干燥，得到甲酸盐形式的最终产物(0.017g，90％)。MS APCI(+)m/z 445(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.86(br，2H)，7.58(m，1H)，7.48(d，2H)，7.28(m，3H)，7.06(m，2H)，6.009(br，1H)，3.18(m，3H)，3.01(m，1H)，2.91(m，1H)，2.43(m，1H)，2.12(m，1H)，1.81(m，1H)，1.11(t，3H). 实施例7
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-二唑 步骤A2-(甲氧基甲氧基)-1-苯乙酮 往冷却至0℃的2-羟基-1-苯乙酮(1.0g，7.3mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中加入氢化锂(74mg，95％，8.8mmol)。将褐色混合物搅拌30分钟后，经注射缓慢加入MOM-Cl(0.73mL，9.5mmol)。将该混合物缓慢升至室温并搅拌16小时。该混合物用NH4Cl(100mL)处理，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用水(6×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后减压浓缩。褐色的残余物经色谱纯化(9∶1至4∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到无色油状物的产物(0.60g，45％)。
步骤B5-(2，5-二氟苯基)-2((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑 往2-(甲氧基甲氧基)-1-苯乙酮(600mg，3.33mmol)在乙醇/二氯甲烷(12mL，3∶1)中的溶液中加入2，5-二氟苯基硫代甲酰肼(627mg，3.33mmol)。在室温下搅拌16小时后，将该混合物减压浓缩，经色谱纯化(9∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状的产物(734mg，63％)。
步骤C碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮 往5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑(0.234g，0.668mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.162g，1.00mmol)。在加热至70℃保持2小时后，将该混合物冷却至室温，减压浓缩并将其溶解在二氯甲烷(5mL)中。该溶液用水(2×3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩并溶解在乙腈(2mL)中。加入碘甲烷(0.474g，3.34mmol)，随后将该混合物于室温下搅拌24小时。将该混合物减压浓缩得到粗品。
步骤DN′-乙酰基-5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-碳酰肼 往碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮(0.392g，0.668mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入乙酰肼(0.099g，1.34mmol)。在搅拌1小时后，将该混合物减压浓缩，随后经色谱纯化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到产物(0.221g，73％)。
步骤E2-(5-(2，5-二氟苯基)2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-二唑 往N′-乙酰基-5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-碳酰肼(0.221g，0.491mmol)和DIEA(0.634g，4.91mmol)在二氯乙烷(10mL)中的混合物中加入POCl3(0.376g，2.45mmol)。在搅拌30分钟后，将该混合物在二氯甲烷(10mL)和饱和NaHCO3(5mL)间分配。有机层用二氯甲烷(10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后经色谱纯化(20∶1至10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到最终产物(0.080g，38％)。MS ESI(+)m/z 433(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.68(m，1H)，7.54(d，2H，J＝7Hz)，7.35(m，3H)，7.10(m，2H)，4.90(d，1H，J＝11Hz)，4.74(m，2H)，4.52(d，1H，J＝11Hz)，3.37(s，3H)，2.44(s，3H). 实施例8
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)-丙-1-胺 步骤A2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(carbothiohydrazide) 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.123g，0.284mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(0.061g，0.340mmol)。在加热至70℃保持2小时后，将该反应混合物冷却至室温，随后用肼(0.027g，0.851mmol)处理。在搅拌1小时后，将该混合物减压浓缩，随后经色谱纯化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到产物(0.036g，25％)。
步骤B3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)-丙-1-胺 往2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(0.018g，0.035mmol)在三甲氧基甲烷(1mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(0.6mg，0.0035mmol)。在加热至60℃保持1小时后，将该混合物冷却至室温，随后经色谱纯化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到Boc保护的产物(5mg，27％)。往该产物中加入甲酸(1mL)。在室温搅拌30分钟后，将该反应混合物减压浓缩，得到甲酸盐形式的最终产物。MS ESI(+)m/z 418(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.49(s，1H)，8.30(s，1H)，7.56(m，1H)，7.45(d，2H)，7.41(br，1H)，7.31(m，2H)，7.24(m，1H)，7.10(m，2H)，3.52(m，1H)，2.94(m，2H)，2.52(m，1H)，2.13(m，1H)，1.67(m，1H). 实施例9
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤AN ′-乙酰基-2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼 往2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(0.016g，0.032mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.032g，0.32mmol)。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物减压浓缩，随后经色谱纯化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到产物。
步骤B3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往N′-乙酰基-2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(0.008g，0.015mmol)在二氯乙烷(1mL)的溶液中加入POCl3(0.011g，0.073mmol)和DIEA(0.019g，0.15mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将该混合物在饱和的NaHCO3(2mL)和二氯甲烷(5mL)间分配。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，随后经色谱纯化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到Boc保护的产物(2mg，26％)。往该产物中加入甲酸(1mL)。在室温下搅拌30分钟后，将该反应混合物减压浓缩，得到甲酸盐形式的最终产物。MS ESI(+)m/z 432(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(br，2H)，7.53(m，1H)，7.44(d，2H)，7.32(m，3H)，7.11(m，2H)，3.53(m，1H)，3.03(m，1H)，2.97(m，1H)，2.52(s，3H)，2.45(m，1H)，2.19(m，1H)，1.75(m，1H). 实施例10
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤A3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((1-乙酰氧基亚氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯 往溶解在二氯甲烷(2mL)中的碘化(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-二叔丁氧基羰基氨基丙基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)(1H-3-甲基咪唑-1-基)甲酮(0.101 g，0.1 31mmol)中加入N′-羟基乙脒(0.009g，0.131mmol)，随后加入三乙胺(0.016g，0.157mmol)。在室温下搅拌1小时后，该混合物经色谱纯化(10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到肟产物。将该产物溶解在二氯甲烷(1mL)中并用乙酸酐(0.080g，0.787mmol)处理。在室温下搅拌24小时后，将该反应混合物减压浓缩得到粗品。
步骤B3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 在密封管中将在吡啶(1mL)中的3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-((1-(乙酰氧基亚氨基)乙基)氨基甲酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基二甲酸二叔丁酯加热至80℃保持12小时。将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(10mL)和HCl(5mL 1M溶液)稀释。有机层经Na2SO4干燥，随后经色谱纯化(20∶1至10∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到Boc保护的产物(2mg，27％)。往该产物中加入甲酸(1mL)。在室温下搅拌30分钟后，将该反应混合物减压浓缩，得到甲酸盐形式的最终产物。MS ESI(+)m/z 416(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.19(br，1H)，7.71(m，1H)，7.43(d，2H)，7.33(m，3H)，7.10(m，2H)，3.19(m，1H)，3.03(m，2H)，2.64(m，1H)，2.21(m，1H)，2.17(s，3H)，1.73(m，1H). 实施例11
3-(5-(2，5-二氟苯基-2-苯基-3-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤A3-(3-(苯甲酰基硫代氨基甲酰基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 往3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1.60g，3.69mmol)在THF(37mL)中的溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.595mL，4.43mmol)。在回流下加热5小时，随后加热至60℃保持16小时后，将该反应混合物减压浓缩。残余物经色谱纯化(在己烷中的30％乙酸乙酯)，得到橙黄色泡沫状的产物(1.84g，84％)。
步骤BN-苯甲酰基-2-(3-(叔丁氧基羰基)丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲亚氨-S-酸甲酯(carbthioimidate) 往冷却(0℃)的3-(3-(苯甲酰基硫代氨基甲酰基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.022g，0.037mmol)在THF(0.4mL)中的溶液中加入碳酸钠(0.022g，0.208mmol)，随后加入碘甲烷(0.006mL，0.096mmol)。在室温下搅拌1小时后，往该混合物中加入更多的碘甲烷(25μL，11当量)。在室温搅拌15小时后，该混合物用饱和的NaHCO3稀释，随后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后减压浓缩，得到褐色膜状的粗品。
步骤C3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往冷却至0℃的N-苯甲酰基-2-(3-(叔丁氧基羰基)丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲亚氨酸-S-酸甲酯(0.011g，0.018mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液中加入肼(0.007mL，0.223mmol)。移去冰浴，随后在室温下将该混合物搅拌1小时。在将该混合物减压浓缩后，残余物经色谱纯化(在己烷中的20％乙酸乙酯)，得到Boc保护的产物(0.010g，98％)。往该产物中加入HCl(0.5mL 4.0M的溶液，2.0mmol)。在0℃下搅拌2 小时并在室温下搅拌1 小时后，将该反应混合物减压浓缩，用乙醚洗涤，过滤并干燥，得到二盐酸盐形式的最终产物。MS ESI(+)m/z 477(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.95(m，3H)，7.52(m，5H)，7.34(m，3H)，7.14(m，2H)，3.45(m，1H)，3.14(m，1H)，3.05(m，1H)，2.64(m，1H)，2.30(m，1H)，1.92(m，1H). 采用上述方法使用适当的原料制备实施例12-15的化合物。
实施例12
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1-甲基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 491(M+1)； 1H NMR(400MHz，19∶1CDCl3CD3OD)δ 7.93(m，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.68-7.56(m，5H)，7.42(t，2H，J＝7Hz)，7.35(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，3.43(m，1H)，3.37(s，3H)，3.21-3.04(m，2H)，2.57(m，1H)，2.28(m，1H)，2.02(m，1H). 实施例13
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 485(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.67(m，1H)，7.54(m，2H)，7.42(m，2H)，7.33(m，3H)，3.49(m，1H)，3.09(m，2H)，2.79(m，4H)，2.27(m，1H)，1.74(m，1H). 实施例14
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 522(M-17[NH3])； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，3H)，7.68(m，2H)，7.54(m，1H)，7.1 6(m，2H)，7.08(t，2H，J＝8.2Hz)，3.70(m，1H)，3.25(s，1H)，3.04(s，1H)，2.93(2，3H)，2.43(t，1H，J＝11.7Hz)，2.22(s，1H)，2.02(s，1H)， 实施例15
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 MS ESI(+)m/z 522(M-17[NH3])； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(m，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，4H)，7.08(m，1H)，3.43(m，1H)，3.08(m，2H)，2.69(m，1H)，2.59(s，3H)，2.32(m，1H)，1.76(m，1H). 实施例16
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤A制备N-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲酰基(carbonothioyl))苯甲酰胺 往2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑(1.00g，2.79mmol)在20mL无水THF中的溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.45mL，3.34mmol)。将该反应混合物于回流下搅拌过夜，随后冷却并真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(5-35％乙酸乙酯/己烷)得到黄色胶状的所需产物(1.45g，54％)。
步骤B制备2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(carbothioamide) 往N-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲酰基)苯甲酰胺(0.737g，1.41mmol)在20mL无水THF中的溶液中加入肼(0.088mL，2.82mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌3小时，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(10-20％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色泡沫状的所需产物(0.504g，85％)。
步骤C制备2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯 往2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(0.300g，0.717mmol)在10mL乙醇中的溶液中加入3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.239g，0.860mmol)，随后加入DIEA(0.25mL，1.43mmol)。将该混合物在回流下搅拌过夜，随后用3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg)处理并在回流下继续搅拌3小时。将冷却的混合物在饱和的NaHCO3溶液(30mL)和EtOAc(30mL)间分配，随后水层用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(5-10％乙酸乙酯/己烷)，得到亮黄色泡沫状的所需产物(0.313g，73％)。
步骤D制备2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶 在0℃下，往2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.313g，0.524mmol)在10.0mL DCM中的溶液中加入TFA(1mL)。将该混合物于0℃下搅拌1小时，随后于室温下搅拌1小时。该反应浓缩至干燥，随后在EtOAc(30mL)和饱和的NaHCO3溶液(30mL)间分配。水层用EtOAc(2×20mL)萃取，随后合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩，得到黄色胶状的所需产物(0.251g，96％)。
步骤E制备2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶 往2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，0.100mmol)在1mLDCE中的溶液中加入甲醛(0.033g，37％重量在水中，0.401mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.023g，0.110mmol)。将得到的悬浮液于室温下剧烈搅拌过夜，随后用饱和的Na2CO3溶液(10mL)处理并搅拌10分钟。该混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，随后合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(0-3％MeOH/DCM)，得到黄色泡沫状的所需产物(0.046g，89％)。
步骤F制备3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(0.046g，0.090mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入1N HCl/MeOH(0.27mL，0.27mmol)，随后加入10％Pd/C(10mg)。将该混合物在气囊压力下氢化1小时，经GF纸过滤，随后将滤液真空浓缩。残余物与乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到亮黄色固体状的所需产物(0.027g，50％)。MS ESI(+)m/z 486(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.45(d，2H，J＝7.6Hz)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，7.06(m，2H)，3.50(m，2H)，3.43(m，1H)，2.77(t，2H，J＝6.9Hz)，2.68(m，2H)，2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(m，1H)，1.99(m，1H)，1.55(m，1H)ppm. 实施例17
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(如实施例16，步骤A-D制备)(0.050g，0.100mmol)在2mL甲醇中的溶液中加入1NHCl/MeOH(0.30rnL，0.30mmol)，随后加入10％Pd/C(10mg)。将该混合物在气囊压力下氢化1小时，经GF纸过滤，随后将滤液真空浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到亮黄色固体状的所需产物(0.018g，31％)。MS ESI(+)m/z 472(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.05(m，2H)，3.88(m，2H)，3.46(m，1H)，3.06(m，2H)，2.79(m，2H)，2.44(m，3H)，2.01(m，1H)，1.57(m，1H)ppm. 实施例18
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑 步骤A制备5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑 往苯乙酮(0.600g，5.00mmol)在20mL EtOH/DCM(3∶1)混合物中的溶液中加入2，5-二氟苯基硫代甲酰肼(0.941g，5.00mmol)。将该反应于室温下搅拌过夜。随后将该反应加热至45℃保持14小时。将该反应混合物真空浓缩，随后将该残余物直接负载在Biotage(45)上，随后经快速柱色谱纯化(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到黄色半固体状的5-(2，5-所需产物(1.021g，70％产率)。
步骤B制备5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼 将5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑(0.290g，1.00mmol)称重置于25mL烧瓶中，并将其悬浮在10mL无水THF中，随后加入硫代羰基二咪唑(0.196g，1.10mmol)。随后将该反应加热至回流3小时，直至所有原料消耗。将该反应冷却至室温，随后加入肼(0.156mL，5.00mmol)。反应在室温下进行4小时后，通过LC-MS确定中间体完全消耗。将该反应浓缩，将其负载至Biotage-(45)上，随后经快速柱色谱纯化(10-50％的乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(纯度80％；0.268g，74％)。
步骤C制备2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑 将5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(0.268g，0.735mmol)称重置于25mL单颈烧瓶中，随后将其悬浮在9.0mL原乙酸三甲酯(0.088g，0.74mmol)中。加入间甲苯磺酸水合物(0.0028g，0.015mmol)，随后将该反应加热至80℃保持1小时。将该反应真空浓缩，随后经快速柱色谱纯化(20-50％的乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的所需化合物(0.201g，70％)。MS ESI(+)m/z 389(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.34(m，2H)，7.27(m，2H)，7.08(m，2H)，2.59(s，3H)，2.56(s，3H)， 实施例19
3-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚 步骤A制备3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 往4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-4-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯(1.400g，3.55mmol)在20mL EtOH/DCM(3∶1)混合物中的溶液中加入2，5-二氟苯基硫代甲酰肼(0.704g，3.74mmol)。将该反应于室温下搅拌过夜，随后加热至45℃保持10小时。将该反应混合物真空浓缩，将其直接负载在Biotage(45)上，随后经快速柱色谱纯化(20-50％的乙酸乙酯/己烷)，得到黄色半固体状的所需产物(1.742g，82％)。
步骤B制备3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(肼基(hydrazine)硫代甲酰基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 将3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(0.845g，1.50mmol)称重置于25mL烧瓶中，并将其悬浮在10mL无水THF中，随后加入硫代羰基二咪唑(0.294g，1.65mmol)。随后将该反应混合物加热至回流3小时。将该反应冷却至室温，随后加入肼(0.235mL，7.50mmol)并将该反应混合物于室温下搅拌4小时。将该反应混合物浓缩，随后将残余物负载在Biotage(快速柱色谱纯化，洗脱液为10-50％的乙酸乙酯/己烷)上，得到143mg(纯度80％)所需产物。
步骤C制备3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 将3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(肼基硫代甲酰基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.157mmol)称重置于25mL烧瓶中，随后将其悬浮在5.0mL1，1，1-三甲氧基乙烷(5mL，0.157mmol)中。加入4-甲基苯磺酸(0.540mg，0.00314mmol)，随后将该反应加热至80℃保持1小时。将该反应混合物真空浓缩，随后残余物经快速柱色谱纯化(20-50％的乙酸乙酯/己烷)，静置，得到75mg(产率72％)黄色固体状的所需化合物。
步骤D制备3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 将3-(2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.113mmol)称重置于25mL烧瓶中，随后将其溶解在10.0mL THF中并冷却至0℃。滴加TBAF(0.39mL，0.39mmol)，随后让该反应混合物升至室温过夜。将该反应混合物浓缩至干，随后重新溶解在DCM中，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经1N HCl连续洗涤除去三丁基胺。将有机层真空浓缩，随后黄色油状物经快速柱色谱纯化(25-60％的乙酸乙酯/己烷)，得到黄色泡沫状的所需产物(51mg，产率82％)。
步骤E制备3-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚 将3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-羟基苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.093mmol)称重置于25mL烧瓶中，随后将其溶解在7mLEt2O/DCM(1∶1)中。加入HCl-Et2O(1.8mL，1.863mmol)，随后将该反应混合物于室温下搅拌2小时。再加入20当量的HCl-Et2O，随后将该反应混合物继续搅拌2小时。将粗制的反应混合物真空浓缩，得到黄色固体。随后该固体经快速柱色谱纯化(10-40％的MeOH/DCM)，得到黄色泡沫状的所需产物(31mg，产率74％)。MS ESI(+)m/z 448(M+1)； 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ 7.90(m，1H)，7.51(m，2H)，7.19(m，1H)，6.84(m，2H)，6.74(m，1H)，3.21(m，1H)，2.98(m，1H)，2.89(m，2H)，2.56(m，3H)，2.61(m，1H)，2.10(m，1H)，1.60(m，1H). 实施例20
3-(3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤A制备2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼 将2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑(577mg，1.61mmol)溶解在8mL THF中，随后加入硫代羰基二咪唑(458mg，2.57mmol)，随后加热至回流1小时。将该反应混合物冷却至23℃，随后加入肼(257mg，8.03mmol)。将该反应混合物搅拌12小时。将粗制的反应混合物浓缩，随后经快速柱色谱纯化(4∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到所需产物(135mg，20％)。
步骤B2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-噻二唑 将2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代碳酰肼(220mg，0.51mmol)溶解在含少量pTsOH晶体(10mg，0.05mmol)的原甲酸三甲酯(1.62g，15.2mmol)中，随后加热至80℃保持20分钟。随后将该反应混合物浓缩并经快速柱色谱纯化(4∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到亮黄色油状的所需产物(202mg，90％)。
步骤C制备2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-溴-1，3，4-噻二唑 将2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-噻二唑(0.020g，0.0451mmol)溶解在0.25mLACN中，随后加入N-溴琥珀酰亚胺(0.00883g，0.0496mmol)，随后将该反应混合物于60℃加热14小时。将该反应混合物浓缩，随后残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，随后浓缩。随后将粗制的产物经快速柱色谱纯化(5.3∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到稠厚的金黄色油状的所需产物(22mg，93％)。
步骤D制备3-(3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 将2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-溴-1，3，4-噻二唑(0.006g，0.011mol)溶解在0.25mL THF中，随后加入水(0.015g，15μL)和三苯基膦(0.015g，0.057mmol)，随后将该反应混合物于23℃下搅拌过夜。粗制的混合物经直接负载在制备TLC板上纯化(首先用12∶1的DCM/MeOH，随后用10∶1的DCM/MeOH(均含NH4OH)洗脱)，得到所需产物(0.003g，53％)。MS ESI(+)m/z 495/497(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(m，3H)，7.35(t，2H，J＝7.6Hz)，7.30(d，1H，J＝7.2Hz)，7.12(m，2H)，3.46(m，1H)，2.65(m，6H)，2.05(m，1H)，1.61(m，1H). 实施例21
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤A制备N-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲酰基)苯甲酰胺 往2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑(1.00g，2.79mmol)在20mL无水THF中的溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.45mL，3.34mmol)。让该反应在回流下搅拌过夜，随后冷却并真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(5-35％的乙酸乙酯/己烷)，得到黄色胶状的所需产物(1.45g，54％)。
步骤B制备2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺 往N-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲酰基)苯甲酰胺(0.737g，1.41mmol)在20mL无水THF的溶液中加入肼(0.088mL，2.82mmol)。将该反应于室温下搅拌3小时，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(10-20％的乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色泡沫状的所需产物(0.504g，85％)。
步骤C制备2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯 往2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(0.300g，0.717mmol)在10mL乙醇中的溶液中加入3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.239g，0.860mmol)，随后加入DIEA(0.25mL，1.43mmol)。将该混合物在回流下搅拌过夜，随后用3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg)处理并在回流下继续搅拌3小时。将冷却的混合物在饱和的NaHCO3溶液(30mL)和EtOAc(30mL)间分配，随后水层用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(5-10％的乙酸乙酯/己烷)，得到亮黄色泡沫状的所需产物(0.313g，73％)。
步骤D制备2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶 在0℃下，往2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.313g，0.524mmol)在10.0mL DCM中的溶液中加入TFA(1mL)。将该混合物于0℃下搅拌1小时，随后于室温下搅拌1小时。随后将该反应混合物浓缩至干，并在EtOAc(30mL)和饱和的NaHCO3溶液(30mL)间分配。水层用EtOAc(2×20mL)萃取，随后合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩，得到黄色胶状的所需产物(0.251g，96％)。
步骤E制备2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5.4-c]吡啶 往2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(0.050g，0.100mmol)在1mLDCE中的溶液中加甲醛(0.033g，37重量％在水中，0.401mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.023g，0.110mmol)。将得到的悬浮液于室温下剧烈搅拌过夜，随后用饱和的Na2CO3溶液(10mL)处理并搅拌10分钟。该混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，随后合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(0-3％的MeOH/DCM)，得到黄色泡沫状的所需产物(0.046g，89％)。
步骤F制备3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(0.046g，0.090mmol)在2mL甲醇的溶液中加入1N HCl/MeOH(0.27mL，0.27mmol)，随后加入10％Pd/C(10mg)。将该混合物在气囊压力下氢化1小时，经GF纸过滤，随后将滤液真空浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，随后真空干燥，得到亮黄色固体状的所需产物(0.027g，50％)。MS ESI(+)m/z 486(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.45(d，2H，J＝7.6Hz)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，7.06(m，2H)，3.50(m，2H)，3.43(m，1H)，2.77(t，2H，J＝6.9Hz)，2.68(m，2H)，2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.41(m，1H)，1.99(m，1H)，1.55(m，1H)ppm. 实施例22
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 往2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(根据实施例21，步骤A-D制备；0.050g，0.100mmol)在2mL甲醇的溶液中加入1NHCl/MeOH(0.30mL，0.30mmol)，随后加入10％Pd/C(10mg)。将该混合物于气囊压力下氢化1小时，经GF纸过滤，随后将滤液真空浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，随后真空干燥，得到亮黄色固体状的所需产物(0.018g，31％)。MS ESI(+)m/z 472(M+1)； 1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.05(m，2H)，3.88(m，2H)，3.46(m，1H)，3.06(m，2H)，2.79(m，2H)，2.44(m，3H)，2.01(m，1H)，1.57(m，1H)ppm. 实施例24
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 如实施例21步骤C制备2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑，不同之处在于用3-氯丁-2-酮代替3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯。如实施例21步骤F将叠氮化合物还原，得到黄色粉末状的所需产物(25％)。MS ESI(+)m/z 445(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.47(d，2H，J＝7.6Hz)，7.33(m，3H)，7.04(m，2H)，3.45(m，1H)，2.78(m，2H)，2.43(m，1H)，2.19(s，3H)，1.99(m，1H)，1.97(s，3H)，1.58(m，1H)ppm. 实施例24
2-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N，N-二甲基噻唑-4-甲酰胺 步骤A制备2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)噻唑-4-甲酸乙酯 如实施例21步骤C由2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺制备，不同之处在于用3-溴-2-氧代丙酸乙酯代替3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(57％)。
步骤B制备2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N，N-二甲基噻唑-4-甲酰胺 往二甲基胺(0.102mL，2.0M，0.2mmol)在1mL无水THF中的溶液中加入三甲基铝(0.102mL，2.0M，0.2mmol)。将该溶液于室温下搅拌15分钟，随后用2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)噻唑-4-甲酸乙酯(0.035g，0.07mmol)在0.5mL无水THF中的溶液处理。在室温下搅拌16小时后，该混合物用0.5NRochelle′s盐的水溶液(10mL)处理，随后在饱和的NH4Cl(10mL)和EtOAc(10mL)间分配。水层用EtOAc(2×10mL)萃取，随后合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(20-35％的乙酸乙酯/己烷)，得到黄色胶状的所需产物(0.026g，74％)。
步骤C制备2-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N，N-二甲基噻唑-4-甲酰胺 如实施例21步骤F中将2-(2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N，N-二甲基噻唑-4-甲酰胺(0.026g，0.051mmol)还原，得到黄色粉末状的所需产物(0.024g，60％)。MS ESI(+)m/z 488(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.63(m，1H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.31(m，3H)，7.24(m，1H)，7.10(m，2H)，3.29(m，1H)，2.92(s，3H)，2.78(m，2H)，2.51(s，3H)，2.41(m，1H)，1.99(m，1H)，1.51(m，1H)ppm. 实施例25
2-(2-(3-氨基丙基)-5-(25-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺 采用与实施例24类似的方法，不同之处在于在步骤B中用甲基胺代替二甲基胺，得到黄色固体状的所需产物(80％)。MS ESI(+)m/z 474(M+1)； 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.62(m，1H)，7.53(m，3H)，7.38(m，2H)，7.30(m，3H)，3.63(m，1H)，3.10(m，2H)，2.79(s，3H)，2.72(m，1H)，2.29(m，1H)，1.82(m，1H)ppm. 实施例26
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 步骤A制备2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲亚氨-S-酸甲酯(carbimidothioate)往2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(0.120g，0.29mmol)在2mL DCM/MeOH(4∶1)中的溶液中加入甲基碘(0.022mL，0.34mmol)。在室温下搅拌16小时后，加入甲基碘(0.050mL)，将该混合物继续搅拌4小时，随后真空浓缩。将残余物在饱和的NaHCO3(10mL)和EtOAc(10mL)间分配，随后水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(10-20％的乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(0.124g，59％)。
步骤B制备2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑 往甲基2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲亚氨-S-酸甲酯(0.034g，0.079mmol)在1mL吡啶中的溶液中加入乙酰肼(0.017g，0.240mmol)。将该混合物升温至80℃并搅拌16小时，随后用乙酰肼(0.050g)处理并于回流下搅拌40小时。将冷却的混合物用水(10mL)处理，随后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(10-20％的乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色固体状的所需产物(0.010g，29％)。
步骤C制备3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺 如实施例21步骤F中将2-(3-叠氮丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑(0.010g，0.023mmol)还原，得到浅绿色固体状的所需产物(0.007g，63％)。MSESI(+)m/z 414(M+1)； 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(m，3H)，7.33(m，2H)，7.27(m，1H)，7.20(m，2H)，3.30(m，1H)，2.97(m，2H)，2.62(m，1H)，2.24(s，3H)，2.18(m，1H)，1.74(m，1H)ppm. 实施例27
2-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙醇 步骤A制备2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑 往3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-苯基丙-1-酮(1.98g，5.10mmol)在20mL EtOH/DCM(3∶1)混合物中的溶液中加入2，5-二氟苯基硫代甲酰肼(0.800g，4.25mmol)。将该混合物于室温下加盖搅拌60小时，随后开盖搅拌48小时，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(己烷)，得到橙色油状的所需产物(2.19g，92％)，其混有3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-1-苯基丙-1-酮。该化合物无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤B制备N-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲酰基)苯甲酰胺 往2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑(1.00g，1.79mmol)在20mL无水THF的溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.29mL，2.15mmol)。将该反应在回流下搅拌过夜，冷却，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(5-10％的乙酸乙酯/己烷)，得到黄色泡沫状的所需产物(0.677g，52％)。
步骤C制备2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺 往N-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-3-硫代甲酰基)苯甲酰胺(0.677g，0.938mmol)在20mL无水THF中的溶液中加入肼(0.060mL，1.87mmol)。将该反应于室温下搅拌3小时，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(5-10％的乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色泡沫状的所需产物(0.502g，87％)。
步骤D制备2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯 往2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-硫代甲酰胺(0.500g，0.809mmol)在20mL乙醇中的溶液中加入3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.338g，1.21mmol)，随后加入DIEA(0.423mL，2.43mmol)。将该混合物在回流下搅拌过夜，随后用3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)并于回流下继续搅拌3小时。将冷却的混合物在饱和的NaHCO3溶液(50mL)和EtOAc(50mL)间分配，随后水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(5-10％的乙酸乙酯/己烷)，得到粘稠的黄色油状的所需产物(0.412g，64％)。
步骤E制备2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶 在0℃下，往2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.180g，0.226mmol)在4mL DCM中的溶液中加入TFA(1mL)。将该混合物于0℃下搅拌1小时，随后真空浓缩3小时。残余物在EtOAc(20mL)和饱和的NaHCO3溶液(20mL)间分配，随后水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩，得到黄色胶状的所需产物(0.157g，100％)。
步骤F制备2-(2-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶 往2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(0.157g，0.225mmol)在5mL DCE中的溶液中加入甲醛(0.067mL，37重量％在水中，0.901mmol)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.052g，0.248mmol)。将得到的悬浮液于室温下剧烈搅拌过夜，随后用饱和的Na2CO3溶液(30mL)处理并搅拌10分钟。该混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，随后合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(0-1％的MeOH/DCM)，得到亮黄色泡沫状的所需产物(0.119g，74％)。
步骤G制备2-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙醇 往2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶(0.070g，0.098mmol)在2mL无水乙腈的溶液中加入HF-TEA(0.160mL，0.99mmol)。将该溶液于室温下搅拌16小时，随后缓慢地用饱和的NaHCO3(20mL)猝灭。该混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(0-1％MeOH/DCM)，随后将残余物溶解在2mL甲醇中并用1N HCl/MeOH(2mL)处理。在搅拌10分钟后，将溶液真空浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，随后真空干燥，得到黄色粉末状的所需产物(0.023g，42％)。MS ESI(+)m/z 473(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.44(d，2H，J＝7.5Hz)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，7.07(m，2H)，4.10(m，1H)，3.96(m，1H)，3.65(m，1H)，3.54(q，2H，J＝30.2，14.3Hz)，2.83(m，1H)，2.72(m，2H)，2.57(m，2H)，2.48(s，3H)ppm. 实施例28
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙醇 往2-(2-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(根据实施例26步骤A-D制备；0.090g，0.113mmol)在1mL 1，4-二烷的溶液中加入4M HCl/二烷(1mL)。将该混合物于室温下搅拌16小时，随后用4M HCl/二烷(2mL)处理并继续搅拌3小时。加入水(1mL)并将该混合物搅拌16小时，随后真空浓缩干燥。残余物用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到橙色/黄色固体状的所需产物(0.023g，38％)。MS ESI(+)m/z 459(M+1)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.59(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(m，3H)，7.07(m，2H)，4.12(m，1H)，3.95(m，1H)，3.87(m，2H)，3.65(m，2H)，3.05(m，2H)，2.84(m，1H)，2.43(m，2H)ppm. 采用上述方法使用合适的取代的试剂也可制备以下化合物。






























本发明化合物的生物活性可由以下分析例证。
生物测试 实施例A 酶的测试 通过以下方法可测定本发明化合物的活性。所述测试在30℃下、Costar 3695(96孔，聚苯乙烯，1/2-面积，澄清)板中以最终体积为50μL进行。ATP的水解在采用丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶将产物ADP偶合至NADH的氧化反应的体系中监测。测定混合物含有以下物质20mM K+Pipes，pH7.0，0.01％Triton X-100、2％DMSO、25mMKCl、2mM MgCl2、1mM DTT、25μM ATP、1mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、7.9U/mL丙酮酸激酶、9U/mL乳酸脱氢酶、0.25μM牛类动物的微管、20μM紫杉醇和20nM Eg5。抑制剂的浓度通常在10-200,000nM范围内变化。用基于吸光度的读板仪动态监测反应历时10分钟。对过程曲线进行线性拟合计算速率并表示为POC(非抑制对照孔的百分数(percent of uninhibited control well))。由POC数据使用标准4参数logistical模型计算IC50并与各板中对照抑制剂实验比较。在该测试中，本发明化合物的IC50小于50μM。
实施例B细胞存活测试 通过以下方法可测定本发明化合物抑制细胞存活的能力。在生长培养基中将各种已确立的肿瘤细胞系例如HeLa以在测试期间让其对数生长的密度接种在Costar 3904 96孔板上，随后在37℃下、5％CO2中培养过夜。第二天，往该细胞中加入化合物，最终DMSO浓度为0.5％。抑制剂的浓度通常在0.1-50,000nM范围内变化。随后将各板在如上条件下孵育。在孵育72-96小时后，往所有孔中加入20μL刃天青溶液(Cell Titer Blue，Promega G8081)并将各板继续孵育一段时间。活细胞将刃天青转化为试卤灵(一种荧光的最终产物)。用荧光读板仪(用560nm波长的激发光/用590nm波长的发射光)读取的荧光信号。测定各孔的POC(非抑制对照信号的百分数(percent of uninhibitedcontrol signal))，采用标准4参数logistical曲线拟合得到值，由得到的拐点确定生存抑制的EC50。在该测试中，本发明化合物的EC50少于50μM。
实施例C有丝分裂停滞测试 Ser 10上组蛋白H3的磷酸化(在中期出现峰值)为有丝分裂非常确定的指示。较对照细胞过度的磷酸化指示有丝分裂停滞。通过以下方法确定本发明化合物诱导有丝分裂停滞的能力。在生长培养基中将来自各种已确立的肿瘤细胞系例如HeLa的细胞接种在Greiner655946 96孔板(聚-D-赖氨酸涂覆板)上，随后在37℃下、5％CO2中孵育过夜。第二天，往该细胞中加入化合物，最终DMSO浓度为0.5％。抑制剂的浓度通常在0.1-50,000nM范围内变化。一旦往该细胞中加入化合物，将各板在上述条件下孵育。在约16小时后，用冷甲醇固定细胞。各板用phosphoHistone H3(Santa Cruz BiotechnologiesSC-8656-R，1μg/mL)和GapDH(RDI TRK-5G4-6C5)的原发抗体阻断和标记。随后细胞用继发抗体标记，所述抗体在近红外范围(MolecularProbes Alexa 680，Rockland IR800)内发射的荧光染料共价结合并在Licor Odyssey或Aerius上扫描。将phosphoHistone H3的信号积分强度归一为各孔的GapDH信号。测定各板的POC(完全抑制对照信号的百分数)，采用标准4参数logistical曲线拟合所得值，由得到的拐点确定诱导有丝分裂停滞的EC50。在该测试中，本发明化合物所示EC50少于50μM。
实施例D 肿瘤生长抑制 通过以下方法使用得自American Type Culture collection(ATCC)的HT-29人结肠肿瘤细胞系可测定本发明化合物抑制体内肿瘤生长的能力。将HT-29肿瘤细胞(3-5×106，在100μL PBS中)皮下植入雌性裸小鼠的侧腹。让肿瘤生长至大小150-250mm3。使用测径器测定肿瘤的长度和宽度，使用下式计算肿瘤体积体积＝(长度×宽度2)/2。随后基于肿瘤体积将小鼠随机分为治疗组，通常为每组5-8只。随后在第1、5、9天由腹腔内注射给予小鼠溶媒或化合物。根据体重确定剂量，测定每日剂量。在研究期间每周两次测定肿瘤体积和重量。对小鼠的研究持续至肿瘤生长至大小为约1500mm3，随后地通过吸入CO2处死。肿瘤体积数据通常以V/V(0)报告，其中V＝测定日测得的肿瘤体积和V(0)＝第一天的肿瘤体积。
认为上述说明仅用于描述本发明的原理。此外，由于许多修改和变化对于本领域的技术人员而言是显而易见的，因此不希望本发明局限于上述确切的结构和方法。因此，可认为所有合适的修改和等价物在如以下权利要求限定的本发明范围内。在该说明书和以下权利要求书中使用的词汇″包含″、″含″、″包括″、″含有″旨在说明一定的特征、整体、组成或步骤的存在，但其不排除一个或多个其他特征、整体、组成、步骤或基团的存在或补充。
权利要求
1.一种式I化合物及其代谢物、溶剂化物、互变异构体和盐
其中
W为S(O)m；
m为0、1或2；
R1为H、烷基、环烷基、杂烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、环烷基、杂烷基、烯基和炔基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-C(＝O)R10、-OC(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、-NR10C(O)OR13、-NR10C(＝O)(CH2)0-2R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(O)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸残基、二肽、三肽或-NR10CR22R23NR11R12，前提条件是所述烷基的端位不为-C(＝O)OR10，
或R1为Z-NR17-C(＝NR18)R19、Z-NR17-C(＝NR18)NR20R21、Z-C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17-C(＝NR18)R20、Z-NR22-NR23-C(＝NR18)R19或Z-NR22-NR23-C(＝NR18)NR20R21，其中Z为任选被一个或多个卤素取代的亚烷基；
Ar1和Ar2独立地为苯基或具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基环，其中所述杂芳基为碳基团且所述苯基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、-OP(＝O)(OR10)2、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4为部分不饱和或完全不饱和的含1-4个独立选自N、O或S的杂原子的5元杂环，
或R4为部分不饱和或完全不饱和的含1-4个独立选自N、O或S的杂原子的6元杂环，
或R4为部分不饱和或完全不饱和的含2个或多个独立选自N、O或S的杂原子的7-12元双环杂环，
其中R4通过不饱和碳键连接式I的环氮原子且R4任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在氮、氧或不饱和碳上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11(OR12)、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-NR10C(H)NR11R12、-NR10C(R13)NR11R12、OR10、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸残基、二肽和三肽，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R10、R11和R12独立选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R13为烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，
或R10、R11、R12和R13中任两者与其连接的原子一起形成4-10元杂芳基或杂环，其中所述杂芳基和杂环任选被1-3个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述杂芳基环上)、卤素、氰基、硝基、OR14、-NR14R15、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R14和R15独立选自氢、烷基、烯基、低级炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和芳基烷基，
或R14和R15与其连接的原子一起形成饱和、部分不饱和或完全不饱和的5-6元杂环基；
R17、R22和R23独立地为H或烷基；
R18为H、OH、O-烷基、CN、C(＝O)NH2、C(＝O)NH(烷基)、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)烷基或任选被一个或多个独立选自卤素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基团取代的烷基；
R19为H或烷基，所述烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代卤素、NO2、卤素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基；和
R20和R21独立地为H、C(＝O)烷基或任选被一个或多个独立选自卤素、CN、OH、O-烷基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和芳基的基团取代的烷基，
或R20和R21与其连接的原子一起形成5-6元不饱和或部分不饱和的杂环，
或R18和R20与其连接的原子一起形成5-6元部分不饱和的或完全不饱和的杂环，
或R17和R20与其连接的原子一起形成5-6元不饱和或部分不饱和的杂环。
2.权利要求1的化合物，其中R4选自
其中
虚线表示任选的双键；
D1为N、NR6、O、CR5、CR5R5a或C(＝O)；
D2为CR5、CR5R5a、N、NR6、O、S或C(＝O)，其中D1和D2中仅一个为C(＝O)；
D3为S、O、N、NR6、CR5或CR5R5a；
D4和D5独立地为N、NR6、S或O；
E为O、S或NR6；
Y1和Y2为CH2、C＝O或SO2；
Y3为CH2或NR6；
X1为O或S；
X2为C＝O或SO2；
如果不存在用---表示的键，则X3和X4独立地为CH2或CMe2，或如果存在用---表示的键，则X3和X4独立地为CH或CMe；
X5为S、O、NR6、SO、SO2或CR5CR5a；
Z1、Z2和Z3独立地为N或CR5，其中Z1、Z2和Z3中的1或2个为N；
Z4和Z5中的一个为N且另一个为CR5；
A为饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有1-3个独立选自N、O、S或SO2的环杂原子的5-8元碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选独立地被一个或多个R7基团取代；
G为饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有1-3个独立选自N、S、O、SO和SO2的环杂原子的5元杂环，其中G任选独立地被一个或多个R7基团取代；
K为苯环或饱和或部分不饱和的具有1-3个独立选自N、S、O、SO和SO2的环杂原子的5-6元杂环，其中K任选被一个或多个R7基团取代；
R5和R5a各自独立选自H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11(OR12)、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6a为H或烷基；
R7为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、氧代基(前提条件是其不在氮、氧或不饱和碳上)、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-C(＝O)NR10OR11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、C(＝NH)NH(CN)、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、NR10C(＝O)NR1OR12、-NR10C(NCN)NR11R12、OPO3H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
Rc为H或Me；和
n为0、1或2。
3.权利要求2的化合物，其中R4选自
其中
虚线表示任选的双键；
D1为N、NR6、CR5、CR5R5a或C(＝O)；
D2为CR5、CR5R5a、N或NR6；
D3为S、O、N、NR6或CR5R5a；
E为O、S或NR6；
A为饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有1-3个独立选自N、O或S杂原子的5-8元碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选被一个或多个独立选自以下的基团取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、氧代基、-OR10、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10(C＝O)R11、-(C＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R5和R5a各自独立选自H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10R11、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR13、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、-OR10、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基(前提条件是其不在所述芳基或杂芳基部分上)、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；和
R6为H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代氧代基、卤素、氰基、硝基、羟基、-OR10、NR10R11、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR10SO2R13、-SO2NR10R11、-C(＝O)R10、-C(＝O)OR10、-OC(＝O)R10、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)R11、-C(＝O)NR10R11、-SR10、-S(O)R13、-SO2R13、-SO2NHC(＝O)R10、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10C(NCN)NR11R12、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R4选自
5.权利要求2的化合物，其中R4选自
6.权利要求4或5的化合物，其中R5和R5a独立地为H、卤素、烷基、芳基或NR10R11，其中所述烷基和芳基任选被一个或多个独立选自卤素和-C(＝O)OR10的基团取代。
7.权利要求1-4或6中任一项的化合物，其中R4选自
8.权利要求1、2、4、5或6中任一项的化合物，其中R4选自
9.权利要求3的化合物，其中R4为
A为具有环氮原子的饱和的或部分不饱和的杂环，其中所述杂环的1-2个碳原子任选被独立选自以下的基团取代卤素或任选被一个或多个卤素取代的烷基，且所述杂环的氮任选被以下基团取代C(＝O)NR10R11、C(＝O)N(R10)OR11、C(＝NH)CH-CN或任选被一个或多个独立选自OR10、OPO3h2、NR10R11和杂环基的基团取代的烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R4选自以下结构
11.权利要求3的化合物，其中R4为
A为饱和或部分不饱和的5元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自卤素、烷基、SO2Me和氧代基的基团取代。
12.权利要求11的化合物，其中R4选自以下结构
13.权利要求3的化合物，其中R4为
A为苯并环，其中所述苯并环任选被一个或多个独立选自卤素、CN、NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)NR11R12、任选被烷基取代的杂芳基和任选被OR10、NR10R11或NR10C(＝O)N(R11)OR12取代的烷基取代。
14.权利要求13的化合物，其中R4选自以下结构
15.权利要求2的化合物，其中R4选自
16.权利要求15的化合物，其中R4为
其中R6和R6a独立选自H和烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R4选自
18.权利要求15的化合物，其中R4为
其中A为部分不饱和或完全不饱和的5-元杂环，其中所述杂环任选独立地被一个或多个烷基取代。
19.权利要求18的化合物，其中R4选自以下结构
20.权利要求15的化合物，其中R4为
21.权利要求20的化合物，其中R4选自以下结构
22.权利要求15的化合物，其中R4为
23.权利要求22的化合物，其中R4选自以下结构
24.权利要求15的化合物，其中R4为
其中K任选独立地被一个或多个烷基取代。
25.权利要求24的化合物，其中R4选自以下结构
其中R6为烷基。
26.权利要求15的化合物，其中R4为
其中G任选独立地被一个或多个烷基取代。
27.权利要求26的化合物，其中R4选自以下结构
28.权利要求15的化合物，其中R4为
29.权利要求28的化合物，其中R4选自
30.权利要求15的化合物，其中R4为
其中n为0或1，且R5各自独立地为NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)N(R11)OR12、卤素、CN或任选被一个或多个独立选自卤素、OR10和NR10R11的基团取代的烷基。
31.权利要求30的化合物，其中R4选自以下结构
32.权利要求15的化合物，其中R4选自
其中n为0或1，且R5各自独立地为NO2、C(＝O)NR10R11、NR10C(＝O)N(R11)OR12、卤素、CN或任选被一个或多个独立选自卤素、OR10和NR10R11的基团取代的烷基。
33.权利要求15的化合物，其中R4为
34.权利要求15的化合物，其中R4为
35.权利要求34的化合物，其中R4选自以下结构
36.权利要求15的化合物，其中R4为
37.权利要求36的化合物，其中R4为
38.权利要求1-37中任一项的化合物，其中R1为任选被OR10、NR10R11、NR10C(＝O)(CH2)0-2R11、NR10SO2R13、杂环基、-OP(＝O)(OR10)2、氨基酸残基、二肽或三肽取代的烷基，或R1为杂环基。
39.权利要求1-38中任一项的化合物，其中R1为(CH2)2-OH、(CH2)3-OH、(CH2)-NH2、(CH2)2-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHCH(CH3)2、(CH2)2-NHMe、(CH2)2-NMe2、(CH2)3-NMe2、(CH2)3-NHMe、(CH2)3NHC(＝O)Me、(CH2)3NHC(＝O)CH(CH3)2、(CH2)3NHC(＝O)CH2CH2NMe2、(CH2)3NHSO2Me、(CH2)3-(吡咯烷-1-基)、(CH2)3-(哌啶-1-基)、(CH2)3-(4-甲基哌啶-1-基)、(CH2)3-(吗啉-4-基)、(CH2)2-(吡咯烷-2-基)、(CH2)3NH(C＝O)CH(Me)NH(C＝O)CH(Me)NH2、(CH2)3-OPO3H2、CH2-O-CH2OMe或哌啶-4-基。
40.权利要求1-39中任一项的化合物，其中R1为(CH2)3-NH2。
41.权利要求1-39中任一项的化合物，其中R1为Z-NR17-C(＝NR18)R19、Z-NR17-C(＝NR18)NR20R21、Z-C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17C(＝NR18)NR20R21、Z-O-NR17-C(＝NR18)R20、Z-NR22-NR23-C(＝NR18)R19或Z-NR22-NR23-C(＝NR18)NR20R21。
42.权利要求1-41中任一项的化合物，其中Ar1为苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素、烷基、-OR10或-NR10R11的基团取代；或Ar1为选自噻吩基或吡啶基的杂芳基，其中所述吡啶基任选独立地被一个或多个卤素取代。
43.权利要求1-42中任一项的化合物，其中Ar1为苯基、2，4-二氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-氯吡啶-3-基、3-氯吡啶-2-基、4-氟吡啶-3-基或3，6-二氟吡啶-2-基。
44.权利要求1-43中任一项的化合物，其中Ar1为2，4-二氟苯基。
45.权利要求1-44中任一项的化合物，其中Ar2为苯基，所述苯基任选被一个或多个独立选自卤素、OR10、NR10R11、CN、NO2、-OP(＝O)(OR10)2、C(＝O)OR10的基团取代，或Ar2为杂芳基，所述杂芳基选自吡啶基、任选被烷基取代的噻吩基、咪唑基和任选被NR10R11取代的吡唑基。
46.权利要求1-45中任一项的化合物，其中Ar2为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、3-硝基苯基、3-羟基苯基、3-(OPO3H2)-苯基、3-氨基苯基、3-羧基苯基、3-氰基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、5-甲基噻吩-2-基、2-甲基噻唑-4-基、2-(1H-咪唑-2-基)、2-(1H-咪唑-4-基)或3-氨基-1H-吡唑-5-基。
47.权利要求1-46中任一项的化合物，其中Ar2为苯基。
48.权利要求1-47中任一项的化合物，其中W为S。
49.权利要求1或3的化合物，所述化合物选自下述化合物及其盐
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(噻唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4-乙基噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(3-氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-3，4-二氢吡咯-2-酮；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(4，5-二氢噻唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-乙基-1，3，4-二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-1，3，4-二唑-2-甲酸乙酯；
5-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-N-乙基-1，3，4-二唑-2-胺；
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-二唑；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(1-甲基-5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-(3-氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
3-(5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-3-(4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺；
2-(5-(2，5-二氟苯基)-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑-3(2H)-基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑；
3-(2-(3-氨基丙基)-5-(2，5-二氟苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)苯酚；
3-(3-(5-溴-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2，5-二氟苯基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)丙-1-胺。
50.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-49中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
51.一种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括用有效量的权利要求1-49中任一项的化合物接触所述细胞。
52.权利要求51的方法，其中所述细胞为癌细胞。
53.一种治疗异常细胞生长疾病的药盒，其中所述药盒包括
a)包含权利要求1-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的第一种药物组合物；和
b)使用说明书。
54.一种治疗或预防人或动物真菌或其他真核生物感染的方法，所述方法包括给予所述人或动物有效量的权利要求1-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐来治疗或预防所述感染。
55.一种治疗人或动物所患异常细胞生长疾病的方法，所述方法包括给予所述人或动物有效量的权利要求1-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐来治疗或预防所述异常细胞生长疾病。
56.一种抑制异常细胞生长的方法，所述方法包括给予所述异常细胞有效量的权利要求1-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
57.一种抑制驱动蛋白的方法，所述方法包括用权利要求1-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触所述驱动蛋白(kinesis)。
58.一种治疗人或动物所患微管介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的人或动物有效量的权利要求1-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐来治疗或预防所述微管介导的疾病。
59.一种抑制有丝分裂纺锤体形成的方法，所述方法包括给予温血动物有效量的权利要求1-49中任一项的化合物。
60.权利要求1-49中任一项的化合物在治疗中的用途。
61.权利要求1-49中任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物所患异常细胞生长疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及抑制剂有丝分裂驱动蛋白，特别是KSP，以及制备这些抑制剂的方法。本发明还提供了包括本发明抑制剂的药物组合物以及使用该抑制剂和组合物用于治疗和预防各种疾病的方法。
文档编号C07D417/04GK101248068SQ200680024228
公开日2008年8月20日 申请日期2006年5月1日 优先权日2005年5月2日
发明者J·汉斯, E·M·华莱士, Q·赵, S·艾伦, E·莱尔德, J·P·利西卡托斯, J·E·洛宾逊, C·P·科雷特, R·K·德利斯尔, W·C·韦格特利 申请人:阿雷生物药品公司